1. Общие гемолитики

анилин сурма арсин (мышьяковистый водород) бромат калия бензол хлорат калия (натрия) хлористый метил хлороформ медь динитробензол фенол гидрохинон лецитин мезантоин

нафтален нитриты нитраты свинец сульфоны толуол трибромметанол тринитробензол тринитротолуол нитробензол цинкэтиленбисдитиокарбамат Яды пауков Яды змей (кобра)

2. Токсиканты, вызывающие гемолиз у лиц с дефицитом г-6ф-дг

ацетанилид ацетилсалициловая кислота аскорбиновая кислота гидразин метиленовый синий хлорамфеникол дифенилсульфон фенилгидразин фуразолидин

Н-ацетилсульфамид нафтален нитрофурантион примахин сульфаметоксипиридазин сульфаниламиды сульфапиридин тиозосульфон

3. Токсиканты, вызывающие иммуноаллергические гемолитические анемии

парааминосалициловая кислота альфаметилдофа цефалоспорины хинидин хинин хлордиазепоксид хлорпромазин хлорпропамид дифенилгидантион фенацетин

фенилбутазон индометацин изониазид меолфалан пенициллин рифампицин стибофен сульфониламиды толбутамид

Часть веществ, относящихся к первой группе, такие как бензол, толуол, динитробензол, хлороформ действуют непосредственно на мембрану эритроцитов разрушая её. Другие являются метгемоглобинообразователями, и развивающийся при интоксикации ими гемолиз является вторичным явлением. Особенно чувствительны к таким токсикантам лица с дефицитом глутатионредуктазы и Г-6-ФД (см. выше), что объединяет их с веществами составляющими вторую группу. Действуя в высоких дозах, препараты второй группы вызывают гемолиз и у лиц без дефектов энзимов. Таким образом различие между группами достаточно условно.

В основе иммунологических анемий лежат два механизма. Первый связан с фиксацией токсиканта на мембране эритроцита с образованием комплексного антигена. Гемолиз развивается вследствие атаки изменённых мембран эритроцитов антителами (IgG) в присутствии комплемента. Второй механизм состоит в образовании комплексного антигена токсикант-белок плазмы крови. После фиксации комплексного антигена на мембране эритроцитов также в присутствии антител (IgM) и комплемента происходит их гемолиз. Во втором случае гемолиз происходит более бурно, но, как правило, иммуноаллергические анемии, в целом, выражены умеренно. Примером токсикантов, действующих по первому механизму является пенициллин, по второму - хинин, хинидин.

Гемолитики разрушают эритроциты и гемоглобин выходит в плазму крови. Растворенный в плазме гемоглобин способен связывать кислород в такой же степени, как и заключенный в эритроциты. Поэтому в первые часы после острого воздействия токсикантов клиника гипоксии практически не выражена. Однако гемолиз сопровождается:

- существенным повышением коллоидно-осмотических свойств крови (содержание белка в плазме возрастает с 7 до 20%);

- ускоренным разрушением гемоглобина. В эритроцитах гемоглобин сохраняется в среднем около 100 дней, т.е. весь период жизни клетки. В случае тяжелого гемолиза, когда содержание эритроцитов падает до 800 тыс. в мм³, уже через сутки уровень Нb составляет менее 30% от нормы;

- затруднением диссоциации оксигемоглобина и, следовательно, ухудшением оксигенации тканей. Одна из причин явления существенно более низкое содержание в плазме крови, в сравнении с эритроцитами, основного биорегулятора сродства кислорода к гемоглобину - 2,3-дифосфоглицерата;

- нефротоксическим действие гемоглобина, свободно циркулирующего в плазме крови.

Указанные особенности являются важными элементами патогенеза острых интоксикаций гемолитиками.

3.1.2.Краткая характеристика некоторых токсикантов

3.1.2.1.Мышьяковистый водород (Арсин - AsH₃)

Арсин - бесцветный газ, без запаха. Используется в химическом синтезе, а также выделяется при зарядке аккумуляторных батарей. Острое воздействие арсином в высоких концентрациях сопровождается быстрым развитием гемолиза с последующим формированием почечной недостаточности. В ходе различных аварий на производствах отравление получили несколько сот человек. Летальность составляет более 20%. Экспериментально установлено, что гемолитический эффект обусловлен снижением содержания глутатиона в эритроцитах. Кратковременная ингаляция токсиканта в концентрации 250ppm, а также ингаляция в течение 30 мин арсина в концентрации 25 - 50ppm смертельна; 10ppm вызывает гибель пострадавших при длительной многодневной ингаляции. Кривая токсичности арсина характеризуется большой крутизной, это означает, что различия доз, вызывающих пороговое действие и смертельное поражение, малы. Так, в опытах на животных показано, что ингаляционное воздействие токсикантом в течение 28 дней в концентрации 5ppm переносится практически бессимптомно. Вместе с тем ингаляция в течение 4 суток вещества в концентрации 10ppm приводит к 100% гибели животных. Такая закономерность соответствует представлениям о механизме токсического действия вещества. Глутатион, как известно, необходим для поддержания целостности мембраны эритроцитов. Если скорость его синтеза превышает скорость истощения, наступающего под влиянием арсина, гемолиз не развивается. Напротив, если истощение превалирует над синтезом, развивается острая гемолитическая реакция. Наконец, в тех случаях, когда воздействие AsH₃не сопровождается полным истощением запасов восстановленного глутатиона, гемолитический эффект носит дозо-зависимый характер.

В опытах на мышах показано, что воздействие арсином в течение 1 часа в концентрации от 5 ppm до 26 ppm сопровождается эффектами от пороговых до смертельного. Отмечается, что максимальное снижение содержания эритроцитов в крови у выживших животных наступает через сутки после воздействия, а восстановление их числа до нормы - к 11 суткам. Во всех случаях воздействия арсином, сопровождавшихся гемолизом, отмечали существенное истощение содержания глутатиона в эритроцитах.

Снижение осмотической стойкости эритроцитов отмечается лишь при действии арсина в высоких концентрациях (15ppm - 25ppm). Этот эффект может быть использован в качестве биотеста на действие токсиканта.

Периоду клинических проявлений интоксикации предшествует скрытый период. Как правило более короткому скрытому периоду соответствует более тяжелое течение интоксикации.

У животных, отравленных арсином, отмечается существенное увеличение активности кислой дегидрогеназы -аминолевулиновой кислоты (КДАК). В крови определяются ретикулоциты и тельца Howell-Jolly. Это свидетельствует о быстро развивающемся процессе регенерации красной крови после интоксикации. Характер порфиринурии, наблюдаемой при отравлении арсином, отличается от феномена, регистрируемого при хроническом пероральном отравлении арсенатами или острой интоксикации арсинидом галлия. Это указывает на особый механизм токсического действия арсина.

Клинические признаки и проявления отравления арсином отражают процессы, связанные с развивающимся гемолизом эритроцитов. Арсин не вызывает явлений раздражения слизистых оболочек в концентрации до 2 ppm. В этой связи контакт с веществом в относительно высоких концентрации может проходить практически бессимптомно. Первые признаки интоксикации включают гемоглобинурию, беспокойство, слабость, тошноту, рвоту, схваткообразные боли в животе. После скрытого периода, обычно продолжающегося от 2 до 24 часов, появляется желтуха, сопровождающаяся анурией или олигурией. Отмечается угнетение эритроидного ростка костного мозга. Особенно чувствительны к действию арсина лица с дефицитом Г-6Ф-ДГ, сердечной и почечной недостаточностью. Характерна триада симптомов: анемия, боли в животе, гематурия. Частым осложнением отравления является токсический отёк лёгких.

Лечение начинается немедленно после удаления пострадавшего из зараженной атмосферы. При содержании гемоглобина в плазме крови более 1,5 мг/ мл показано обменное переливание крови. В плане профилактики почечной недостаточности, в случае развития гемолиза, эффективным может оказаться мероприятие по ощелачиванию мочи. Использование хелатирующих агентов при отравлении арсином оказывается малоэффективным.

При хронической интоксикации возможно развитие сердечной недостаточности, постинтоксикационной нейропатии, легких психоорганических изменений. Однако чаще подобные явления сопутствуют острой интоксикации. В отдельных случаях нейропатия развивается спустя 1 - 6 месяцев после острого воздействия арсином.

Средневзвешенное во времени значение предельного порога воздействия арсина (TLY - TWA: Threshold Limit Value - Time-Weighted Average) для рабочего мест в США составляет 0,05 ppm. Это пороговое значение определяется как концентрация токсиканта, при которой все рабочие могут подвергаться действию вещества в течение всего периода работы (до выхода на пенсию) с учетом 8-часового рабочего дня, и при этом неблагоприятные эффекты развиваться не должны.

3.1.2.2.Сурмянистый водород (Стибин - SbH₃)

Стибин образуется при действии водорода на сурьму. Это бесцветный газ без вкуса и запаха. Действуя ингаляционно, вещество вызывает гемолиз, сопровождающийся вторичным поражением печени и почек. Проявления интоксикации: гематурия, тошнота, рвота, желтуха, шок, признаки острой почечной недостаточности. Лечение симптоматическое. Как и при интоксикации арсином, в случае массивного гемолиза, показано обменное переливание крови.

3.1.2.3.Тринитротолуол

Отравления тринитротолуолом встречаются на производствах взрывчатых веществ и при воздействии пороховых газов. Основные пути поступления в организм: ингаляционный и через кожу. Проявления гематотоксического действия вещества: анемия смешанного типа (апластическая с элементами гемолитической), метгемоглобинообразование. Одновременно отмечаются дерматит, гастрит, токсический гепатит.

3.1.3.Биомониторинг

Система биомониторинга воздействия арсина, стибина и других промышленных гемолитиков разработаны недостаточно, поскольку отсутствуют специфические проявления действия этих веществ в минимальных дозах. Для выявления действия арсина полезным может оказаться определение суммарного мышьяка в моче. В норме содержание элемента не должно превышать 50 мкг/ л.

Для выявления действия стибина можно использовать выявление сурьмы в крови и моче. Нормальным содержанием элемента в цельной крови является 3 мкг/ л, в плазме крови 0,3 мкг/ л, в суточной моче - 0,5 - 2,6 мкг/ л.

3.2.Аплазия костного мозга

Острые и хронические отравления могут приводить к развитию апластических процессов в костном мозге. При этом, как правило, снижается содержание и эритроцитов, и лейкоцитов, и тромбоцитов, развивается панцитопенический синдром. Некоторые токсиканты, например бензол, могут провоцировать гемопоэтические расстройства не только апластического, но и гиперпластического типа. При интоксикации такими веществами последствия определяются дозой, условиями действия, индивидуальной чувствительностью к токсиканту, продолжительностью жизни зрелых форменных элементов крови и проявляются панцитопенией, лимфопенией, апластической анемией, миелоидной метаплазией, лейкемоидной реакцией и настоящей лейкемией. Изолированное подавление числа форменных элементов одного типа встречается при интоксикациях чрезвычайно редко. Как правило об апластической анемии, токсическом агранулоцитозе, токсической тромбоцитопении говорят в тех случаях, когда сокращение данного типа клеток является основным гематологическим признаком отравления.

Сокращение числа форменных элементов крови может быть результатом действия огромного числа токсикантов, как лекарственных веществ, так и промышленных ядов и веществ природного происхождения.

В зависимости от воспроизводимости наблюдаемого эффекта вещества делятся на две группы. Ограниченное их число вызывает апластический процесс во всех случаях действия в определённой дозе. Вторая группа химических веществ, по большей части это медикаменты, вызывает аплазию костного мозга лишь у ограниченной части людей и нередко только после повторного приёма. Так, риск фатальной апластической анемии у лиц, леченных хлорамфениколом, составляет 1 : 20000 - 30000; фенотиазины вызывают агранулоцитоз с частотой 1 : 1200. Некоторые вещества, относящиеся к первой группе, представлены на таблице 5.

Таблица 5. Химические агенты, нарушающие клеточный состав крови

А. Алкилирующие агенты: -сернистый иприт -кислородный иприт -азотистый иприт и его производные(циклофрсфамид и др.) -дериваты этиленимина (триметамин, инпрокон) -эфиры метансульфоновой кислоты (цитосульфан, цитостоп) -метилгидразин и его производные(ибентизин) -производные алкилмочевины (ломустин) -этиленоксид Б. Антиметаболиты: -производные пиперидина (аминоптерин) -производные пурина (азатиоприн) -производные пиримидина (фторафур)

В. Другие цитостатики: -цитостатики растительного происхождения (колхицин, винглицин, винкристин) -антибиотики цитостатического действия (актиномицин, оливомицин, пуромицин) Г.Промышленные агенты и экотокстиканты: -свинец -мышьяк -эфиры гликоля -тринитротолуол -органические растворители -1,3-бутадиен -хлордан, гептахлор -2,4-Д; 2,4,5-Т -бензол

В основе токсического действия препаратов первой группы лежит их способность подавлять обмен ДНК и РНК (сернистый, кислородный, азотистый иприты и др.), нарушать процесс митотического деления клеток (винкристин, винбластин и др.), блокировать синтез белка (пуромицин и др.) в клетках эритроидного (анемия), миелоидного (агранулоцитоз) и мегакарицитарного (тромбоцитопения) ростков. Механизмы действия веществ второй группы по большей части обусловлены иммуноаллергическими процессами, либо связаны с врожденными пороками метаболизма ксенобиотиков, другими особенностями токсикокинетики.

3.2.1.Основные проявления интоксикаций

3.2.1.1.Панцитопения.

Основные признаки панцитопении: состояние слабости и усталости, развивающихся в следствие анемии; лихорадка, инфекционные осложнения, как результат нейтропении; кровотечения - последствия тромбоцитопении. При обследовании отмечается бледность кожных покровов, кровоточивость десен, пурпура. В тяжелых случаях - воспалительные процессы в ротовой полости. Костный мозг беден клеточными элементами. На миелограмме доминируют лимфоциты и ретикулярные клетки. Отмечается жировое перерождение костного мозга, фиброз. В крови - снижение количества эритроцитов (менее 2000000 в мм³); гранулоцитопения - количество лейкоцитов снижается до 1500 и менее клеток в мм³крови; относительный лимфоцитоз; тромбоцитопения.

3.2.1.2.Агранулоцитоз

При типичном агранулоцитозе доминирующим признаком является гранулоцитопения. В тяжелых случаях количество лейкоцитов снижается до 500 - 300 клеток в мм³крови. Отмечается относительный лимфоцитоз. Количество гранулоцитов может составлять менее 2% от общего числа лейкоцитов. При исследовании пунктатов костного мозга выявляется существенное снижение клеток миелоидного ряда, особенно нейтрофильных метамиелоцитов и миелоцитов. Клинически патология проявляется прежде всего инфекционными осложнениями: некротическими поражениями слизистой ротовой полости (десны, миндалины, мягкое нёбо, глотка), некротической ангиной. Прогрессирование заболевания манифестируется утяжелением инфекционных осложнений, вплоть до развития сепсиса. Течение патологического процесса в значительной степени определяется особенностями токсического действия вещества, вызвавшего гранулоцитопению.

3.2.1.3.Тромбоцитопения

Тромбоцитопения, связанная с действием токсикантов, проявляется кровотечениями различной степени тяжести. Признаки геморрагии: петехии, пурпура, геморрагические пузыри на слизистой полости рта, желудочно-кишечные кровотечения. При аллергических процессах количество тромбоцитов в тяжелых случаях падает до 1000 и менее в мм³ крови, при этом число мегакариоцитов в костном мозге снижается несущественно. Геморрагическому синдрому сопутствует анемизация организма.

3.3.Лейкемии

3.3.1.Распространённость

В США ежегодно регистрируется около 24000 новых случаев лейкемий, что составляет примерно 3% от общего количества новообразований. Острая миелоидная лейкемия (ОМЛ) и её разновидности составляют 46% всех лейкемий; хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) - 14%; острая лимфоидная лейкемия (ОЛЛ) - 13%; хроническая лимфоидная лейкемия (ХЛЛ) - 29%. Приведенные цифры близки для большинства развитых в промышленном отношении стран. У взрослых ОМЛ составляет примерно 90% всех лейкемий. Все известные этиологические факторы, провоцирующие развитие лейкемий, включая химический, являются причиной лишь незначительной части формирующихся случаев заболеваний.

Вторичная острая миелоидная лейкемия - достаточно хорошо установленный феномен. Она является основным злокачественным заболеванием крови, формирующимся на фоне лечения новообразований цитостатиками из группы алкилирующих агентов. Частота развития вторичной ОМЛ, в зависимости от дозы, назначаемого дополнительно, лучевого облучения, колеблется в интервале от 0,3 до 20%.

Попытки установить причинно-следственные связи между фактом действия токсиканта и возникновением лейкемий связаны с большими трудностями. Одна из них обусловлена пересмотром классификации патологических состояний. С одной стороны, патологи стремятся дать всё более детальную характеристику, основываясь на индивидуальных клеточных типах, нерегулируемая пролиферация которых лежит в основе лейкемий. С другой стороны, в ходе эпидемиологических исследований просматривается стремление группировать сравнительно редко встречающиеся типы неоплазмы, с тем, чтобы иметь репрезентативные группы для проведения анализа. Такая дивергенция интересов невольно приводит к ошибкам, особенно в тех случаях, когда этиология и патогенез новообразований, объединенных искусственно в единую группу, на самом деле различны. Не смотря на определённый прогресс в этой области, большинство популяционных исследований опирается на архаичные классификации лейкемий, что существенно снижает научную значимость формулируемых выводов.

3.3.2.Диагноз

Достижения клеточной и молекулярной биологии привело к существенному увеличению числа классификационных подтипов миелоидных и лимфоидных лейкемий, основывающихся на фено- и генотипическом анализе. В этой связи сравнение результатов старых и современных исследований, направленных на установление причинно-следственных связей в системе токсикант - неоплазма, порой весьма затруднены. В настоящее время следует констатировать, что проведение подобных исследований без детализации диагноза заболевания крови лишено смысла.

При проведении исследований необходимо иметь в виду существенные различия в частоте миелодисплазий у представителей различных возрастных групп. Так, у лиц в возрасте 20 - 29 лет она составляет 0,061 на 100000, у лиц в возрасте 70 - 79 лет - 19,58 на 100000.

3.3.3.Профессиональные воздействия и лейкемии

Целый ряд веществ рассматривается как потенциальные агенты, вызывающие лейкемии. В ряде случаев причинно-следственная связь между определённой профессиональной деятельностью и увеличением риска развития лейкемий установлена с большой степенью надёжности, однако природа веществ, которые обусловливают эту связь, остаётся не выясненной. Так, в ходе многочисленных эпидемиологических исследований установлен факт повышения частоты формирования лейкемий у работников предприятий по производству резины и резиновых изделий. В большинстве таких исследований это связывают с действием бензола. Однако, помимо этого токсиканта на производстве на человека могут действовать и иные факторы, а доказательства того, что именно бензол ответственен за увеличение риска развития заболеваний, строго говоря отсутствуют. По данным ряда авторов причинами лейкемий могу быть даже такие распространенные органические растворители, как четырёххлористый углерод, сероуглерод.

Увеличение числа лейкемий, преимущественно ОМЛ, отмечается среди рабочих металлургической промышленности, других сфер деятельности, при которых возможна ингаляция паров и аэрозолей металлов, однако не исключена возможность и иных, не выясненных до настоящего времени, этиологических факторов.

3.4.Характеристика наиболее известных токсикантов, вызывающих патологию крови

До настоящего времени бензол остаётся основным этиологическим фактором, вызывающим патологию крови. Однако в последнее время большое внимание уделяется и другим токсикантам, среди которых: свинец, мышьяк, радий, этиленоксид, некоторые пестициды (хлордан, гептахлор, 2,4-Д; 2,4,5-Т) этиленгликоль, 1,3-бутадиен.

3.4.1.Бензол

Помимо химического синтеза, бензол широко используется в качестве растворителя особенно в производстве клеев, в кожевенной промышленности, при производстве резины и резиновых изделий, в нефтеперерабатывающей промышленности, производстве химикалиев, пестицидов и пластмасс. Интоксикация веществом возможна, кроме того, на складах горюче-смазочных материалов, в фармацевтической промышленности. После установления токсического действия бензола на костный мозг его по возможности стали заменять на менее токсичные ксилол и толуол. Установление гигиенических нормативов и контроля за их соблюдением существенно сократили последствия токсического действия вещества, тем не менее полностью устранить неблагоприятное действие токсиканта на здоровье людей при контакте с бензолом пока не удаётся. Особенно велик риск поражения при транспортировке бензола, замене и чистке химических реакторов, клапанов, трубопроводов и т.д.

Основной путь поступления бензола в организм человека на производстве - ингаляционный. Кожа обычно не является значимыми входными воротами для токсиканта, хотя длительное воздействие на кожу чистого вещества и его аэрозоля могут привести к интоксикации.

Поступившее во внутренние среды организма вещество быстро выводится из организма практически в неизменённом виде через лёгкие и в форме конъюгатов с мочой. Хотя молекула бензола проста, метаболизм его достаточно сложен. В настоящее время доказано, что угнетение костного мозга обусловлено действием метаболитов токсиканта. Начальные этапы метаболических превращений проходят в основном в печени при участии цитохром-Р450-зависимых оксидаз. Продуктом этих превращений является фенол. Превращение фенола под влиянием все тех же цитохром-Р450-зависимых оксидаз приводит к образованию полифенольных метаболитов, в основном гидрохинонов, а также, под влиянием пероксидаз, - бифенолов, гидрохинона, р-бензохинона. Долгое время полагали, что муконовый альдегид и муконовая кислота (НООССН=СНСН=СНСООН), в небольшом количестве выделяющиеся с мочой отравленных, играют ключевую роль в механизме токсического действия бензола. В настоящее время вопрос о механизме действия бензола полагают целесообразным считать открытым.

Ключевым ферментом, обеспечивающим токсическое действие бензола на костный мозг, вероятно следует считать миелопероксидазу, активность которой чрезвычайно высока в гранулоцитарных элементах костного мозга. Энзим катализирует превращение одного из метаболитов бензола - гидрохинона в высокоактивный 1,4-бензохинон. В процессе метаболизма активируются свободно-радикальные процессы в клетках.

В эксперименте показано, что одновременное с бензолом введение индометацина (антиоксидант и противовоспалительное средство) существенно ослабляет миелотоксическое действие вещества. Это указывает на значение простагландинсинтетазы (циклооксигеназы) для развития индуцируемого бензолом миелотоксического эффекта. Однако показано, что индометацин угнетает активность и миелопероксидазы (блокируется окисление гидрохинона).

Эффекты, связанные с хроническим действием бензола, практически полностью ограничиваются нарушениями со стороны гемопоэза и иммунной системы. Способность бензола угнетать кроветворение была обнаружена в начале 20 века. Это свойство вещества первоначально даже пытались использовать для лечения лейкемий, но безуспешно.

Признаками хронической интоксикации бензолом являются: анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, панцитопения, сопровождающиеся слабостью, петехиальной сыпью, пурпурой, частыми инфекционными заболеваниями. Наиболее частое проявление - лейкопения, сопровождающаяся тромбоцитопенией. Часто, на фоне уменьшения числа форменных элементов в крови, выявляется гиперплазия костного мозга с признаками задержки созревания клеточных элементов эритроидного и миелоидного ряда. При обследовании рабочих типографий, контактировавших с бензолом в относительно высоких концентрациях, выявлены существенные нарушения со стороны системы крови (Greenberg, 1939; Goldwater et al, 1941). В крови обнаруживается относительная и абсолютная лимфопения, предшествующая анемии и тромбоцитопении. Гранулоциты, по-видимому оказываются более резистентными к действию токсиканта: гранулоцитопения, как самостоятельное проявление интоксикации, развивается редко.

По современным наблюдениям нарушения со стороны крови развиваются при хроническом действии бензола в концентрациях более 100ррм.

Бензол действует на клетки костного мозга, находящиеся в фазе G2 митоза. Эти представления находятся в соответствии с данными о высокой чувствительности цитоскелета (микротрубочки) к метаболитам бензола (гидрохинон, п-бензохинон), которые взаимодействуют с ГТФ-зависимыми структурами, вступая в ковалентную связь с сульфгидрильными группами белков. Эффекты метаболитов бензола не ограничиваются действием на клетки, находящиеся в фазе митоза. В сублетальных дозах возможно действие хинольных метаболитов на вхождение клеток в период клеточного деления.

Повторное введение бензола сопровождается уменьшением числа клеточных элементов в костном мозге. Эффект достигает максимума на 3 - 10 сутки и характеризуется исчезновением пула дифференцирующихся клеток средней степени зрелости. Характерной особенностью действия бензола является наличие рефрактерного периода, проявляющегося в том, что не смотря на продолжение его введения к 10 - 15 суткам отмечается нормализация клеточного состава костного мозга.

Путем введения метаболитов не удаётся воспроизвести клинику отравления бензолом. Так, введение даже больших доз фенола сопровождается лишь кратковременным угнетением кроветворения. Тем не менее, совместное введение фенола с гидрохиноном приводит к значимой супрессии клеточного деления в костном мозге. Вероятно, для воспроизведения полной картины интоксикации необходимо действие всего комплекса продуктов биотрансформации токсиканта.

3.4.2.Свинец

В прежние века свинец был доминирующей причиной хронических интоксикаций человека. Имеются данные, что конец Римской империи во многом связан с хронической интоксикацией населения свинцом, широко применявшимся для изготовления водопроводов и посуды. Изменившийся характер использования вещества в современном обществе, изменил и роль патологии, вызываемой токсикантом. В последние годы частота острых и хронических отравлений свинцом, сопровождающихся развитием выраженной патологии, существенно уменьшилась. И тем не менее полностью опасность поражения свинцом не исчезла. Особую проблему представляют красители на основе соединений свинца, свинецорганические соединения, такие как тетраэтил- и тетраметилсвинец, широко используемые в качестве добавок к горючим.

Одним из характерных проявлений хронической интоксикации свинцом является нарушения со стороны крови. Как в эксперименте, так и в клинике показано, что действие свинца на кровь ограничивается нарушениями со стороны эритроидного ростка. Характерный признак хронической интоксикации свинцом - анемия различной степени тяжести. В основе патологии лежат два основных механизма, это (1) угнетение эритропоэза в следствие нарушения процесса синтеза гема, опосредованное подавления активности дегидрогеназы -аминолевулиновой кислоты и (2) повреждение мембраны эритроцитов. Второй механизм может быть количественно оценён только с помощью прецизионных методов исследования, он проявляется снижением стойкости эритроцитов. При исследовании костного мозга лиц, отравленных свинцом, отмечается выраженное угнетение созревания клеток эритроидного ряда, что сопровождается значительным увеличением числа эритробластов. В полихроматофильных эритробластах нередко выявляется базофильная исчерченность - достаточно надёжный признак интоксикации, хотя и не столь специфичный, как представлялось некоторое время тому назад.

В условиях производства, связанного с воздействием свинца, у работающих порой отмечается незначительная анемия гипохромного характера с умеренным ретикулоцитозом. На ранних этапах развития интоксикации анемизации может предшествовать повышение содержания порфирина в клетках костного мозга и эритроцитах. Появление порфирина в моче, как правило, поздний признак интоксикации. В сомнительных случаях надёжными диагностическими признаками хронической интоксикации являются появление в моче -аминолевулиновой кислоты и повышенный уровень свинца в плазме крови. В литературе отсутствуют данные о способности свинца вызывать лейкемии.

3.4.3.Мышьяк

Острые отравления мышьяком редко случаются в условиях производства. Основной путь поступления токсикантов, содержащих мышьяк, - с зараженной водой и пищей. Одним из признаков острой интоксикации, хотя и не основным, является нарушение созревания миелобластов, проявляющееся лейкопенией.

Скорость элиминации мышьяка из организма относительно высока. Период полувыведения составляет 1 - 3 суток. Основной путь выведения - через почки. В этой связи важным диагностическим признаком интоксикации в первые сутки является обнаружение элемента в плазме крови и моче.

Имеются сообщения, что хроническое действие мышьяка может приводить к развитию лейкемий, болезни Ходжкина.

3.4.4.Этиленоксид

Этиленоксид широко используют в качестве исходного продукта для целей химического синтеза, а также средства стерилизации различного оборудования. Интоксикации этиленоксидом случаются и в госпиталях при загрузке и разгрузке стерилизационных камер, в которых вещество используется в качестве стерилизующего агента. Этиленоксид действует на организм как окислитель и алкилирующий агент. При хроническом воздействии проявляются его свойства как мутагенна и цитотоксиканта. Эти эффекты зарегистрированы как у человека, так и у лабораторных животных. Лейкемогенное действие этиленоксида нельзя считать окончательно доказанным, хотя отдельные сообщения, указывающие на это свойство в литературе имеются.

3.4.5.Эфиры гликолей

Эфиры гликолей используют для производства растворителей, лаков, красок, чернил, антифризов. Обычно их рассматривают как малотоксичные вещества. Имеются сообщения о гематотоксичности эфиров гликолей у человека. Регистрируется тенденция к анемизации, гранулоцитопения. Иногда на фоне нормальных показателей периферической крови в костном мозге выявляются признаки миелоидной гипоплазии, повреждения стромы костного мозга, сидеробластоз. Эффекты выражены слабо и при соблюдении техники безопасности практически не проявляются.

3.4.6.Производные феноксиуксусной кислоты

Основными представителями этой группы веществ являются 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота. Эти широко используемые гербициды получили известность в годы войны США и Вьетнама, поскольку применялись американскими военными для уничтожения лесов и урожаев противника. В результате не только вьетнамцы, но и американские солдаты получили поражение этими веществами. Неблагоприятные последствия, в основном, связывали с ТХДД, содержавшимся в виде примеси в смеси гербицидов (оранжевая жидкость).

В последние годы проведено немало исследований направленных на установление неблагоприятного действия гербицидов. В некоторых работах показана способность веществ повышать риск заболевания лимфомой Ходжкина. Однако этот факт нельзя считать окончательно установленным.

4.Мониторинг состояния системы крови лиц, работающих в условиях опасных производств

Мониторинг состояния здоровья работающих на опасных производствах должен быть постоянным, а применяемые методы пригодны для осуществления массовых обследований. Многие гематологи полагают, что для этих целей вполне пригоден развернутый анализ крови. Напротив, профпатологи считают этот способ массового обследования работающих не достаточно информативным. В качестве аргументов выдвигаются следующие соображения. Во-первых количественный состав крови изменяется под влиянием большого числа факторов не химической природы. Во-вторых, далеко не всегда выявляется корреляция между степенью изменения количества форменных элементов в крови и дозой токсиканта. Однако, отсутствие нарушений со стороны крови при отравлениях, в частности бензолом, не означает отсутствия нарушений со стороны костного мозга. Вот почему продолжаются поиски простых, но более специфичных и информативных методов обследования людей, контактирующих с потенциально опасными веществами.

В качестве дополнительных методов обследования часто рекомендуют проводить:

- оценку количества хромосомных аберраций в клетка периферической крови (в случаях бессимптомного течения интоксикации бензолом, количество хромосомных аберраций существенно не увеличивается);

- изучение распределения эритроцитов по их размерам, чувствительный тест, позволяющий выявить макро- и микроцитоз (развивающиеся например в следствии химически обусловленного дефицита фолиевой кислоты, при хроническом алкоголизме и т.д.)

Во всех случаях нарушений со стороны периферической крови у лиц, контактирующих с гематотоксикантами необходимо проводить углубленное обследование.