Применение

Применение гепарина связано с его биологической активностью. Гепарин широко применяют в медицинской практике в качестве коагулянта. Например, в хирургии гепарином обрабатывают поверхность полимерных материалов, предназначенных для имплантации. Существует несколько методов фиксации гепарина на поверхности имплантируемого материала (чаще всего полученного из синтетических и искусственных полимеров), среди которых наиболее распространены методы фиксации ионными и ковалентными двойными связями.

Фиксация гепарина ионными связями. Полимерный материал покрывают графитовой эмульсией, после чего адсорбируют на его поверхности бензиламмонийхлорид, а затем обрабатывают водным раствором гепарина. Последний фиксируется с пористой подложкой посредством ионных связей (рис.9 а). Вместо графита можно использовать тридодецилметиламмоний хлорид (рис.9 б).

(а)

(б)

Рис.9. Образование комплексов бензиламмонийдихлорида (а) и тридодецилметиламмонийхлорида (б) с гепарином.

Известен метод в котором γ-аминопропилтриэтоксисилан (СН₃СН₂О)₃SiCH₂CH₂CH₂−NH₂ cвязывают химическими связями с ОН-группами двуокиси кремния, после чего переводят в хлоргидрат, а затем связывают ионными связями с гепарином (рис.10 а). Можно использовать также реакцию хлорметилирования полистирола с последующей кватернизацией диметиламиноанионами (рис.10 б).

(а)	(б)
Рис.10. Образование ионных комплексов гепарина с γ-аминопропилтриэтоксисиланом (а) и полистиролом, кватернизованным диметиламиноанионами (б).

Фиксация гепарина двойными связями. Антикоагуляционное действие гепарина определяется присутствием групп –SO₃^-. Осуществлено множество экспериментов с целью зафиксировать гепарин на поверхности полимерного материала при помощи сопряженных связей, используя OH-группы. Ниже приведено несколько практических примеров таких реакций. В структурных формулах индексом Н в квадратной рамке отмечен гепарин.

Пример 1. Взаимодействие полистирола с изоцианатом:

Пример 2. Взаимодействие полимера, содержащего цианогруппы, с аддуктом хлорцианурата гепарина:

Пример 3.Сополимеризация изоцианатсиланового производного гепарина с силиконом:

Пример 4.Сочетание гидроксилсодержащего полимера с карбодиимидом:

Пример 5.Глутальальдосочетание с гидроксилсодержащим полимером:

В настоящее время синтезирован гидрофильный материал с химически связанным гепарином. Весь процесс состоит из следующих стадий. Сначала синтезируют гидрогель путем привитой сополимеризации к гидрофобному эластомеру (этилен-винилацетат-винилхлоридный сополимер) гидрофильного полиэтиленгликольметакрилата и четвертичной соли дитиламиноэтилметакрилата, а затем проводят взаимодействие с гепарином. Принципиальная схема получения гепаринсодержащего гидрогеля приведена на рисунке 11.

Рис.11. Схема получения гепаринсодержащего гидрогеля:
1 –		; 2 –

В клинической практике гепарин применяется для лечения и профилактики больных тромбозом вен нижних конечностей, инфаркта миокарда, стенокардии. В фармакологии – в качестве лекарственных препаратов (ардепарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, эноксапарин, фраксипарин, кальципарин и др.).

Активностьгепарина (выражается в единицах действия ЕД) определяют по его способности удлинять время свертывания плазмы крови. Согласно международному стандарту 1 мг гепарина содержит 130 ЕД (1 ЕД = 0.0077мг).

Фармацевтические препараты гепарина выпускаются как правило в виде натриевой соли гепарина – аморфного порошка белого цвета с желтоватым оттенком, без запаха, растворимого в воде и изотоническом растворе хлорида натрия, с рН 1%-ного водного раствора 6.0 - 7.5. Промышленные препараты гепарина для наружного применения выпускаются с активностью не менее 120 ЕД в 1 мг (рис.12 б). Растворы гепарина для инъекций выпускаются с активностью 5 000, 10 000, 20 000 и 25 000 ЕД в 1 мл раствора (рис.12 а).

Лечение гепарином необходимо проводить под тщательным контролем состояния гемокоагуляции. Исследования состояния свертывания крови производят: в первые 7 суток лечения – не реже 1 раза в 2 суток, далее 1 раз в 3 суток; в первый день послеоперационного периода не реже 2 раз в сутки, во 2-й и 3-й дни – не реже 1 раза в сутки. При дробном введении гепарина пробы крови для анализа берут непосредственно перед инъекцией препарата. Внезапное прекращение гепаринотерапии может привести к бурной активации тромботического процесса, поэтому дозу гепарина следует уменьшать постепенно с одновременным назначением антикоагулянтов непрямого действия. Исключением являются случаи возникновения тяжелых геморрагических осложнений и индивидуальная непереносимость гепарина.

(а)
(б)	(в)
Рис.12. Лекарственные препараты на основе гепарина: мазь «Реахром-гепарин» для наружного применения (а); раствор гепарина для инъекций с активностью 5 000 ЕД в 1 мл (б); раствор «Гепарин-рихтер» для подкожной и внутривенной инъекции, капельной инфузии (в).

Низкомолекулярные гепарины имеют более высокое противотромботическоедействие в сравнении с высокомолекулярными образцами и вызывают значительно меньше побочных эффектов. НМГ используют при лечении стенокардии и других сердечных заболеваний. Аспекты фармакологического действия НМГ представлены в табл.1.

Таблица 1