Оглавление

Оглавление 1

1

1

Гемолитическая анемия 2

Аутоимунные анемии 2

Список литературы: 13

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия – это анемия, обусловленная увеличением скорости разрушения эритроцитов, когда способность костного мозга реагировать на стимулы, возникающие при анемии, не нарушается. Этим она отличается от анемий с «гемолитическим компонентом», при которых первичный дефект состоит в снижении продукции эритроцитов.

Различают 2 группы анемий: к первой относят эритроцитопатии, суть которых заключается в наследственном или приобретённом дефекте мембран эритроцитов (наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия – НГМА, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – ПНГ и др.). При переливании крови здоровым людям такие эритроциты ускоренно разрушаются. В группе больных эритроцитопатиями чётко выделены патологические и нормальные клоны эритроцитов; при этом чем больше клон патологических эритроцитов, тем тяжелее протекает заболевание. Вторая группа – это иммунные гемолитические анемии, при которых патогенез гемолиза связан с экстраэритроцитарными гемолитическими факторами (антитела).

Аутоимунные анемии

Под аутоимунными гемолитическими анемиями следует понимать такие формы анемий, при которых клетки крови или костного мозга разрушаются антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, направленными против собственных неизменных антигенов.

Не всякая имунная гемолитическая анемия является аутоимунной. Имунные гемолитические анемии можно разделить на 4 группы: изоимунные, трансимунные, гетероимунные и аутоимунные. Об изоимунной гемолитической анемии можно говорить в тех случаях, когда перелиты несовместимые эритроциты, и клетки донора разрушаются антителами, имеющимися у реципиента и направленными против антигена донора, а также в случаях антигекнной несовместимости между клетками матери и ребёнка. Мать вырабатывает антитела против антигенов клеток ребёнка, отсутствующих у матери, и если антитела направлены против антигенов эритроцитов ребёнка, развивается гемолитическая анемия.

Под транимунными гемолитическими анемиями понимают такие, при которых в кровь плода через плаценту проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоимунной гемолитической анемией. Эти антитела направлены против антигена матери общего с антигеном ребёнка. У ребёнка разрушаются эритроциты за счёт случайного попадания материнских антител.

Под гетероимунными гемолитическими анемиями следует понимать такие, при которых антитела направлены против чужого антигена, фиксированного на клетках, разрушаемых под влиянием антител. Так, антитела могут реагировать с лекарствами, фиксированными на поверхности эритроцитов (например против пеницилина или цепорина). Это может привести к разрушению эритроцитов. Гемолиз идёт до тех пор, пока в организм поступает данное лекарство. Разрушение эритроцитов может произойти и в тех случаях, когда антитела направлены против вируса, фиксированного на поверхности эритроцитов во время острой инфекции. При гетероимунных гемолитических анемиях под влиянием вируса или каких-либо других факторов происходит изменение структуры антигена и имунная система делает то, что ей положено: вырабатывает антитела на фактически чужой антиген. После прекращения приёма лекарства или после выздоровления от инфекции гетероимунные гемолитические анемии полностью проходят.

Антитела при аутоимунной гемолитической анемии выявляются с помощью прямой пробы Кумбса. Эти антитела неполные, они не вызывают агглютинацию, их оптимум действия 37 – 40 градусов С. Антитела при аутоимунных гемолитических анемиях относятся к Ig G. Непрямая проба Кумбса оказывается отрицательной более чем у 30% больных, что бывает при малом количестве антител на поверхности клеток. Это может быть при мягком течении болезни, а также при резком обострении, когда после гемолитического криза оказывается разрушенным большое количество эритроцитов. Для выявления антиэритроцитарных антител была разработана новая агрегат-гемаагглютинационная проба, по чувствительности во много раз превышающая пробу Кумбса (положительная в 98% случаев).

Эритроциты при аутоимунных гемолитических анемиях с неполными тепловыми агглютининами становятся нередко микросфероцитами, ничем не отличаясь от эритроцитов при наследственном микросфероцитозе. В этих случаях в дифференциальной диагностике помогают данные анамнеза, сведения о наличии гемолитических анемий у кровных родственников, исследование кислотной эритрограммы. Для аутоимунной гемолитической анемии более характерно повышение СОЭ, сочетание аутоимунной гемолитической анемии с тромбоцитопенией, чего не бывает при наследственном микросфероцитозе.

Необходимо обратить внимание на частые ошибки при определении резус-фактора у больных гемолитической анемией. При высокой концентрации антител на поверхности эритроцитов прибавление желатина к клеткам вызывает агглютинацию без прибавления антирезусной сыворотки. Поэтому в тех случаях, когда на поверхности эритроцитов имеется большое количество неполных антител и когда не проводится контрольная проба без антирезусной сыворотки, у больного может быть ошибочно установлен положительный резус-фактор.

При очень тяжёлом течении аутоимунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами антитела, направленные против антигена эритроцитов переферической крови, могут фиксироваться на эритрокариоцитах костного мозга. Было установлено, что количество этого антигена на эритрокариоцитах во много раз меньше, чем на поверхности перефирических эритроцитов, поэтому такие ситуации наблюдаются редко, лишь при очень тяжёлом течении болезни.

Лишь в тех случаях, когда антитела направлены против собственного неизменного антигена, мы вправе говорить об аутоимунной гемолитической анемии (АИГА). При аутоимунном процессе имеет место утрата иммунологической толерантности к собственному антигену, то есть собственный антиген воспринимается иммунной системой как чужой, а против всех чужих антигенов иммунная система должна вырабатывать антитела. Не всегда в начале болезни можно решить впрос, какая форма гемолитической анемии у больного – аутоимунная или гетероимунная. Однако целый ряд клинических и иммунологических особенностей, а также динамика болезни могут помочь разобраться в характере иммунного процесса. По клеточной направленности антител аутоимунные гемолитические анемии представляется целесообразным делить на 2 группы: АИГА с антителами к антигену эритроцитов переферической крови и АИГА с антителами к антигену эритрокариоцитов костного мозга.

Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной напраленности антител могут быть разделены на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами мы понимаем такие, при которых антитела вырабатываются в ответ на какие-либо другие заболевания, к которым относится ряд гемобластозов (особенно лимфопролиферативных заболеваний, таких как хронический лимфолейкоз, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь, лимфосаркома), системная красная волчанка, неспецефический язвенный колит, ревматоидный артрит, хронический гепатит, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния. В тех случаях, когда аутоимунные гемолитические анемии возникают без явной причины, их следует относить к идиопатическим формам болезни. АИГА, возникающие после гриппа, ангины и других острых инфекций, в период беременности или после родов, не следует относить к симптоматическим формам, так как эти факторы являются не причинными, а провоцирующими клинические проявления болезни.

Аутоимунные гемолитические анемии с аутоантителами к антигену эритроцитов перефирической крови делят на 2 вида на основании серологической характеристики антител:

1. аутоимунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами;

2. аутоимунные гемолитические анемии с тепловыми гемолизинами;

3. аутоимунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами;

4. аутоимунные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами.

По данным Pirofsky на 80000 населения наблюдается 1 случай аутоимунной гемолитической анемии. Чаще всего выявляются АИГА с неполными тепловыми агглютининами. Эта форма встречается в любом возрасте как у маленьких детей, так и у взрослых и у стариков. АИГА с полными холодовыми агглютининами наблюдается преимущественно у лиц пожилого возраста. АИГА с двухфазными гемолизинами – наиболее редкая форма; встречается в основном у маленьких детей. При симптоматических формах болезни возраст больных может быть разным в зависимости от заболевания, которое осложнилось аутоимунной гемолитической анемией. Системная красная волчанка чаще встречается у лиц молодого возраста. Хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь – это болезни, наблюдающиеся в основном у лиц пожилого возраста. Женщины чаще, чем мужчины болеют аутоимунной гемолитической анемией.

Клиническая картина не зависит от того, имеется ли у больного идиопатическая или симптоматическая форма. Начало болезни может быть различным. В некоторых случаях имеет место острейшее начало болезни на фоне полного благополучия, внезапно появляется резкая общая слабость, иногда боль в пояснице, боли в прекардиальной области, одышка, сердцебиение, часто имеет место лихорадка. Очень быстро развивается желтуха.

В других случаях отмечается постепенное начало. Имеются предшественники болезни – артралгии, боли в животе, субфебрильная температура. Нередко болезнь развивается исподволь. Больные себя чувствуют удовлетворительно.

Среди основных признак болезни можно выделить признаки, характерные вообще для анемии (бледность кожи и слизистых, головокружение, одышка, увеличение размеров сердца, систолический шум на верхушке и в пятой точке, тахикардия), и признаки, характерные для гемолитической анемии (желтуха, увеличение размеров печени и селезёнки). Увеличение размеров селезёнки удаётся установить у 2/3 больных аутоиммунной анемией. Размеры её бываеют различными. Более значительное увеличение размеров селезёнки отмечается при хроническом течении заболевания. У 53% больных имеет место увеличение размеров печени.

При острых гемолитических кризах наблюдается падение гемоглобина до исключительно низких цифр, однако в большинстве случаев содержание гемоглобина снижается не так резко (60 – 70 г/л). У ряда больных с хроническим течением АИГА наблюдается небольшое снижение гемоглобина (до 90 г/л). Анемия чаще всего бывает нормохромной или умеренно гиперхромной. Содержание ретикулоцитов повышено у большей части больных. Морфологическая картина крови может быть различной. Иногда встречаются макроциты, но чаще при АМГА обнаруживается микросфероцитоз. Кроме микросфероцитов, в мазках определяются крупные эритроциты – ретикулоциты, отмечается полихромазия. Нередко в периферической крови больных появляются эритрокариоциты. У большинства больных в костном мозге имеет место резкое раздражение красного ростка. При хронических формах количество лейкоцитов резко повышается. Иногда наблюдается выраженная лейкопения. Осмотическая резистентность при АИГА с тепловыми антителами почти всегда снижена. Увеличение билирубина идёт главным образом за счёт «непрямого», несвязанного с глюкороновой кислотой. В кале больных, как правило, обнаруживается значительное количество стеркобилина. Содержание гемоглобина плазмы крови может быть увеличено за счёт имеющегося у этих больных небольшого внутрисосудистого гемолиза, однако чаще содержание гемоглобина плазмы нормальное. При АИГА с тепловыми неполными антителами наблюдается выраженная гемосидеринурия, изредка – гемоглобинурия. У больных нередко выявляются изменения в составе белковых фракций, ускоренная СОЭ.

Характерной особенностью гемолизиновой формы АИГА является выделение чёрной мочи. Гемоглобинурия может быть редким эпизодом, однако у ряда больных постоянно обнаруживается гемосидерин. Гемолизиновая форма болезни осложняется тромбозами периферических вен. Иногда бывают приступы болей в животе, связанные с мелкими тромбозами мезентериальных сосудов.

Характерной особенностью холодовой гемагглютининовой болезни является непереносимость холода.У большинства больных имеет место посинение пальцев рук и ног, ушей, кончика носа после воздействия холода. Иногда появляется боль в конечностях. У некуоторых больных после длительного пребывания на холоде развивается гангрена. Следует отметить, что синдром Рейно не является обязательным признаком болезни. Характерной осорбенностью холодовой формы аутоиммунной гемолитической анемии является аутоагглютинация эритроцитов. При исследовании белковых фракций крови у ряда больных обнаруживается отдельная фракция белка (М-градиент), которая и является суммой одинаковых холодовых антител.

Сочетание таких признаков, как умеренная анемия с признаками повышенного гемолиза, резкое увеличение СОЭ, синдром Рейно, изменения в белковых фракциях крови, невозможность определения группы крови и подсчёт эритроцитов должно служить основанием для того, чтобы заподозрить холодовую гемагглютининовую болезнь и исследовать полные холодовые агглютинины.

Течение болезни хроническое. Клинические проявления болезни более выражены зимой и иногда почти полностью отсутствуют летом. У большинства больных кризов не бывает. Выздоровление от идиопатической формы практически не наступает, но заболевание крайне редко заканчивается смертью.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – это самая редкая форма АИГА. Болезнь характеризуется приступами озноба, лихорадкой, болями в животе, тошнотой, рвотой и появлением чёрной мочи через несколько часов после переохлаждения. Температура держится несколько часов. Чёрная моча может выделяться 1-2 дня. В период криза иногда отмечается увеличение размеров селезёнки. Иногда появляется желтушность. Часть больных с этой формой анемии больны сифилисом. У большей части больных с острой формой причиной болезни является вирусная инфекция.

Наиболее часто встречаются аутоимунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Это заболевание может начинаться остро, на фоне полного благополучия. Содержание гемоглобина может быть очень низким, появляется желтуха, может быть тёмной моча. Иногда увеличиваются размеры селезёнки. Как правило, повышается температура до фебрильной, увеличивается число лейкоцитов со сдвигом нейтрофилов иногда до миелоцитов. Бывают случаи, когда болезнь начинается исподволь с нетяжёлой формы анемии, часто сопровождаясь увеличением селезёнки. При остром начале болезни и быстром получении ремиссии на фоне преднизолона не всегда удаётся сразу решить вопрос о том, какой группы анемия – аутоимунной или гетероимунной. Следует отметить, что гетероимунным анемиям несвойственно давать рецидивы без контакта с гаптеном, и если больной через несколько месяцев после начала болезни снова заболевает иммунной гемолитической анемией, то сложно с большой долей вероятности говорить об аутоиммунной гемолитической анемии.

Эти ситуации следует отличать от аутоиммунных гемолитических анемий с антителами к антигену эритрокариоцитов.

К антигенам периферической крови направлены антитела при аутоиммунных гемолитических анемиях с тепловыми гемолизинами. Они встречаются значительно реже. Эти формы болезни характеризуются внутрисосудистым разрушением эритроцитов и сопровождаются выделением чёрной и красной мочи, со значительным количеством в ней гемосидерина. Часто наблюдаютсятромбозы различной локализации.

По клиническому течению гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии напоминает болезнь Маркиафавы-Микели. Для этой болезни характерна повышенная чувствительность эритроцитов к воздействию комплемента, на чём основаны пробы Хема и сахарозная проба, считающиеся спецефичными для болезни Маркиафавы-Микели. Однако повышенная чувствительность к комплементу может быть не только следствием производства патологических клеток, но и результатом воздействия на эритроциты антител-гемолизинов. Если при агглютининовых формах болезни разрушение эритроцитов связано с воздействием на клетки, содержащие антитела макрофагов селезёнки, печени и костного мозга, то при гемолизиновых формах речь идёт преимущественно о разрушении эритроцитов под влиянием комплемента. Следовательно, механизм разрушения эритроцитов при гемолизиновых формах такой же, как и при болезни Маркиафавы-Микели, а проба Хема и сахарозная проба могут быть положительными и при гемолизиновых формах аутоиммунной гемолитической анемии. Их можно различить по обнаружению гемолизинов в сыворотке больных либо стандартными методами, либо с помощью модификации сахарозной пробы, в которой сравнивается степень разрушения в сахарозной среде эритроцитов больного сывороткой донора с разрушением эритроцитов донора сывороткой больного и эритроцитов больного его собственной сывороткой. В дифференциальном диагнозе помогает исследование антител на поверхности эритроцитов, которые иногда удаётся обнаружить при помощи агрегат-гемагглютинационной пробы.

Диагностика холодовых форм аутоиммунной гемолитической анемии не представляет больших трудностей. Для аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами характерен ряд признаков, позволяющихз поставить диагноз: пожилой возраст больного, умеренная выраженность патологических проявлений, небольшое повышение содержания ретикулоцитов, нормальный или слегка повышенный уровень билирубина. Селезёнка, как правило, не пальпируется. Больные жалуются на посинение или побеление пальцев рук, их резкую болезненность в условиях холода, иногда отмечают посинение щёк и кончика носа. Характерна панагглютинабельность эритроцитов в условиях комнатной температуры, что приводит к агглютинации эритроцитов при исследовании крови, делает невозможным их подсчёт и определение группы крови. Эта панагглютинабельность не связана с эритроцитами, так как эритроциты, взятые с гепарином в тёплую пробирку, сразу поставленную в баню при температуре 37 град. С, и отмытые тёплым физраствором, не агглютинируют. При холодовой форме аутоиммунной гемолитической анемии сыворотка больных в условиях холода вызывает резкую агглютинацию донорских эритроцитов I группы. Эта агглютинация остаётся при разведении сыворотки во много тысяч раз. Клинические проявления болезни зависят от титра антител, а также от температурного оптимума. Чем ниже температурный оптимум, тем меньше степень клинических проявлений болезни. В отличие от тепловых форм аутоиммунной гемолитической анемии при холодовых формах антитела, находящиеся в сыворотке, относятся чаще всего к Ig M и нередко при электрофорезе сыворотки выявляются моноклональные антитела в виде М-градиента.

Аутоимунные гемолитические анемии с антителами к антигену эритрокариоцитов костного мозга принято называть парциальной красно-клеточной аплазией (ККА). Эта болезнь характеризуется тяжёлой формой малокровия (2 – 5г% гееемоглобина) с нормальным количеством нейтрофилов и тромбоцитов. В периферической крови ретикулоциты либо отсутствуют, либо их количество резко снижено. В костном мозге у большинства больных обнаруживается резкое снижение количества эритрокариоцитов, однако иногда у таких больных бывает раздражение красного ростка костного мозга с картиной неэффективного эритропоэза.

Иногда период раздражения красного ростка костного мозга сменяется полным угнетением его. Однако в любой период, независимо от количества эритрокариоцитов костного мозга, содержание ретикулоцитов остаётся низким. Селезёнка в большинстве случаев не пальпируется. Печень при длительном течении болезни нередко увеличена за счёт отложения в ней железа.

Хронические гемолитические анемии с преимущественным внутрисосудистым гемолизом относительно редки. Они характеризуются гемоглобинурией и постоянной гемосидеринурией. При интенсивном внутрисосудистом гемолизе (гемолитический криз) возможно возникновение нетяжёлой, как правило, транзиторной, острой почечной недостаточности. Уровень гемоглобинемии зависит от интенсивности гемолиза и связывающей способности гаптоглобина (плазменный белок из группы гликопротеидов). Комплекс гаптоглобин-гемоглобин через почечный фильтр не проходит. Гемоглобинурия возникает лишь тогда, когда уровень свободного гемоглобина плазмы превышает гемоглобинсвязывающую ёмкость гаптоглобина. В эпителии канальцев почек гемоглобин подвергается реабсорбции и разлагается на гемосидерин и ферритин. Выражен гемосидероз почек (на обзорной рентгенограмме почек последние могут выглядеть более контрастными, чем в норме). Гемоглобинемия определяется количественно (норма 1–4 мг%) при интенсивном гемолизе плазма при осмотре красного цвета. Определение гемоглобинурии и гемосидеринурии доступно для любой клинической лаборатории. При гемоглобинурии моча тёмная. Такой же цвет мочи наблюдается при миоглобинурии и алкаптонурии. Гемоглобинурия может быть ложной в связи с эритроцитурией.

К типичным анемиям с внутрисосудистым гемолизом относятся ПНГ и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия с двухфазными холодовыми гемолизинами. Пароксизмальная ночная гемоглбинурия – ПНГ (болезнь Штрюбинга - Маркиафава) является приобретённой анемией с преимущественным внутрисосудистым гемолизом. Относится к приобретённым (соматическая мутация) эритроцитопатиям Эритроциты разрушаются в кровотоке физиологическими плазменными факторами, комплементом. Заболевание характеризуется нормо- и гипохромной, чаще тяжёлой анемией. Гипохромия эритроцитов и железодефицитные вторичные признаки анемии обусловлены потерей железа с мочой, в связи с чем даже существует название заболевания – “железный диабет”. Наблюдаются умеренные желтуха и ретикулёз, эритромоноцитарная реакция костного мозга, тромбоцитопения и лейкопения. Характерны периодические гемоглобинурийные кризы, особенно ночной характер гемолиза с появлением тёмной мочи по утрам. Тяжёлые гемоглобинурийные кризы ведут к развитию резкой общей слабости, нарастанию анемии. Возникают боли в пояснице и в подреберьях, повышается температура до 39 – 40 градусов С. Возможно возникновение тромбозов различной локализации (наиболее опасны тромбозы мезентериальных и церебральных сосудов). Наблюдается многодневная круглосуточная гемоглобинурия, высокая протеинурия. Изредка отмечается преходящая олиго- или анурия с умеренным проявлением острой почечной недостаточности. Вместе с тем известны случаи ПНГ, протекающие много лет без гемоглобинурийных кризов. Для ПНГ закономерна постоянная гемосиденурия.Помогает выявлению гемолиза простой диагностический тест: в термостате при 37 градусах С в течение 6 часов инкубируют цельную свернувшуюся кровь больного (3 – 5 мл); после центрифугирования в пробирке определяют на глаз наличие гемолиза эритроцитов. Более спецефичен кислотный тест Хэма. Тепловые и холодовые двухфазные гемолизины, прямой тест Кумбса при рассматриваемом заболевании не выявляются. Больные погибают от тромбозов, сепсиса. Причиной развития тромбозов являются циркуляция в крови стромы разрушенных эритроцитов. Описаны единичные случаи выздоровления от ПНГ. Терапия болезни затруднена из-за провоцирующего влияния многих средств лечения. Особенно часто возникают гемоглобинурийные кризы под влиянием переливания цельной крови, введения препаратов железа. Последние, активируя эритропоэз, увеличивают количество патологических эритроцитов в кровотоке, тем самым повышая гемолиз. При ПНГ спленомегалия, как правило, не наблюдается и спленэктомия неэффективна. Основным средством терапии является энергичное переливание отмытых эритроцитов. При отсутствии отмытых эритроцитов следует переливать «старую» эритроцитарную массу или взвесь (5-7-дневной давности); при этом теряет свою активность гемолитический фактор – белок пропердин. Для профилактики тромбозов показаны непрямые антикоагулянты. Лечение тромбозов проводят фибринолитическими средствами и гепарином. Препараты железа следует назначать с интервалом 3-5 дней. При тяжёлом течении хронических гемолитических анемий, при поступлении больных в состоянии преанемической комы показана неотложная гемотрансфузионная терапия (отмытые эритроциты, эритромасса или взвесь).

На поверхности эритроцитов периферической крови больных ПККА выявляются антитела, относящиеся к IgA, реже к IgG. Эти антитела не удаётся выявить с помощью пробы Кумбса, и они обнаруживаются лищь при использовании агрегат-гемаагглютинационной пробы. В отличие от антител, характерных для аутоиммунной анемии с неполными тепловыми агглютининами, антитела, снятые с поверхности эритроцитов, фиксируются на всех донорских эритроцитах, кроме тех, которые обработаны папаином, они направлены против антигена Pr. Антитела, элюированные с эритроцитов больных аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами, фиксируются как на неизменных донорских эритроцитах, так и на тех, которые обработаны папаином. В пользу иммунного генеза ПККА свидетельствуют результаты терапии этой болезни. Никакие методы активации эритропоэза не дают эффекта при лечении ПККА. Ремиссию удаётся получить лишь при использовании различных методов иммунологической депрессии.