10.2.Биосинтез жирных кислот

Как биодеградация (-окисление), так и биосинтез жирных кислот протека-ют с участием двухуглеродных ацетильных фрагментов. На начальном этапе биосинтеза жирных кислот идет катализируемая ацетил-СоА-карб-оксилазой реакция карбоксилирования ацетилкофермента А с образова-нием малонилкофермента А:

Биотинзависимый фермент ацетил-СоА-карбоксилаза – это регуляторный фермент, определяющий скорость образования высших кислот. Положи-тельным эффектором ацетил-СоА-карбоксилазы служит цитрат. Смысл этой стартовой реакции заключается в том, чтобы повысить СН-кислот-ность исходного продукта и облегчить реакцию наращивания углеродной цепи в следующей далее реакции С-ацилирования, протекающей по типу реакции сложноэфирной конденсации.

Биосинтез жирных кислот осуществляется в мультиферментной системе, состоящей из семи ферментов. Растущая ацильная цепь связана ковалент-ной связью с ацилпереносящим белком (АПБ), занимающим центральное положение в этой системе. Как и в коферменте А, реакционный центр АПБ представлен сульфгидрильной группой цистеамина, который образует амидную связь с пантотеновой кислотой, но в отличие от кофермента А этот фрагмент АПБ (Фп-SH, Фп - фосфопантетеил) связан фосфатной груп-пой не с аденозиновой составляющей, а с гидроксильной группой серино-вого фрагмента в молекуле АПБ:

В синтезе жирных кислот принимает участие еще одна сульфгидрильная группа молекулы АПБ (Cys-SH), но она принадлежит цистеиновому фраг-менту белковой цепи. Тогда этот фермент вместе с участвующими в био-синтезе жирной кислоты функциональными группами может быть схема-тически изображен следующим образом:

Синтез жирной кислоты на мультиферментном комплексе начинается с переноса ацетильной группы с ацетилкофермента А на цистеиновую ти-ольную группу синтазы жирных кислот, который катализируется АПБ-аце-тилтрансферазой:

Затем АПБ-малонилтрансфераза переносит на вторую сульфгидрильную группу остаток малоновой кислоты от малонил-СоА:

Теперь ацетильная группа по схеме внутримолекулярной сложноэфирной конденсации переносится с цистеинового остатка на фрагмент малоновой кислоты с декарбоксилированием. Этот процесс катализируется 3-кето-ацил-АПБ-синтазой:

То есть трехуглеродный остаток малоновой кислоты не полностью участ-вует в биосинтезе жирных кислот. Он теряет карбоксилатную группу с образованием диоксида углерода, который снова включается в процесс для активации другой молекулы СоА‑S‑Ac.

В последующих превращениях происходит восстановление ацетоацетиль-ного фрагмента. Сначала NADPH восстанавливает кетогруппу до гидрок-сильной группы с образованием D-3-гидроксибутирилзамещенного АПБ:

Интересно, что при -окислении жирных кислот гидроксиацилкофермент А образуется в результате гидратации двойной связи и асимметричный атом углерода с гидроксильной группой имеет L-конфигурацию, а при био-синтезе жирных кислот образуется D‑3‑гидроксибутирилзамещенный АПБ, который дегидратируется с образованием транс-²-бутеноил-АПБ:

Из этого можно сделать вывод о том, что гидратазы катаболического и анаболического путей различны, даже с учетом обратимости реакций гидратации или дегидратации, так как они различаются по одному из суб-стратов. При восстановлении транс-²-бутеноил-АПБ образуется бутирил-АПБ:

После этого бутирильный фрагмент переносится на цистеиновую сульф-гидрильную группу:

,

а на фосфопантетеиновую сульфгидрильную группу переносится новый малонильный остаток и приведенный выше цикл превращений повторяется с ацилированием малонильного остатка уже не ацетильным, а бутириль-ным фрагментом. Этот процесс повторяется до тех пор, пока длина ациль-ного фрагмента не достигнет шестнадцати атомов углерода, то есть нара-щивание цепи идет до образования остатка пальмитиновой кислоты, кото-рый отщепляется гидролитически. Пальмитиновая кислота представляет собой конечный продукт биосинтеза в этом комплексе ферментов. Сум-марно образование пальмитиновой кислоты выражается уравнением:

В состав мультиферментного комплекса, на котором протекают реакции биосинтеза пальмитиновой кислоты, входят ферменты: Е1 – АПБ, Е2 – ацетилтрансфераза, Е3 – малонилтрансфераза, Е4 – 3-кетоацил-АПБ-синтаза, Е5 – 3-кетоацил-АПБ-редуктаза, Е6 – 3-гидроксиацил-АПБ-дегидратаза, Е7 – еноил-АПБ-редуктаза.

Остальные жирные кислоты образуются в результате наращивания или укорочения цепи пальмитиновой кислоты и реакций дегидрирования. В частности, в печени есть дегидрогеназа для превращения стеариновой кис-лоты в олеиновую. Полиненасыщенные жирные кислоты синтезируются в основном клетками растений. В организм животных некоторые из них должны поступать с пищей.