статьи / семикарбазид / 737-738-1-PB

Известно, что производные адамантана являются веществами широкого спектра биологической активности, в том числе противовирусной. Высокая липофильность и уникальность геометрии адамантанового каркаса существенно способствуют проницаемости и адсорбции соединений этого ряда на клеточных мембранах, что является причиной проявления вирусингибирующего действия за счет подавления ранних стадий репродуктивного цикла вирусов. Введение адамантанового фрагмента в молекулы различных биологически активных соединений в значительной мере модифицирует их фармакологическое действие.

Среди производных адамантана хорошо известны вошедшие в медицинскую практику фармацевтиче- ские препараты амантадин, ремантадин, тромантадин, ладастен и многие др., и сейчас на стадии фармакологических исследований находятся вещества с противо-

опухолевой [1], антималярийной активностью [2], для применения в качестве антидиабетических [3], противотуберкулезных средств [4], агонистов СВ1 рецепторов [5, 6], нейропротекторных веществ [7, 8], для ле- чения болезни Гоше [9] и терапии вирусных инфекций [10, 11].

В настоящее время практически нет средств профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вирусами группы оспы, что является стимулом для поиска противовирусных препаратов, обладающих высокой эффективностью, низкой токсичностью и продолжительным действием.

Целью данной работы является синтез новых пиразолов, 1,2,4-триазолов, - и -гликолей, амидразонов, аминов ряда адамантана и поиск средств для лечения и профилактики ортопоксвирусных инфекций в этом ряду соединений.

Синтез адамантилсодержащих пиразолов проводили взаимодействием 1,3-дикетонов адамантанового ряда I с бинуклеофильными реагентами (гидразин, фенилгидразин, семикарбазид и т.д.) (схема 1) [12].

Этил 3-(1-адамантил)-5-(4-метилфенил)-1Í-пира- зол-4-карбоксилат (VI) был получен взаимодействием этил 3-(1-адамантил)-2-бензоил-3-оксопропаноата с гидрохлоридом гидразина [13]. Взаимодействием дикетона I с нитритом натрия получен 1-(1-адаман- тил)бутан-1,2,3-трион-2-оксим (VII). Ацилирование аминопиразола (VIII) хлорангидридом 4-фторбензой- ной кислоты приводит к продукту (IX). Восстановлением 1-(1-адамантил)-1,3-бутандиона (I) и 1,4-бис(1- адамантил)-1,4-бутандиона (XI) боргидридом натрия в абсолютном этиловом спирте при кипячении в тече- ние 5 ч получены гликоли X, XII — твердые бесцветные вещества (схема 2) [14].

На основе N-фенил-1-адамантанкарбоксимидоил- хлорида (XIII) [15] ранее нами были получены N1, N1-диметил-N3-фенил-1-адамантанкарбоксамидразон (XIVa), 1-(N-фенил-1-адамантанкарбоксимидоил)тио- семикарбазид (XIVb), N-фенил-1-адамантанкарбокса- мидразон (XIVc) [16, 17]. Взаимодействие соединения XIVc с карбонильными соединениями приводит к триазолу (XVc) и гидразонам (XVIc, XIXc). При нагревании амидразон (XIVc) дает продукт циклизации – триазол (XVIc) (схема 3).

Вторичные амины XXa, b получены восстановлением соответствующих азометинов боргидридом натрия [18]. Ацилирование амина XXa хлористым бензоилом в толуоле с добавкой пиридина дает продукт XXIa. Несимметричный гидразин XXIII получен из вторичного амина XXII через стадию нитрозирования нитритом натрия в уксусной кислоте и последующим восстановлением гидразином на никеле Ренея в этиловом спирте (схема 4).

Синтезированные соединения были исследованы на антивирусную активность в отношении вируса осповакцины в культуре клеток.

Как видно из приведенных в таблице данных, у зна- чительного количества исследованных производных адамантана в экспериментах на культуре клеток обнаружены вирусингибирующие свойства в отношении вируса осповакцины. Наиболее активны соединения VI и XII. Соединение XII ингибирует также размножение вируса оспы коров (в концентрации 3,8 мкг/мл) и вируса оспы мышей (1,84 мкг/мл).

Экспериментальная химическая часть

ИК-спектры синтезированных соединений записаны на приборе Shimadzu FTIR-8400S в таблетке KBr. Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе Bruker AM 300, частота 300 МГц, внутренний стандарт — ТМС, растворитель — ДМСО-d6. Элементный анализ выполнен на CHNSO-анализаторе Euro Vektor EA3000. Данные элементного анализа соответствуют вычисленным по брутто-формулам. 1,3-Дикетоны I и пиразолы II – V синтезированы по методикам, описанным в работе- [12], соединения XIII, XIV, XVIIc — в работах [16, 17].

Этил-3-(1-адамантил)-5-(4-метилфенил)-1Í-пи- разол-4-карбоксилат (VI). К раствору 0,7 г (2 ммоль) 3-(1-адамантил)-2-бензоил-3-оксопропаноата в 10 мл этанола прибавляют 0,22 г (2 ммоль) гидрохлорида гидразина. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 16 ч, а затем нагревают при 80° C 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, вещество перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,45 г (60 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 180 – 182 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 3313 – 3112 (N-Í), 2977 – 2847 (Ñ-ÍAd), 1708 (C=Oýô.), 1608 (Ñ6Í4), 821, 790 (Ñ6Í4).

Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,24 (ò, 3Í, ÑÍ3), 1,68 – 1,98 (ì, 15Í, Ad), 4,24 (êâ, 2Í, ÑÍ2), 6,72 (ä, 2Í, J 7,00 Ãö, Ñ6Í4), 7,24 (ä, 2Í, J 7,00 Ãö, Ñ6Í4), 10,95 (óø.ñ, 1Í, NH). Ñ23Í28N2O2.

1-(1-Адамантил)бутан-1,2,3-трион-2-оксим (VII). К раствору 1,5 г (6,8 ммоль) соединения I в 12 мл ледяной уксусной кислоты при охлаждении и перемешивании добавляют 0,94 г (13,6 ммоль) нитрита натрия в 2 мл воды в течение 15 мин, не допуская разогревания реакционной смеси выше 15 °C. После добавления нитрита натрия реакционную массу перемешивают 3 ч при 25 °C. Затем смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (40 – 70 °C). Выход 1,1 г (65 %), желтые кристаллы, т. пл. 138 – 141 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 3356 (ÎÍ), 2904, 2849 (Ñ-ÍAd), 1713, 1674 (Ñ=Î), 987 (N-O). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,67 – 1,98 (ì, 15Í, Àd), 2,01 (ñ, 3Í, ÑÍ3), 12,80 (ñ, 1Í, ÎÍ). Ñ14Í19NO3.

3-(1-Адамантил)-4-амино-5-метил-1Í-пиразол (VIII). К раствору 0,2 г (0,8 ммоль) соединения VII в 5 мл этанола прибавляют при охлаждении по каплям 0,16 г (3,2 ммоль) гидразина. Реакционную массу кипятят 3 ч с обратным холодильником, при этом раствор сначала становится темно-зеленым, а потом обесцвечивается. Раствор охлаждают, продукт осаждают водой. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат, перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,10 г (54 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 242 – 245 °C. ИК-спектр,

, ñì– 1: 3300 – 3191 (NÍ, NH2), 2901, 2847 (Ñ-ÍAd). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,25 – 2,02 (ì, 15Í, Àd), 2,10

(ñ, 3Í, ÑÍ3), 11,08 (óø.ñ, 3Í, NÍ, NH2). Ñ14Í21N3.

5-(1-Адамантил)-3-метил-N,N-бис(4-фторфенил)- 1Í-пиразол-4-амин (IX). К 0,7 г (3 ммоль) аминопиразола VIII и 0,24 г (3 ммоль) сухого пиридина в 15 мл абсолютного толуола при перемешивании добавляют в течение 20 мин 0,95 г (6 ммоль) хлорангидрида 4-фторбензойной кислоты. Смесь перемешивают 2 ч. Затем охлаждают, выливают в воду и подкисляют 2 % H2SO4 по “конго”. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,86 г (60 %) бесцветного вещества, т. пл. 290 – 292 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 3205 (NÍ), 2905, 2851 (Ñ-ÍAd), 1705 (Ñ=Î), 1639 (CN), 848, 756 (Ñ6Í4). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,61 – 1,94 (ì, 15Í, Ad), 2,37 (ñ, 3Í, ÑÍ3), 7,34 – 7,40 (ì, 4Í, Ñ6Í4), 8,02 – 8,12 (ì, 4Í, Ñ6Í4), 9,65 (óø.ñ, 1Í, NÍ). Ñ28Í27F2N3O.

1-(1-Адамантил)-1,3-бутандиол (X). Раствор 1,5 г (6 ммоль) дикетона I в 40 мл абсолютного этанола нагревают до кипения и при перемешивании в течение 10 мин добавляют 0,5 г (13 ммоль) NaBH4 в 5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 5 ч. Затем смесь охлаждают, подкисляют 5 % H2SO4. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,86 г (60 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 82 – 84 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 3505 – 3457 (ÎÍ), 2901, 2847 (C-HAd). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,20 (ä, 3Í, ÑÍ3), 1,57 – 1,98 (ì, 15Í, Àd), 1,65 (ì, 2Í, ÑÍ2),

3,22 (ì, 1Í, ÑÍ), 3,67 (óø.ñ, 2Í, ÎÍ), 3,96 (ì, 1Í, ÑÍ).

C14H24O2.

1,4-Бис(1-адамантил)-1,4-бутандиол (XII) полу- чен аналогично из 1,5 г (4 ммоль) дикетона XI и 0,5 г (13 ммоль) NaBH4. Выход 1,06 г (75 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 208 – 210 °C (этанол). ИК-спектр, , ñì– 1: 3457 – 3371 (ÎÍ), 2901, 2847 (C-HAd). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,32 – 1,98 (ì, 30Í, Ad), 1,65 (ò, 4Í, ÑÍ2), 3,30 (ì, 2Í, ÑÍ), 4,51 (óø.ñ, 2Í, ÎÍ). C24H38O2.

3-(1-Адамантил)-4-фенил-5-метил-1,2,4-триазол (XVc). В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, помещают 2,69 г (0,01 моль) соединения XIVc, 30 мл этилового спирта, 1,02 мл (0,01 моль) ацетилацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из водного этанола. Выход 2,7 г (92 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 224 – 225 °C. ИК-спектр,

, ñì– 1: 2927, 2850 (Ñ-ÍAd), 1600 (C=Càðîì.), 1496 (С=N). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,38 – 1,78 (ì, 15Í,

Ad), 1,89 (ñ, 3Í, ÑÍ3), 7,34 – 7,75 (ì, 5Í, Ñ6Í5).

Ñ19Í23N3.

N1-Бензилиден-N3-фенил-1-адамантанкарбокс- амидразон (XVIc). В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, помещают 2,69 г (0,01 моль) соединения XIVc, 30 мл этилового спирта, 0,4 мл соляной кислоты, 1,01 мл (0,01 моль) бензальдегида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают

Противовирусная активность соединений II – XXIII в отношении вируса осповакцины (штамм вируса ЛИВП) на культуре клеток Vero

Примечание: НА — нет активности

спиртом, перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход 2,96 г (83 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 239 – 240 °C. ИК-спектр, , см– 1: 3398 (NH), 2904,

2844 (Ñ-ÍAd), 1620 (C=N), 1600, 1596 (C=Càðîì.). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,48 – 2,25 (ì, 15Í, Ad), 6,90

(óø.ñ, 1H, NH), 7,25 – 7,60 (ì, 5Í, Ñ6Í5), 7,40 – 7,80 (ì, 5Í, Ñ6Í5), 8,78 (ñ, 1Í, ÑÍ). Ñ24Í27N3.

N-Фенил-1-адамантанкарбоксимидоил-2-гидра- зонобутан-3-он (XIXc). В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, помещали 2,69 г (0,01 моль) соединения XIVc, 30 мл этилового спирта, 0,8 мл (0,01 моль) диацетила, реакционную смесь кипятят в течение 20 мин. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из водного этанола. Выход 2,93 г (87 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 125 – 126 °C.

ИК-спектр, , см– 1: 3371 (NH), 2908, 2850 (Ñ-ÍAd), 1674 (C=Î), 1620 (C=N), 1596 (C=Càðîì.). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,50 (ñ, 3Í, ÑÍ3), 1,72 – 2,05 (ì, 15Í, Ad),

2,10 (ñ, 3Í, ÑÍ3), 6,65 (ä, 2Í, J 7,05 Ãö, Ñ6Í5), 6,90 (ä, 1Í, J 7,05 Ãö, Ñ6Í5), 7,10 (ä, 2Í, J 7,05 Ãö, Ñ6Í5), 8,15 (óø.ñ., 1H, NH). Ñ18Í20N3.

3-(1-Адамантил)-4-фенил-1,2,4-триазол (XVIIIc). В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 2,69 г (0,01 моль) соединения XIc, 20,2 мл (0,20 моль) этилортоформиата и кипятят в течение 1 ч. При охлаждении выпавший осадок триазола отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Выход 1,75 г (63 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 191 – 192 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 2900, 2850

(Ñ-ÍAd), 1600 (C=Càðîì.), 1512, 1492 (C=N). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,40 – 1,80 (ì, 15Í, Ad), 7,42 – 7,87 (ì,

5Í, Ñ6Í5), 8,35 (ñ, 1Í, Het). Ñ21Í27N3Î.

Общая методика синтеза соединений (XX – XXI). К раствору 0,01 моль гидрохлорида соответствующего амина в воде прибавляют насыщенный раствор щело- чи. Выпавший свободный амин экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют, а осадок растворяют в 2-пропаноле. К раствору прибавляют 0,01 моль соответствующего альдегида. Смесь нагревают на водяной бане 1 ч, охлаждают и прибавляют 20 г безводного прокаленного сульфата натрия. После чего реакционную смесь нагревают до достижения необходимой конверсии исходного амина (контроль по ТСХ, либо ГЖХ). Время реакции 5 – 10 ч. После выдержки к реакционной смеси при перемешивании порционно прибавляют 0,37 г (0,01 моль) боргидрида натрия. Смесь выдерживают от 30 мин до 3 ч, разбавляют 10 % соляной кислотой, затем насыщенным раствором NaOH. Полученный амин экстрагируют 50 мл толуола. Экстракт отделяют, сушат над щелочью, после чего насыщают безводным хлороводородом, отстаивают 1 ч. Осадок гидрохлорида вторичного амина отфильтровают и сушат.

Гидрохлорид (4-метоксибензил)-3-гидроксиада- мантил-1-амина (XXIa). Выход 2,6 г (80 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 256 – 260 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 3448 (OH), 3394 (NH), 2923, 2854 (Ñ-ÍAd), 1612, 1585, (C-N), 1010 (CH3-O). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,30 – 1,70 (ì, 12Í, ÑÍ2 Ad), 2,22 (ñ, 2Í, ÑÍ Ad), 3,78

(ñ, 3Í, OÑÍ3), 4,86 (ñ, 2Í, CH2), 4,55 (ñ, 1Í, OÍ), 6,95

(ä, 2Í, J 15 Ãö, ÑÍàðîì.), 7,69 (ä, 2Í, J 15 Ãö, ÑÍàðîì.), 9,41 (óø.ñ, 1Í, NH). Ñ18Í26ClNO2.

Гидрохлорид (4-гидроксибензил)-3-гидроксиада- мантил-1-амина (XXIb). Выход 2,4 г (77 %), бесцветные кристаллы, т. пл. > 300 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 3442 (OH), 3384 (NH), 2908, 2856 (Ñ-ÍAd), 1604, 1596, (C-N). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,30 – 1,70 (ì, 12Í, ÑÍ2 Ad), 2,23 (ñ, 2Í, ÑÍ Ad), 4,55 (ñ, 1Í, OÍ), 4,88 (ñ, 2Í,

CH2), 5,05 (ñ, 1Í, OÍ), 6,90 (ä, 2Í, J 15 Ãö, ÑÍàðîì.), 7,66 (ä, 2Í, J 15 Ãö, ÑÍàðîì.), 9,23 (óø.ñ, 1Í, NH). Ñ18Í26ClNO2.

N-Бензоил-(4-метоксибензил)-3-гидроксиадаман- тил-1-амин (XXII). К раствору 1 г (0,0035 моль) соединения XIIIa в воде прибавляют NaOH до щелочной среды, свободное основание экстрагируют толуолом. Экстракт сушат NaOH, отфильтровывают. К раствору прибавляют 0,5 г пиридина и 0,55 г хлористого бензоила и кипятят 3 ч. Смесь промывают водой, 10 % соляной кислотой и снова водой до нейтральной среды, растворитель отгоняют. Выход 0,8 г (60 %), желтые кристаллы, т. пл. 144 – 148 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 3448 (OH), 2923, 2854 (Ñ-ÍAd), 1735 (C=O), 1600, 1585, (C-N), 1010 (CH3-O). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,30 – 1,70 (ì, 12Í, ÑÍ2 Ad), 2,22 (ñ, 2Í, ÑÍ Ad), 3,78 (ñ, 3Í, OÑÍ3), 4,86 (ñ, 2Í, CH2), 4,55 (ñ, 1Í, OÍ), 6,95

(ä, 2Í, J 15 Ãö, ÑÍàðîì.), 6,69 (ä, 2Í, J 15 Ãö, ÑÍàðîì.), 7,40 – 7,50 (ì, 3Í, ÑÍàðîì.), 7,95 (ä, 2Í, J 15 Ãö, ÑÍàðîì.). Ñ25Í29NO3.

1-(4-Нитробензил)-1-адамантилгидразин (XXIII). Гидрохлорид (4-нитробензил)адамантил-1-амина растворяют в ледяной уксусной кислоте, к смеси прибавляют 10 мл 10 % соляной кислоты и при перемешивании и охлаждении раствор нитрита натрия в воде в количестве, составляющем 1,5-кратный избыток по сравнению с расчетным. К смеси прибавляют толуол до образования 2 слоев. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 1 – 5 ч, после чего органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной среды, сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в этаноле, к раствору прибавляют эквимольное количество гидразингидрата и 1,5 г никеля Ренея. Смесь кипятят до исчезновения желтой окраски, охлаждают, фильтруют, растворитель отгоняют. Выход 0,8 г (60 %), бесцветные кристаллы, т. пл. 256 – 260 °C. ИК-спектр, , ñì– 1: 3294 (NH2), 2923, 2902 (Ñ-ÍAd), 1600, (C-N), 1550, 1367 (NO2), 1110 (аром.). Спектр ЯМР 1Í, , ì.ä.: 1,2 – 2,1 (ì, 15Í, Ad), 4,82 (ñ, 2Í, CH2), 10,2 (óø.ñ, 2Í, NÍ2), 7,74 (ä, 2Í,

J 15 Ãö, ÑÍàðîì.). 8,20 (ä, 2Í, J 15 Ãö, ÑÍàðîì.).

Ñ17Í23N3O2.

Экспериментальная биологическая часть

Для оценки противовирусного действия использовали следующую методику. Монослой культуры клеток Vero выращивают в лунках плоскодонных 96-лу- ночных планшетов. В культуральную среду добавляют серийные разведения исследуемых соединений и соот-

ветствующий вирус. После инкубирования в течение 3 – 5 сут, монослой клеток прокрашивают витальным красителем нейтральным красным, после удаления красителя и отмывки избытка красителя вносят лизирующий раствор; количество красителя, включенного в монослой клеток, учитывают на планшетном спектрофотометре при длине волны 490 нм. В качестве контролей используют лунки планшета, в которые вирус не вносили (контроль токсичности соединений), в который вносили вирус без соединений (контроль вируса) и лунки, в которые не вносили ни вирус, ни соединения (контроль культуры клеток).

Результаты анализировали с помощью программы SoftMax (версия 4.0, Molecular Devices, Menlo Park, USA). Данная методика основана на способности тестируемых соединений предотвращать репродукцию вируса и его распространение от клетки к клетке, в связи с чем клетки не погибают и сохраняют способность фагоцитировать нейтральный красный.

В качестве исследуемых вирусов использовали следующие ортопоксвирусы: вирус осповакцины (штамм ЛИВП), применяемый для вакцинации населения, вирус оспы коров (штамм Гришак) и вирус оспы мышей (штамм К-1). Все вирусы были получены из коллекции культур микроорганизмов ФГУН ГНЦ ВБ “Вектор” Роспотребнадзора РФ (п. Кольцово, Новосибирская обл.).

Работа выполнена при поддержке Минобрнауки РФ (ФЦП “Научные и научно-педагогические кадры инновационной России”, грант НК-262П/5 и Гос. контракта “2009-1.1-000-078-121”).

ËÈ Ò Å ÐÀ Ò Ó ÐÀ

1.J. Long, T. Manchandia, K. Ban, et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 59, 527 – 535 (2007).

2.S. Singht, R. Kanchan, U. Sharma, and S. K. Puri, J. Med. Chem., 50(3), 521 – 527 (2007).

3.E. B. Villhauer, J. A. Brinkman, G. B. Naderi, et al., J. Med. Chem., 46(13), 2774 – 2789 (2003).

4.A. Nayyar, V. Monga, A. Malde, et al., Bioorg. Med. Chem., 15(2), 626 – 640 (2007).

5.D. Lu, Z. Meng, G. A. Thakur, et al., J. Med. Chem., 48(14), 4576 – 4585 (2005).

6.E. Stern, G. G. Muccioli, B. Bosier, et al., J. Med. Chem., 50(22), 5471 – 5484 (2007).

7.L. S. Jensen, U. Bølcho, J. Egebjerg, et al., Chem. Med. Chem., 1(4), 419 – 428 (2006).

8.F. Schlesinger, D. Tammena, K. Krampfl, and J. Bufler, Brit. J. Pharmacol, 145(5), 656 – 663 (2005).

9.Z. Yu, A. R. Sawkar, L. J. Whalen, et al., J. Med. Chem., 50(1), 94 – 100 (2007).

10.A. E. Motornaya, L. M. Alimbarova, E. A. Shokova, et al., Pharm. Chem. J., 40(2), 68 – 72 (2006).

11.Е. И. Бореко, Ю. Н. Климочкин, А. К. Ширяев и др., Успехи химии адамантана, Химия, Москва (2007), сс. 70 – 88.

12.С. А. Коньков, И. К. Моисеев, Ж. орган. химии, 45(12), 1828 – 1831 (2009).

13.К. М. Бормашева, О. Н. Нечаева, И. К. Моисеев, Тез. док. международной научно-технической êîíô., Волгоград (2008), с. 188.

14.H. Stetter and E. Rauscher, Chem. Ber., 93, 2054 – 2057 (1960).

15.Б. И. Но, Е. В. Шишкин, Т. В. Пенская, В. Е. Шишкин, Ж. орган. химии, 32(7), 1100 (1996).

16.Н. М. Киляева, О. Н. Нечаева, И. К. Моисеев, Ñá. íàó÷. òð.

Всероссийской науч.-практ. конф., Тольятти (2008),

ññ. 32 – 34.

17.Н. М. Киляева, О. Н. Нечаева, И. К. Моисеев, Башкирский хим. ж., 16(2), 68 – 69 (2009).

18.К. А. Овчинников, И. К. Моисеев, Башкирский хим. журн., 16(2), 147 – 149 (2009).

Поступила 24.05.10