статьи / семикарбазид / Chemistry_2_58_2010 (со стр 61)

81

УДК 547.82

А.В.Казанцев, А.Ю.Антонов

Карагандинский государственный университет им. Е.А.Букетова

ОСИНТЕЗЕ И НЕКОТОРЫХ ПРЕВРАЩЕНИЯХ ЭФИРОВ ГАНЧА

ИИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Ганч эфирлері синтезделген жəне олардың аммиакпен, біріншілік жəне екіншілік аминдермен, 1,2-бис(оксиметил)-о-карборандармен жəне сульфамин қышқылдарымен реакциясы зерттелген. Биологиялық белсенді қасиетіне ие дигидропиридиндердің карборанилді, сульфамидті жəне амидті туындылары алынды.

The Hantzsch ethers were synthesized; their reactions with ammonia, primary and secondary amines, 1,2-bis(oxymethyl)-o-carborane and sulfamic acid were investigated. The amide, sulfamide and carboranyl derivatives of dihydropyridines were obtained, which potentially appear to be biologically active.

Азотсодержащие гетероциклические соединения ряда пиридина входят в состав большого числа природных соединений, являются составной частью многих лекарственных средств.

Всвязи с этим исследования, направленные на поиск и создание новых производных пиридинового ряда и изыскание на их основе лекарственных средств широкого спектра действия, представляются весьма актуальными.

Одним из наиболее важных методов синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений и их производных является синтез Ганча, в основе которого лежит конденсация эфиров β-кетокислот с альдегидами и аммиаком [1].

Внастоящее время известны многочисленные модификации синтеза Ганча, в которых используются эфиры циануксусной и малоновой кислот, дикетоны и другие карбонильные соединения [2].

Вследствие большого числа возможных модификаций синтез Ганча был успешно использован для получения многочисленных производных пиридина, имеющих важное прикладное значение.

Всвязи с этим и необходимостью поиска и создания новых биологически активных веществ широкого спектра действия нами изучена конденсация ацетоуксусного эфира с аммиаком и разнообразными альдегидами (уксусным, анисовым, салициловым, бензальдегидом, п-диметиламинобензаль- дегидом, м-нитробензальдегидом, фурфуролом и др.) в условиях синтеза Ганча и разработанной нами модификации.

При этом найдено, что проведение реакции в условиях синтеза Ганча сопровождается побочными превращениями, затрудняющими выделение целевых продуктов и понижающими их выход:

R = С2Н5; R` = С6Н5, С6Н4ОСН3-п, С6Н4N(СН3)2-п, С6Н4NО2-м, С6Н4ОН-о, С4Н3О

При использовании в реакции промежуточно образующихся продуктов, полученных по схемам (а) и (б), побочные процессы практически не наблюдаются, выделение продуктов упрощается, выходы эфиров увеличиваются:

а)

(1)

82

б)

(2)

(1) (2)

(3–9)

R = СН3 (3), С6Н5 (4), С6Н4ОСН3-п (5), С6Н4N(СН3)2-п (6), С6Н4NО2-м (7), С6Н4ОН-о (8), С4Н3О (9)

Хорошие результаты были получены нами при проведении реакций по нижеприведенной схеме, предусматривающей конденсацию предварительно полученного β-аминоэтилкротоната (1) с ацетоуксусным эфиром и альдегидами:

(4–6)

R = С6Н5, С6Н4ОСН3-п, С6Н4N(СН3)2-п

Синтезированные нами 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-4-R-1,4-дигидропиридины представляют собой стабильные кристаллические вещества, склонные к разнообразным химическим превращениям, которые могут служить доступными синтонами при синтезе новых производных пиридинового ряда, потенциально обладающих фармакологической активностью и другими практически полезными свойствами.

Свидетельством тому являются реакции дигидропиридинов (5, 7, 9) с водным раствором аммиака, гладко протекающие при умеренном нагревании (50–60°С) и приводящие практически к количественным выходам диамидов (10–12):

R = С6Н4ОСН3-п (10), С6Н4NО2-м (11), С4Н3О (12)

Т а б л и ц а 2

Константы и аналитические данные производных эфиров Ганча

85

86

Особый интерес представляют реакции дигидропиридинов (5, 7, 9) с сульфаминовой кислотой, легко протекающие при комнатной температуре и приводящие к сульфамидным производным (20– 22) с выраженной фармакологической активностью:

R = С6Н4ОСН3-п (20), С6Н4NО2-м (21), С4Н3О (22)

Состав и строение синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК-спектров, химическими превращениями и сравнением с известными образцами.

Экспериментальная часть

2,6-Диметил-4-фенил-3,5-этоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (4).

а) К смеси 10,6 г (0,1 моль) бензальдегида и 13 г (0,1 моль) ацетоуксусного эфира, растворенного в 25 мл этанола, при перемешивании медленно прибавили 25 мл 20 %-ного водного раствора аммиака. Реакционную массу нагрели до кипения, перемешивали в течение 9 ч и охладили. Выпавший осадок отфильтровали, промыли спиртом и высушили на воздухе. Получили 14 г (43,7 %) дигидропири-

дина (4), т. пл. 154–156 С (из спирта). Литературные данные [1]: т. пл. 155–157°С.

б) К этиловому эфиру β-аминокротоновой кислоты (1), полученному из 13 г (0,1 моль) ацетоук-

сусного эфира и 25 мл. 20 %-ного водного раствора аммиака при нагревании (60 С) и перемешивании в течение 6 ч, прибавили бензилиденацетилацетон (2), синтезированный из 13 г (0,1 моль) ацето-

уксусного эфира и 10,6 г (0,1 моль) бензальдегида. Реакционную смесь нагрели до 80 С, перемешивали в течение 8 ч и охладили. Выпавший осадок отфильтровали, промыли спиртом и высушили на

воздухе. Получили 20,5 г (64 %) дигидропиридина (4), т. пл. 156–157 С.

Аналогично опыту (б) из 26 г (0,2 моль) ацетоуксусного эфира, 25 мл 20 %-ного водного раствора аммиака и 0,1 моль соответствующего альдегида получили 1,4-дигидропиридины (3, 5–9), выходы, константы и аналитические данные которых представлены в таблице 1.

3,5-Диамидо-2,6-диметил-4-(п-метоксифенил)-1,4-дигидропиридин (10).

К 0,36 г (0,001 моль) дигидропиридина (5) в 10 мл этанола прибавили 1 мл 20 %-ного водного раствора аммиака и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную массу частично упарили, выпавший осадок отфильтровали и промыли эфиром. Получили

0,25 г (83 %) диамида (10), т. пл. 162–163 С (из этанола).

ИК-спектр (ν, см–1): 3450, 3420 (NH, NH2), 3000(СН), 1650 (CONH2). Найдено, %: N 3.68 C16H19O3N3. Вычислено, %: N 3.95.

Аналогично из 0,001 моль дигидропиридинов (5, 7, 9) и 0,002 моль NH3, анилина, метиламина, пиперидина, диэтиламина, сульфаминовой кислоты и 1,2-бис(оксиметил)-о-карборана синтезированы азот- и карборанилсодержащие дигидропиридины (10–22), выходы, константы и аналитические данные которых представлены в таблице 2.

Список литературы

1.Сейтембетов Т.С. Исследования в области азометинов в ряду пиперидинов и азафлуорена: Дис. … канд. хим. наук. —

М., 1976. — 134 с.

2.Серрей А. Справочник по органическим реакциям. — М.: ГХИ, 1962. — 122 с.

87

УДК 547.244

А.В.Казанцев, М.М.Аксартов, А.З.Алимбеков

Карагандинский государственный университет им. Е.А.Букетова

О СИНТЕЗЕ, СВОЙСТВАХ И НЕКОТОРЫХ ПРЕВРАЩЕНИЯХ КАРБОРАНИЛСОДЕРЖАЩИХ КУМАРИНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Литий жəне мыс о- мен м-карборандардың туындыларының кумаринмен, 5,6-бензокумарин- мен жəне олардың 3-этоксикарбонилкумариннің туындыларымен, 4-(изопропил-о-карбора- нил)-3-этоксикарбонилкумариннің литий, натрий, калий жəне магниймен тетрагидрофуранда əрекеттесуі зерттелді. Реакциялардың заңдылықтары жəне арнайы ерекшеліктері анықталып, о-жəне м-карборандардың жаңа туындылары синтезделген.

There were investigated reactions of lithiumand coppercontaining derivatives of o- and m-carboranes with coumarin, 5,6-benzocoumarin and their 3-ethoxycarbonyl derivatives as well as the reaction of 4-(isopropyl-o-carboranyl)-3-ethoxycarboranylcoumarim with lithium, sodium, potassium and magnesium in tetrahydrofurane. Regularities and specific characteristics of the reactions investigated were established. New derivatives of o- and m-carboranes were synthesized.

Одной из приоритетных задач современной органической и биоорганической химии являются поиск и создание новых биологически активных веществ, могущих служить источником при изыскании эффективных лекарственных средств широкого спектра действия.

Весьма перспективными в этом отношении представляются кумарины и их производные, обладающие широким спектром биологической активности. Они входят в состав ряда ценных лекарственных средств, проявляют антикоагулирующие, спазмолитические, коронарорасширяющие, антиоксидантные, желчегонные, противовоспалительные, противоаллергические и установленные в последнее время противоопухолевые свойства.

Кроме того, кумарины и их производные находят широкое применение в народном хозяйстве. Они используются в качестве флюоресцентных проб, меток и пигментов, красителей для лазеров, применяются в сенсорных системах. Особое место в ряду кумаринов занимают карборанилсодержащие производные, сочетающие в себе различные по своему характеру гетероциклические системы и функциональные группировки, придающие этим соединениям уникальные химические и фармакологические свойства.

Икосаэдрические кластеры бора, в частности, о- и м-карбораны, додекагидрододекаборат(2–) входят в состав препаратов, используемых в борнейтронзахватной терапии рака и других отраслях.

Вследствие этого синтез и исследование свойств и превращений кумаринов и их производных, содержащих в своем составе один из вышеназванных кластеров, представляются актуальными и перспективными.

В связи с изложенным выше нами продолжены исследования по синтезу карборанилсодержащих производных кумарина и изучению их свойств и превращений, ранее представленные в работах [1–4].

При этом найдено, что медные производные о-карборанов (1 а, б), легко образующиеся при действии CuCl на литиевые аналоги, реагируют с кумарином и 5,6-бензокумарином в эфирно-бензольной среде по схеме 1,4-присоединения с образованием 4-(R-о-карборанил)-3,4-дигидрокумаринов (2, 3) и 5,6-бензо-4-(i-Pr-о-карборанил)-3,4-дигидрокумарина (4):

88

Реакции фенил-о-карборанилмеди с 3-этоксикарбонилкумарином и изопропил-о-карборанил- меди с 5,6-бензо-3-этоксикарбонилкумарином также протекают региоспецифично и соответственно приводят к 4-(фенил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарину (5) и 5,6-бензо-4-(изо- пропил-о-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарину (6):

Взаимодействие литий- и медьпроизводных м-карборанов с 5,6-бензо-3-этоксикарбонилкума- рином протекает неоднозначно.

Изопропил-м-карбораниллитий реагирует с 5,6-бензо-3-этоксикарбонилкумарином по двум направлениям, с образованием 5,6-бензо-4-(изопропил-м-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидроку- марина (7) и 5,6-бензо-3-(изопропил-м-карбораноил)-4-(изопропил-м-карборанил)-3,4-дигидрокума- рина (8):

(8)

При соотношении реагентов 1:1 выходы соединений (7) и (8) не превышают 20 %, при соотношении 2:1 достигают соответственно 32 и 34 %. Дигидрокумарин (7) является следствием 1,4- присоединения, дигидрокумарин (8) — 1,2 и 1,4-присоединения, наблюдаемого нами ранее в реакциях литий-м-карборанов с 3-этоксикарбонилкумарином.

Изопропил-м-карборанилмедь реагирует с 5,6-бензо-3-этоксикарбонилкумарином лишь по схеме 1,4-присоединения с образованием 5,6-бензо-4-(изопропил-м-карборанил)-3-этоксикарбонил-3,4- дигидрокумарина (7):

89

Структуры соединений (6–8) представлены на рисунках 1–3.

Рис. 1. Структура соединения (6) Рис. 2. Структура соединения (7) Рис. 3. Структура соединения (8)

Константы и аналитические данные соединений 2,3,5–8 представлены в таблице 1.

Интересными в теоретическом и препаративном отношениях представляются реакции кумарина и 3-этоксикарбонилкумарина с литиевой солью карборанилзамещенной нитроновой кислоты, дающие при обработке промежуточно образующихся аддуктов дистиллированной водой карборанилзамещенные производные дигидрокумарина (9) и пирана (10):

90

Особый интерес в ряду проведенных исследований представляют реакции4-(изопропил-о-кар- боранил)-3-этоксикарбонил-3,4-дигидрокумарина (11) с активными металлами (Li, Na, K и Mg), легко протекающие в среде ТГФ и приводящие к количественным выходам амбидентных резонансно стабилизированных аддуктов (12–15), отличающихся по данным масс-спектров своим составом и строением:

Образование различных по составу и строению аддуктов (12–15) коррелирует с координационной способностью взятых для исследования металлов и склонностью образуемых ими металлоорганических соединений к ассоциации.

Выходы, константы и спектральные данные аддуктов (12–15) представлены в таблице 2.