52449aad_pechen-2_bez_testov_kpf

Приобретённые (вторичные) нарушения свойств ферментов, участвующих в метаболизме жёлчных пигментов и синтезе компонентов мембран гепатоцитов развиваются вследствие интоксикации организма (например, этанолом,

четырёххлористым углеродом, парацетамолом, хлорамфениколом), инфекционных поражений печени (например, вирусами); повреждений гепатоцитов АТ,

цитотоксическими лимфоцитами и макрофагами.

Первичные энзимопатии развиваются при генных дефектах ферментов и белков,

обеспечивающих метаболизм пигментного обмена в гепатоцитах. Существует несколько нозологических форм, относящихся к этой группе желтух: синдром Жильбера (семейная негемолитическая желтуха), синдром Дабина-Джонсона, синдром Криглера-Найяра,

синдром Ротора и другие.

Синдром Жильбера — носит семейный характер и отличается доброкачественной хронически протекающей неконъюгированной гипербилирубинемией, связанной с частичным дефицитом УДФ-глюкуронилтрансферазы. Обычно этот синдром проявляется в возрасте не ранее 20 лет. Как правило, уровень билирубина повышается только до 30

мкмоль/л и редко превышает 50 мкмоль/л (лишь 20% общего билирубина будет конъюгированным). Клинически эта патология чаще не проявляется и устанавливается при лабораторном исследовании. Интенсивность желтухи преходящая, то исчезает, то усиливается. Последнее наблюдается после продолжительного голодания либо соблюдения низкокалорийной диеты, после интеркуррентной инфекции, хирургических вмешательств, приема алкоголя. Прием фенобарбитала, увеличивая активность фермента,

приводит к нормализации уровня билирубина.

Синдром Криглера-Найяра. Известны две формы этого заболевания: тип I -

клинически тяжелая форма, связанная с полным отсутствием глюкуронилтрансферазы, и

тип II, связанный с частичным ее дефицитом. I тип встречается редко. Характеризуется появлением желтухи с первых дней жизни ребенка, резким повышением содержания непрямого билирубина в крови, поражением центральной нервной системы. Уровень неконъюгированного билирубина у детей достигает высоких цифр - 200-450 мкмоль/л.

Функциональное состояние печени не страдает, однако в ней отсутствует конъюгирующий фермент. В связи с тем что печень не синтезирует связанный билирубин,

желчь у таких детей бесцветна.

Лечение фенобарбиталом безрезультатно. Больные дети обычно погибают на первом году жизни из-за поражения головного мозга (билирубиновая энцефалопатия). У

31

больных со II типом синдрома отмечается только частичный дефицит глюкуронилтрансферазы, что выражается в повышенном уровне неконъюгированного билирубина до 60-200 мкмоль/л. Лечение фенобарбиталом дает временный эффект.

Заболевание относится к протекающим относительно благоприятно в случаях, если уровень билирубина не превышает 200 мкмоль/л. Возможен приобретенный дефицит глюкуронилтрансферазы, возникающий у новорожденных в связи с ингибированием этого фермента рядом лекарственных препаратов (левомицетин, новобиоцин или витамин К).

При синдроме Криглера-Найяра и гемолитической болезни новорожденных (резус-

несовместимость эритроцитов матери и плода) может развиться билирубиновая энцефалопатия вследствие так называемой ядерной желтухи.

«Ядерная» желтуха — тяжелая форма желтухи новорожденных, при которой желчные пигменты и дегенеративные изменения обнаруживают в ядрах больших полушарий и стволах головного мозга (свободный билирубин, не включенный в связь с альбумином, проникает через гематоэнцефалический барьер и окрашивает ядра головного мозга - отсюда термин «ядерная» желтуха). Данная желтуха характеризуется следующим:

у новорожденных на 3-6 день жизни исчезают спинальные рефлексы, отмечается гипертонус мышц туловища, резкий плач, сонливость, беспокойные движения конечностей, судороги, нарушение дыхания, может наступить его остановка и смерть.

Если ребенок выживает, то могут развиться глухота, параличи, отставание умственного развития.

Синдром Дабина-Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции билирубиндиглюкуронида через мембрану печеночных клеток в желчные капилляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры но и частично в кровь. Клинически проявляется желтухой с умеренным увеличением содержания в крови прямого билирубина и появлением его в моче. При биопсии печени в гепатоцитах обнаруживают темный, буро-оранжевый пигмент (липохром).

Синдром Ротора (конъюгированная гипербилирубинемия). Клинически сходен с предыдущим синдромом, но в отличие от него при синдроме Ротора отсутствует накопление патологического пигмента в клетках печени. Синдром имеет доброкачественное течение, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Холестатическая желтуха

Холестатическая желтуха с внутрипеченочным холестазом развивается при лекарственных поражениях печени (аминазин, тестостерон, сульфаниламиды,

32

хлорпропамид и др.), вирусном гепатите, хроническом гепатите, токсических поражениях печени, первичном билиарном циррозе печени, идиопатическом доброкачественном возвратном холестазе, холестатическом гепатозе беременных и др. В основе внутрипеченочного холестаза лежит нарушение метаболизма компонентов желчи или формирования ее мицелл, а также нарушение проницаемости желчных капилляров.

Внутрипеченочный холестаз сопровождается, повышением уровня в сыворотке крови как прямой, так и непрямой фракции билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой понижено или отсутствует, наблюдается билирубинурия.

II.2.3. Подпеченочная желтуха

Подпеченочная желтуха (механическая или обструктивная) развивается при возникновении препятствия току желчи по внепеченочным желчным протокам и

фактически является проявлением внепеченочного холестаза.

Этиология

а) обтурация печеночного и общего желчного протоков камнем, паразитами,

опухолью;

б) сдавление желчных протоков опухолью близлежащих органов, кистами;

в) сужение желчных протоков послеоперационными рубцами, спайками;

г) дискинезия желчного пузыря в результате нарушения иннервации.

Патогенез

Указанные факторы обусловливают повышение давления в жёлчных капиллярах,

перерастяжение (вплоть до микроразрывов) и повышение проницаемости стенок желчеотводящих путей, диффузию компонентов жёлчи в кровь. При этом развивается билиарный гепатит.

Затруднение выведения билирубина вызывает повышение содержания конъюгированного билирубина крови и его появление в моче. При этом уменьшается

поступление билирубина в кишечник, что сопровождается осветлением кала, вплоть до

полного обесцвечивания (ахолия кала).

В начале развития механической желтухи печеночные клетки еще продолжают вырабатывать желчь, но отток ее по обычным путям нарушен, и она изливается в лимфатические щели, попадая оттуда в кровь. В крови повышается в основном количество связанного билирубина. Выделение уробилина с мочой отсутствует, выделение

33

стеркобилина с калом понижено или незначительно. В крови содержатся все составные части желчи, в том числе и желчные кислоты, приводящие к развитию холемии. Кроме того, для данного вида желтухи характерна ахолия, причиной которой является стойкое нарушение выведения желчи по желчным капиллярам (что приводит к внутрипеченочному холестазу), протокам и из желчного пузыря.

Проявления

Наблюдаются болевой синдром, тошнота, рвота, расстройства стула. Длительный холестаз сопровождается увеличением печени, что зависит от переполнения ее застойной желчью и увеличения массы печеночной ткани. Характерно развитие синдромов холемии и ахолии.

Синдром ахолии — состояние, характеризующееся значительным уменьшением или прекращением поступления желчи в кишечник, сочетающееся с нарушением полостного и мембранного пищеварения.

При этом синдроме наблюдаются:

а) стеаторея (потеря организмом жиров с калом в результате нарушения эмульгирования и усвоения жира в кишечнике из-за дефицита желчи);

б) дисбактериоз;

в) кишечная аутоинфекция и интоксикация вследствие выпадения бактерицидного действия желчи, что способствует активации процессов гниения и брожения в кишечнике и развитию метеоризма;

г) дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К), приводящий к нарушению сумеречного зрения, деминерализации костей с развитием остеомаляции и переломов,

снижению эффективности системы антиоксидантной защиты тканей, развитию геморрагического синдрома;

д) обесцвеченный кал вследствие снижения или отсутствия желчи в кишечнике.

Синдром холемии (желчекровия) - комплекс расстройств, обусловленных появлением в крови компонентов жёлчи, главным образом жёлчных кислот

(гликохолевой, таурохолевой и др.), прямого билирубина и холестерина.

Признаки холемии:

а) Высокая концентрация конъюгированного билирубина в крови (с развитием желтухи) и, как следствие - в моче (придает моче тёмный цвет).

б) Избыток холестерина поглощается макрофагами и накапливается в виде ксантом

(в коже кистей, предплечий, стоп) и ксантелазм (в коже вокруг глаз).

в) Зуд кожи вследствие раздражения жёлчными кислотами нервных окончаний.

34

г) Артериальная гипотензия вследствие снижения базального тонуса ГМК артериол, уменьшение адренореактивных свойств рецепторов сосудов и сердца,

повышения тонуса блуждающего нерва под действием жёлчных кислот.

д) Брадикардия вследствие прямого тормозного влияния жёлчных кислот на клетки синусно-предсердного узла.

е) Повышенная раздражительность и возбудимость пациентов в результате снижения активности тормозных нейронов коры больших полушарий под действием компонентов жёлчи.

д) Депрессия, нарушение сна и бодрствования, повышенная утомляемость

(развивается при хронической холемии).

Дифференциальная диагностика желтух представлена в табл. 4

35

II.3. Холестаз

Холестаз — клинико-лабораторный синдром, развивающийся при недостаточном выделении основных компонентов желчи, то есть при нарушении внешнесекреторной функции печени.

Важно подчеркнуть, что холестаз не всегда приводит к желтухе, так как не всегда при холестазе нарушается выделение билирубина.

По характеру нарушения желчевыдемния различают следующие формы холестаза:

- парциальный (частичный) — характеризуется уменьшением объема секре-

тируемой желчи; - диссоциированный — связан с задержкой выделения отдельных растворимых

компонентов желчи (например, при синдроме Дабина-Джонсона нарушается секреция гепатоцитами в просвет желчного капилляра только конъюгированного билирубина);

36

- тотальный — связан с нарушением поступления всех компонентов желчи в двенадцатиперстную кишку.

II.3.2. Виды холестаза

Холестаз может быть обусловлен нарушениями на различных уровнях гепа-

тобилиарной системы. В соответствии с этим выделяют холестаз:

-внутрипеченочный,

-внепеченочный.

Внутрипеченочный холестаз

Основные механизмы внутрипеченонного холестаза:

-нарушение секреции компонентов желчи из самих гепатоцитов (внутриклеточный холестаз);

-увеличение проницаемости и разрушение желчных капилляров и желчных протоков (наблюдается при воспалительных заболеваниях печени, применении некоторых

37

лекарственных препаратов и др.); при этом увеличивается вязкость желчи, что приводит к образованию желчных тромбов и закупорке внутрипеченочных желчных путей.

Внутрипеченочный холестаз приводит к увеличению в крови преимущественно конъюгированного билирубина (например, при паренхиматозной желтухе).

Внепеченочный холестаз

Внепеченочный холестаз возникает при нарушении оттока желчи по внепече-

ночным ходам и обусловлен, как правило, их механической закупоркой в результате различных причин:

-наличие камня в желчном протоке;

-сдавление желчного протока опухолью (чаще всего рак головки поджелудочной железы);

-рубцовые сужения (стриктуры) желчного протока и др.

Внепеченочный холестаз является основной причиной увеличения в крови конъюгированного билирубина при подпеченочной (обтурационной, механической)

желтухе.

II.3.3. Патогенез

Основные повреждающие механизмы при холестазе:

∙Избыточность поступления в кровь и в ткани желчи;

∙Снижение объема желчи или ее полное отсутствие в кишечнике;

∙Степень воздействия желчных компонентов, а также токсических метаболитов желчи непосредственно на канальцы и клетки печени.

II.3.4. Проявления холестаза

Биохимические проявления холестаза

Биохимические проявления холестаза включают повышение в крови уровня компонентов желчи — щелочной фосфатазы, холестерина, фосфолипидов, β-

липопротеидов, билирубина, желчных кислот. Данное явление называется холемией.

Наиболее чувствительным маркером холестаза является активность в плазме крови фермента — щелочной фосфатазы.

Основные клинические проявления холестаза

38

∙желтуха (обычно за счет конъюгированного билирубина);

∙брадикардия — обусловлена действием на синоатриальный узел высоких концентраций желчных кислот и билирубина;

∙геморрагический синдром (холемические кровотечения, приобретенная коагу-

лопатия — обусловлен недостаточным синтезом факторов свертывания в результате нарушения всасывания жирорастворимого витамина К;

∙нарушение переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых веществ,

приводящее к выделению жира с калом — стеаторее; обусловлено нарушением эмульгирования жиров и снижением активности липаз;

∙дисбактериоз — вследствие поступления в толстый кишечник не всосавшихся в тонком кишечнике липидов, что способствует размножению условно патогенной микрофлоры.

∙кожный зуд вследствие раздражения чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами.

III.Основные лабораторные показатели, определяемые в венозной крови и используемые для оценки функции печени

Показатели, снижение которых отражает уменьшение массы

функционирующих гепатоцитов и/или нарушение белковосинтезирующей и

экскреторной функций печени (маркеры гепатодепрессии):

1)бромсульфалеиновая проба;

2)факторы свертывания (протромбин, проконвертин, проакцелерин);

3)общий белок плазмы крови;

4)альбумин плазмы крови.

Показатели, увеличение которых наблюдается при портокявальном шунтировании крови и отражает нарушение детоксицирующей функции печени

(маркеры портокавааьного шунтирования):

•аммиак плазмы крови;

•остаточный азот плазмы крови.

Показатели, указывающие на развитие воспаления печени (маркеры мезен-

химально-воспалительного синдрома):

•гаммаглобулин сыворотки крови;

•осадочные пробы (тимоловая, сулемовая — повышаются при диспротеи-немии).

39

Показатели, отражающие увеличение проницаемости мембраны гепатоцитов

и/или их полное разрушение (маркеры цитолиза гепатоцитов):

• ферменты гепатоцитов — аланин-, аспартатаминотрансферазы (АлТ и АсТ),

лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и др.

Показатели холестаза:

1)щелочная фосфатаза и желчные пигменты (конъюгированный билирубин крови и билирубин мочи) — их концентрация увеличивается при нарушении выведения желчи или отдельных ее компонентов;

2)уробилиноген — его концентрация уменьшается при нарушении выведения желчи или отдельных ее компонентов.

40