9 Тарау. Ауыруды басатын дәрілер

Анальгетикалық заттар – дегеніміз терапиялық мөлшерде ауыруды әлсірететін немесе шеттететін, бірақ басқа сезімталдық түрлерін тежемейтін, тек ауыруды басатын және есті бұзбайтын дәрілік заттар.

Ағзадағы ауыруды жалпыландыратын және басатын механиз

Ауыру рецепторлары тітіркену кезінде (ноцицепторлар) ауыру сезімі пайда болады. Бұл афференттік жүйке талшықтарының ұштары теріде, шырышты қабатта, бұлшықеттерде және ішкі мүшелерде орналасқан. Ауыру импулстарының берілуінде медиатор ауырулары үлкен рөл ойнайды (ағзада синтезделінетін пептидтер):

• Р заты;

• Соматостатин;

• Холецистокинин.

Ауыру импульстерінің жүру жолдары

1. Ноцицептор (б R) → 2. Афференттік жүйке талшығы → 3. Жұлын миының артқы мүйізі (бекітілген нейрондар) → 4. Сопақша ми → 5. Ортаңғы ми → 6. Ретикулярлы формация → 7. Гипоталамус → 8. Таламус → 9. Лимбикалық жүйе → 10. Бас миының қыртысы.

Барлық осы құрылымдар ауыру импульстарының өткізілуіне және қабылдауына, жалпылануына қатысады, ноцицептивті жүйені түзейді.

Ағзада анальгетикалық қабілетке ие жүйе бар, яғни антиноцицептивті белсенділікке ие. Осы антиноцицептивті жүйе эндопептидтермен ұсынылады (эндоопиаттар):

• энкефалиндер;

• эндорфин;

• неоэндорфин;

• динорфин.

Олар опиатты рецепторлармен әрекеттеседі, бұл кезде ағзада ауыру басылады (қабылдау үрдісінің тежелуі жүреді және импульстардың ОЖЖ-не өтуі тежеледі).

Ноцицептивті жүйе	Антиноцицептивті жүйе
1. Ноцицепторлар (б R). 2. Ауыру медиаторлары: Р заты, соматостатин, холецистокинин. 3. Ауырудың ұлғаюы. 4. Қорғаныш рефлекстері.	1. Опиатты рецепторлар. 2. Эндоопиаттар: энкефалин, эндорфин, неоэндорфин, динорфин 3. Ауырудың азаюы. 4. Ауыруды қабылдау шегінің жоғарылауы.

Анальгетикалық дәрілерді наркотикалық немесе опиоидты (опий алкалоидтары – морфин, кодеин және синтетикалық баламалары және т.б.) және наркотикалық емес немесе опиоидты емес (парацетамол ж.т.б.). Бұл екі топта орталыққа әсер етеді. Қазіргі кезде тағы да шетке әсер ететін анальгетикалық дәрілердің бір үлкен топтары бөлінген – стероидты емес қабынуға қарсы (СЕҚҚД) – диклофенак ж.т.б.

1. Наркотикалық анальгетиктер наркотикалық емес анальгетиктерден бір қатар ерекшелінеді. Ең алдымен наркотикалық анальгетиктерге тән қасиет анальгетикалық белсенділігі жоғары, осыған байланысты олар өте қатты ауырсынуларда тиімді болып келеді. Наркотикалық анальгетиктер эмоциялық аймаққа әсер етеді және өзін-өзі бақылау мен қоршаған ортаға сыни қатынасының төмендеуі арқасында жалпы саулық сезімінен, эйфория туғызады. Оларды жеткілікті ұзақ қолданған кезде дәріге тәуелділік туындайды. Наркотикалық анальгетиктердің көбісі (әсіресе үлкен мөлшерде) тынысты тежеуді туғызады.

Морфиннің көптеген ықпалдарын, оның опиатты рецепторлармен әрекеттесу қабілетімен байланыстырады, олармен ағзада кейбір эндогенді заттар әрекеттеседі – қалыпты жағдайларда ауыруды қабылдаудың реттеуінде белгілі рөл ойнайтын энкефалиндер, эндорфиндер және динорфиндер болады.

Нейрофизиологиялық зерттеулер көрсеткендей, наркотикалық анальгетиктер таламиялық орталықтарда ауыру сезімдерін басады және қыртыста ауыру импульстарының берілуін тежейді. Бұл ықпал наркотикалық анальгетиктердің анальгетикалық әсерінің физиологиялық механизміне жатады. Ауыруды басатын әсері сонымен қатар, ассоциативтік пен таламус ядросындағы өзіндік емес және олардың бас миы қыртысымен байланыс қызметтің бұзылуымен жүреді. Бір мезгілде бас миының діңгегіндегі ретикулярлы формациясының жолындағы өзіндік коллатерал жүйке импульстарының берілуі тежеледі.

Осы рецепторларда нейромедиатор импульстарының берілуі ретінде олигопептидтер орын алады: эндорфиндер, энкефалиндер ж.т.б. Олар әдеттегі нейромедиаторлар емес, себебі басқа нейрондарға нейрон сұйықтығы арқылы нейрондардан және трансмиссиядан бөліну әдісі бойынша, олар нейрогормондарға ұқсас, ал әсер ету түріне қарай басқа нейронға импульстарды беруінде, ауыру сезімталдығын төмендетуге қатысатын модуляторлар болып келеді. Эндорфиндер мен энкефалиндер опиатты рецепторлармен байланысып, анальгетикалық әсер көрсетеді.

Наркотикалық анальгетиктердің опиатты рецепторлармен байланысуы, барлық наркотикалық анальгетиктердің белгілі молекулалар бөлігі энкафалиндер мен эндорфиндердің молекулалар бөлігіне (тирозин қалдықтарымен) құрылымы мен конформациясына ұқсас болуына байланысты. Әртүрлі нейропептидтер тек конформациясы ұқсас опиатты рецепторларға ғана әсер етеді.

Сол сияқты әртүрлі наркотикалық анальгетиктер опиатты рецепторлармен байланысуы бойынша ерекшелінеді. Солардың біріне (морфин, промедол, фентанил ж.т.б.) – опиатты рецепторлардың «таза» агонисттері (толық) жатады; олармен байланысып, олар эндогенді опиатты нейропептидтер үшін тән физиологиялық әсер көрсетеді. Басқалары (налоксон ж.т.б.) – «таза» антагонисттерге жатады, опиатты рецепторлармен байланысады, эндогенді опиатты нейропептидтердің әсерін және опиатты рецепторлардың таза агонисттерін тежейді. Үшіншілері, фармакологиялық жағынан анағұрлым перспективті топ, аралас типті әсер ететін препараттар (агонист-антагонист), опиатты рецепторлардың түрлерімен әртүрлі байланысады және осығаан байланысты екі жақтамалы әсер көрсетеді.

Морфин пропорционалдық енгізілген мөлшерде тыныс алуды тежейді. Морфин сонымен қатар, жөтел орталығының қозуын басады, соның салдарынан жөтелге қарсы ықпал көрсетеді. Көзді қозғалту орталығындағы жүйкені қоздыру нәтижесінде қарашықтың тарылуына әкеледі. Қарашықтың бірден тарылуы – морфинмен жедел уланудың дифференциально-диагностикалық белгісіне жатады.

Кесте 9.1 Наркотикалық анальгетиктердің жалпы сипаттамасы

Негізгі	Орталықты	тежеуші	ауырсынуды басу пресинаптикалық опиоидты рецепторларға әсер ету жолымен өрлеуші ноцицептивті жолдарда қозудың берілуін бұзу (медиатордың бөлінуін төмендету – Р заты) және постсинаптикалық опиоидты рецепторлар ( қозудың төмендеуі, өткізудің бұзылуы) эндогенді антиноцицептивті жүйені белсендіреді (өрлеуші жолдарды басады) ауырудың эмоциялық суретін өзгертуі мүмкін (эйфория) ноцицептивті ұштармен ауыруды қабылдауды басу тыныштандыратын және ұйықтататын ықпал ретикулярлы формацияны басады тыныс алу орталығын тежеу қабілеті жөтел орталығын тежеу жылуды реттеу орталығын тежеу ашығу орталығын тежеу гонадотропты гормондардың секрециясын төмендетуді туғызады тамырларды қозғау орталығы морфинге тұрақты
		белсендіруші	эйфория, қоршаған ортаға сыни емес қатынасы, морфинді қайта қолдануға талпынуды туғызады (шамалы эйфория бірнеше сағатқа сақталады, субъективті себептер күшінде ауыруды басу үшін қолданған кезде айқындылығы аз) көзді қозғау орталығын белсендіреді – миоз туғызады (үлкен мөлшерді қолданған кезде сақталатын белгі) vagus орталығын белсендіреді, брадикардия туғызады пролактин өнімін жоғарылатады және АДГ – диурезді төмендетеді 20-40% құсуды ту,ызады, негізі – құсу орталығына әсер етеді
	Шеткі	тежеуші	асқазанның моторикасы және ішектің пропульсивті белсенділігі төмендейді асқазан бездерінің, ұйқы безінің, ішектің секрециясы төмендейді
		белсендіруші	АІЖ сфинктерінің тонусы жоғарылайды АІЖ тегіс салалы бұлшықет тонустары жоғарылайды, сегментация күшейеді Одди сфинктерінің тонусы жоғарылауы (өт жолының) Бронхтың тегіс салалы бқлшықет тонусының жоғарылауы (vagus белсенуі+месше жасушалардың гистаминнің бөлінуі жоғарылайды), бронх тарылуы дамиды, АҚ төмендейді Несептамыр мен қуық сфинктерінің тонусы жоғарылайды, зәр бөлінуінің қиындауын туғызады
Жанама әсерлері			дисфория тыныстың басылуы обстипация (ішекте судың сіңірілуі жоғарылайды және перистальтика төмендейді) дене бұлшық еттерінің құрысуы бүйрек және бауыр шаншулары ауыздың құрғауы естің шатасуы құсу, лоқсу бастың айналуы бастың ауыруы, шаршаудың жоғарлауы, парестезия брадикардия артериалды гипотония тері бетінің гиперемиясы (тамырлардың кеңеюі мен гистаминнің әсерінен) көтер алмау дірілдеу мен сандырақтаулар, аллергиялық реакциялар сияқты жүреді
Қолдану көрсеткіштері			ауыру шоктарын алдын алу үшін: миокардтың инфаркты перитонитте күйіктер, механикалық жарақаттар премедикация үшін (анестетиктердің әсерін күшейтеді), операция алдындағы кезеңде операциядан кейінгі кезеңде ауырсынуды басу үшін (наркотикалық емес анальгетиктердің тиімділігі болмаған кезде) онкологиялық науқастардағы ауыруды шеттетуде ішек, бүйрек, бауыр және панкреатикалық шаншу ұстамаларында. Бірақ есте сақтау керек морфинді спазмолитикалық дәрілермен бірге енгізу керек (мысалы, атропин) және дәрігер қойылған диагноздың дұрыс екендігінде босанудағы ауырсыну үшін нейролептаналгезия жүргізу үшін (жансыздандырудың бір түрі, есті сақтаумен жүретін) сол қарыншаның жедел жеткіліксіздігі кезінде, яғни жүрек демікпесі кезінде. Наркотикалық анальгетиктер ОЖЖ қозуын және патологиялық демікпені төмендетеді. Морфин шеткі тамырлардың тарылуын туғызады, соның салдарынан өкпе артериясының жүйесінен қанның қайта таралуы кеңейген шеткі тамырларға жүреді. Бұл қан ағымының азаюымен және өкпе артерияларында қысымның төмендеуімен жүреді. Сонымен, жүрек жұмысы төмендейді жедел өкпе ісінуінде
Кері көрсеткіштері			үш жасқа дейінгі балаларға және қарт адамдарға (тыныс алуды тежеуіне байланысты) бас-миының жарақаты (тынысты тежеуімен және бас ішілік қысымның жоғарылауымен. Бұл жағдайларда морфин бас ішілік қысымда одан да жоғарылатады, құсуды туғызады, ал құсу бас ішілік қысымды жоғарылатады) жүктілік, әсііресе жүктіліктің соңғы айында әртүрлі тыныс жеткіліксіздігі кезінде – өкпе эмфиземасы, бронх демікпесі «өткір» іш кезінде

Кесте 9.2 Наркотикалық анальгетиктермен улану

Жедел улану		Созылмалы улану
Клиникалық суреті	Көмек шаралары	Клиникалық суреті	Көмек шаралары
Ересек адамдарда жедел улану наркотикалық анальгетиктерді 60 мг және одан көп мөлшерде қабылдаған кезде байқалады. 250 мг артық қабылдау өлімге алып келеді. Жедел улануда дамның халі өте нашар болады; терісі боз, суық, цианозды; дене қызуы төмен; зәр бөлінуі қиын; естің шатасуы; беткейлік сирек тыныс алу. Уланудың соңында АҚ төмендейді, брадикардия, қарашықтың бірден тарылуы (қарашықтың көлемі нүкте сияқты), Соңында гипоксия салдарынан қарашық кеңейеді. өлім тыныстың тежелуінен немесе шоктан, өкпе ісінуінен ж.т.б. (екіншілік инфекция) болады.	Өзіндік көмек шаралары: антагонисттері – налоксон (толық антагонист), налорфин (тыныс алу орталығының деңгейінде). Пентазоцинмен уланғанда налоксон. Өзіндік емес көмек шаралары: асқазанды жуу және морфинді парентеральды енгізген кезде де, себебі оның жартылай АІЖ, ішектің шырышты қабатына шығуы жүреді. Егер морфиннің енгізілуі мен көмек көрсету шараларының арасы 12-кі сағаттан артық болса, онда асқазанды 0,05% калий перманганат ерітіндісімен жуудың мәнісі бар, ол морфиннің тотығуын туғызады; науқасты жылыту; қуықты босату (катетермен); Спазмолитиктерді тағайындау – АІЖ, қуыққа, несептамырға спазмогенді әсерін төмендету үшін. Симптоматикалық ем – тырысу кездерінде тырысуға қарсы препараттар (диазепам), Тыныстың терең тежелуінде – ӨЖВ.	Абстинентті синдром 6 - 10 - 12 тәулікте пайда болады (36-48 сағат) морфинды соңғы егуден кейін. Риноррея, көз жасының ағуы, қалтырау, қаз терісі, гипервентиляция, гипертермия, мидриаз дамиды. Сонымен қатар бұлшықеттерінің ауырсынуы, құсу, іштің өтуі, тахикардия, тершеңдік, ұйқының бұзылуы, елестер, үрейлену, мазасыздану, басымдылық. Адренергиялық жүйенің белсенділігі жүреді – «катехоламиндердің дағбырты». Сондықтан, емдеу кезінде β – адренотежегіштерді, нейролептиктерді, М-холинотежегіштерді тағайындайды.	Наркотикалық анальгетиктер Симптоматикалық ем – β-адренотежегіштер, нейролептиктер, М-холинотежегіштер

2. Наркотикалық емес анальгетиктер ауырсынуды басу әсері бойынша наркотикалық анальгетиктерден айтарлықтай төмен; қарқынды ауырсынуларда олардың тиімділігі аз. Олардың анальгетикалық әсері қабыну үрдісімен байланысты ауырулар кезінде байқалады, әсіресе буындардың, бұлшықеттердің және жүйке талшықтарының қабынуы кезіндегі зақымдануларда, сонымен қатар олар ауырсынуды басатын және қызуды басатын әсерге ие. Наркотикалық емес анальгетиктер эйфория туғызбайды, дәріге үйренгіштік пен тәуелділік дамымайды, сонымен қатар тыныс алуды тежемейді.

Наркотикалық емес анальгетиктердің аталған ықпалы, олардың простагландин-Н-синтетаза ферментінің белсенділігін басуымен байланысты, оның әсерінен ауыруды, қабынуды және қызбаны тудыратын, ағзаның тіндерінде қанықпаған май қышқылдарынан простагландиндер түзеледі. Сонымен, қабыну кезінде простагландиндермен бірге тіндерде түзілетін және ауыру ұштарының белсендіргіші болып келетін брадикинин-пептидті простагландиндер сезімталдығын жоғарылатады және ауыру жүйке ұштарына әсер етеді. Простагландин синтезін тежеп, наркотикалық емес анальгетиктер жүйке ұштарының брадикининге сезімталдығын төмендетеді.

Кейбір заттардың ағзаға түсуі кезінде (бактерия улары, эндотоксиндер, бөгде ақуыздар) гипоталамус аймағында орналасқан жылуды реттеу орталығында простагландиндердің синтезі мен бөлінуі жоғарылайды, ол жылу орталығының белсенділігін арттырады. Бұл кезде жылуды өндіру мен жылуды беру арасындағы тепе-теңдік бұзылады: жылу өнімі артады, ал жылу берілуі төмендейді, сонеың салдарынан қызба пайда болады. Наркотикалық емес анальгетиктер простагландиндердің түзілуін тежейді және соның салдарынан жылуды реттеу орталығының қозуы өзгереді, сонымен жылу берілу айтарлықтай жоғарылайды (тері тамырларының кеңеюімен және терлеу арқылы), ал жылу өндіру өзгермейді. Қалыпты дене қызуын наркотикалық емес анальгетиктер төмендетпейді. Тіндерде простагландиндердің әсерінен тамырлардың кеңеюі жүреді, ісінулер дамиды және қабынудың басқа да жергілікті белгілері көрінеді. Наркотикалық емес анальгетиктермен простагландиндердің синтезін басу, қабыну реакциясының дамуын тежеуге алып келеді.

Наркотикалық емес анальгетиктерді буын, бұлшықет және бас ауыру, невралгия, ауырсынумен жүретін етеккір кездерінде қолданады. Наркотикалық емес анальгетиктер қызуды басатын дәрі ретінде кейде қызбада, ең алдымен балалар тәжірибесінде қолданылады. Бұл дәрілердің қызуды басатын әсері, жоғары температурада болатын зат алмасу бұзылыстары мен әртүрлі мүшелер қызметінің бұзылыстарының алдын алушы дәрі ретінде көрсетіледі. Бірақ, қызба жұқпалы аурулар кезінде ағзаның қорғаныш реакциясы болғандықтан, наркотикалық емес анальгетиктерді жоғары дене қызуы науқас үшін қауіп төндіретін жағдайларда ғана тағайындау керек.

Наркотикалық емес анальгетиктер үшін жанама әсерлерге асқазан-ішек жолдары жағынан (лоқсу, құсу, іштің ауыруы) жатады. Асқазан –ішек жолдарынан қан кетулер болуы мүмкін және асқазан мен он екі елі ішекте ойық жаралар туындайды, ол аталған топ препараттарының асқан мен ішек қабырғаларында простагландин синтезін тежеумен байланысты. Ұзақ қолданғанда қан түзелуінде тежелулер болуы мүмкін, ол лейкопениямен, ал ауыр жағдайларда – агранулоцитоз болады, сол себепті осы препараттармен емделгенде қан жасушаларына кезекті тексерулар жүргізу керек. Кейде олар аллергиялық реакциялар туғызуы мүмкін (қышыну, тері бөртпелері).

Кесте 9.3. Наркотикалық емес дәрілермен улану (анальгин)

Клиникалық суреті	Көмек шаралары
Симптомсыз кезең (24 сағат)  2-6 тәуліктен кейін сарыауру, қолданылу коагулопатияға, энцефалопатияға, метаболиттік ацидоз, жедел бүйрек жеткіліксіздік (ЖБЖ), тахикардия  ЖБЖ тұсында кома дамиды  өлімге әкеледі.	ішті босататындар. тездетілген диурез. оттегімен ӨЖВ. геморрагиялық диатез кезінде – фитоменадион және басқа да препараттар К1 витаминдер. Инфекциялардың алдын алу шаралары – антибиотиктер, аскорбин қышқылы. ЖБЖ кезінде – гемодиализ. детоксикация – гемоперфузия.

Наркотикалық емес анальгетиктер ойық жараларда, қанның ұюы төмендегенде, жүрек жеткіліксіздігінде, жүрек ырғағының бұзылысында, бауыр, бүйрек және қан түзеу мүшелерінің ауруларында, жүктілік кезінде кері көрсетілген.

Парацетамолдың анальгетикалық әсері айтарлықсыз жергілікті қабынуға қарсы құрамы жоқ, себебі орталыққа әсер ету механимі бар (ОЖЖ жұлынды құрылымын деңгейінде ПГ өнімін тежейді). Парацетамол опиоидты емес анальгетиктер қатарына жатады, ДДСҰ онкологиялық САС емдеу үшін ұсынады және әртүрлі ауырулар кездерінде рецептурасыз препарат ретінде кеңінен қолданылады. Анальгетик ретінде ол СЕҚҚД мен метамизолдан (анальгин) төмен, бірақ солардың біреуімен біріктіріп қолданылу жақсы нәтиже береді.

Метамизол натрия (анальгин) жақсы анальгетикалық әсерге ие, әсері СЕҚҚД сәйкес, соңғысынан айырмашылығы қабынуға қарсы әсері әлсіз көрінеді. Препарат әртүрлі ауыру кездерінде тиімділігінің арқасында және төмен бағасына байланысты ТМД елдерінде кеңінен қолданылады. Бір қатар батыс елдерінде метамизол, ұзақ ем кездерінде гематотоксикалық реакциялары (агранулоцитоз) мүмкіндіктеріне байланысты клиникалық қолданудан алып тасталған. Бірақ, ауыр асқынулар, сонымен қатар өліммен аяқталу СЕҚҚД қолдану кезінде де (асқазанның тесілу ойық жаралары, асқаннан қан кетулер, бүйрек жеткіліксіздігі, анафилактикалық шок) және парацетамолда (бауыр жеткіліксіздігі, анафилаксия) болады. Бұл кезеңде метамизолды клиникалық қолданудан бас тарту ерте деп санау керек, себебі ол жедел және созылмалы ауыруларда опиоидты емес емнің мүмкіндіктерін кеңейтеді, әсіресе СЕҚҚД (асқазан мен он екі елі ішектің ойық жараларында, қан кету қауіптілігінде) және парацетамолды (бауыр қызметінің бұзылыстарында) тағайындаудың кері көрсеткіштерінде.

СЕҚҚД соңғы ұрпақтары, диклофенак, кетопрофен, лорноксикам сияқты, сонымен қатар талдамсыз СЕҚҚД тиімділігі бойынша бір шама төмен ЦОГ-2 талдамды тежегіштер мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, соңғысының алдында гастротоксикалық әсерінің айқындылығы аз, бірақ АҚ жоғарылауына әкеледі, ағзада сұйықтықты ұстайды, аллергиялық реакциялар болуы мүмкін. ЦОГ-2 топтарының кеңінен қолданылуы олардың қымбат болуына байланысты шектеледі.

Ауыруды басатын дәрілер әсер ету механизмі бойынша және тиісті нүктесіне қарай келесі топтарға бөлінеді:

I. Орталықты әсер ететін наркотикалық анальгетиктер;

1) Опиоидты рецепторлардың толық агонисттері:

а/ табиғи: морфин, омнопон, кодеин.

б/ синтетикалық: тримеперидин, просидол, фентанил, ремифентанил ж.т.б.

2) Опиоидты рецепторлардың жартылай агонисттері мен агонист-антагонисттері:

пентазоцин, буторфанол, налбуфин, бупренорфин.

3) Наркотикалық анальгетиктердің антагонисттері:

налоксон, налорфин және налтрексон.

II. Орталықты әсер ететін наркотикалық емес анальгетиктер.

1) Қызуды басатын және ауыру сезімін басатын заттар: парацетамол, трамадол+парацетамол, метамизол натрия (анальгин), сонымен қатар анальгиннің қосарланған препараты – баралгин, кеторолак.

2) Анальгетикалық әсері бар әр түрлі топтағы заттар: клонидин (клофелин), амитриптилин, иммипрамин, карбамазепин, габапентин, баклофен, кетамн, азот тотығы.

3) Әсер ету механизмі аралас заттар (опиоидты және опиоидты емес): трамадол.

III. Шеткері әсер ететін анальгетикалық заттар (стероидты емес қабынуға қарсы заттар): диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, лорноксикам, мелоксикам, нимесулид, целекоксиб.