6.3. Метаболизм (биотрасформация) лекарств и других ксенобиотиков

Лекарства можно разделить на 2 группы биогенные и синтетические. Биогенные – глюкоза, аминокислоты (глицин, метионин, карнитин, ГАМК), инсулин, АТФ, рибоксин, ферменты, коферменты, витамины.Синтетические – это большинство антимикробных, антивирусных, противоопухолевых лекарств. Синтетические лекарства – это ксенобиотики (КСБ). Ксенобиотики поступают из окружающей среды, они не используются для построения тканей и не используются в качестве источника энергии

В организме человека есть универсальная, эволюционно сложившаяся система метаболизма эндогенных веществ и КСБ. Метаболизм приводит в большинстве случаев к снижению их активности –дезактивации (например, серотонин дезактивируется МАО), которую в случае токсичных веществ (токсификантов) называют  детоксикацией. Однако в некоторых случаях метаболиты ксенобиотиков становятся, наоборот, более активными (активация) и даже более токсичными (токсификация), например, полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) превращаются в активные канцерогены. Активируются в организме и некоторые лекарства (например, дофамин), и тогда их предшественники это пролекарства (ДОФА). В результате метаболизма возможна модификация основного эффекта лекарства. Кодеин – лекарство против кашля, в результате деметилирования превращается в морфин – сильное обезболивающее.

В метаболизме КСБ участвуют около 30 ферментов. Различают 3 фазы:

1. Модификация, создающая или освобождающая функциональные группы: – OH, -NH₂ , -COOH, -SH и другие.

2. Конъюгация – присоединение других групп или молекул. Наиболее часто метаболизм происходит именно в такой последовательности, но при наличии в молекуле КСБ функциональных групп он может сразу же подвергнуться конъюгации. Обычно обе фазы, особенно при совместном действии, приводят к увеличению гидрофильности и снижению активности и токсичности молекулы.

3. Связывание и выведение самих КСБ и их метаболитов из клетки, а затем – из организма (например, ингаляционные наркотики могут сразу выводиться в виде газов лёгкими).

Первая фаза метаболизма КСБ (модификация)

В этой фазе наиболее важной является локализованная в основном в мембранах эндоплазматической сети (ЭПС) система цитохрома Р-450, называемая также микросомальной системой метаболизма или монооксигеназной системой. Её основные функции – образование в молекуле гидрофильных функциональных групп с детоксикацией десятков тысяч веществ. Важными достоинствами системы являются локализация и высокая мощность на главных путях поступления КСБ в организм – пищевом (печень и желудочно-кишечный тракт) и дыхательном (лёгкие), а также многообразие путей метаболизма: гидроксилирование (бензол, фенол, ПАУ, барбитураты), эпоксидирование (ПАУ), окисление по сере (аминазин) и азоту (аминазин, никотин), восстановление нитрогрупп (нитробензол, левомицетин) и др.

Участвуют две нефосфорилирующие дыхательные цепи – НАДН-зависимая и НАДФН-зависимая. НАДФН-зависимая цепь является ведущей, особенно для гидроксилирования: в ней выше скорость реакций и строго доказано биологическое значение. Указанные реакции превращают, например, фенол в менее опасный пирокатехин:

С₆Н₅ОН + НАДФН+Н⁺ + О₂С₆Н₄(ОН)₂ + НАДФ⁺ + Н₂О

Однако этой системе присущи серьёзные ограничения и недостатки:

• слабость или отсутствие во многих жизненноважных органах (сердце, головной мозг);

• меньшая защита организма при других путях проникновения (слизистые, раны, инъекции);

• токсификация некоторых веществ. Так, система цитохрома Р-450 превращает хлороформ в боевое отравляющее вещество фосген (СНСl₃ ---® Cl₂C=O), что объясняет высокую токсичность хлороформа. Популярное обезболивающее и жаропонижающее лекарство парацетамол превращается в метаболит, в больших дозах повреждающий печень и почки. Поэтому нужна осторожность в применении парацетамола при заболеваниях этих органов. ПАУ бенз(а)пирен – проканцероген, а истинным канцерогеном он становится после токсификации системой цитохрома Р-450.

Существуют внемикросомальные реакции I фазы:

• Метаболизм этанола алкоголь- и альдегиддегидрогеназами в гиалоплазме и в митохондриях

• Окисление оксидазами пуринов (ксантиноксидаза), аминов (моно- и диаминоксидазы).

• В медицине применяют ингибиторы МАО для лечения депрессий, но врачу необходимо помнить и предупреждать больного о том, что во время приёма ингибиторов МАО нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие биогенные амины, в частности, тирамин (бобовые, пиво, сыр "чеддер"). Это опасно развитием гипертонического криза и смертельным исходом.

• Гидролиз пептидазами белков и пептидов (инсулин нельзя вводить per os), эстеразами сложных эфиров (липиды, аспирин, лидокаин), гликозидазами углеводов и сердечных гликозидов. При гидролизе освобождаются ранее ковалентно связанные группы -СООН, -NH₂ и -ОН. Эти ферменты чаще локализованы в гиалоплазме и лизосомах, а моноаминоксидазы – в митохондриях.