Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

Плаунол В 24, продуцируемый таиландским лекарственным растением Croton sublyratus, является фактором, определяющим противоязвенный эффект лечебного средства, приготавливаемого из растения [1].

Редкие хлорсодержащие метаболиты растения Teucrium africanum африканины А и В 25 (схема 3) определяют противогрибковую активность экстрактов [16]. В народной медицине стран Азии в качестве диуретиков и жевательных палочек дезинфицирующего и противомалярийного действия широко используются растения родов Polyalthia, Premna и Cyanthocalyx. Выделенные из них фуранотерпены 26, 27 были использованы для синтеза гидроксибутенолидов 28, 29, обладающих противораковой и противотуберкулезной активностью [17].

Схема 3

O

O O

HO

1O2

Например, продуцируемый кораллами Lophogorgia лофотоксин 33 является селективно и необратимо действующим ингибитором никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, вызывая паралич и удушье [20]. В число действующих веществ ядовитых выделений одного из бразильских видов муравьев входит цембраноид 34 [21]. В последнее время большой интерес вызвали противораковые метаболиты кораллов, имеющие скелет 4,7-оксаэуницеллана [22]. Один из них саркодиктин А 35 выделен из средиземноморского коралла Sarcodictyon roseum [23].

Губки являются продуцентами трициклических фуранодитерпенов 36, 37, ингибирующих рост вируса герпеса и клеток лейкемии Р 388 [24]. Растительные метаболиты 38 препятствуют развитию вируса парагриппа [25].

К иным структурным типам относятся суберсин 39, метаболит губки Jaspis splendes suberia, ингибирующий 15-липоксигеназу человека [26] и ингибитор связывания интерлейкина-8 (IL-8) фрондосин В 40 [27].

Перспективные биоактивные агенты найдены среди сестертерпенов. Алифатические терпеноиды, включающие как не измененные, так и моди-

фицированные фурановые циклы, образуют систему химической защиты морских губок. К ним относятся стробилин 41, дигидроирцинин 42 [1] и гипносноигин С 43 [28]. Производное гидроскибутанолида окинонеллин В 44, является цитотоксическим, противосудорожным и антибактериальным агентом [29].

HO

O

H

OAc

Тетрациклические сестертерпены 49, 50 способны подавлять рост клеток некоторых видов рака человека [32].

Среди фуранотерпеноидов особое место занимают лимоноиды и мелиацианины, отнесенные к группе тетранортритерпенов. Эти соединения, как правило, насыщены кислородсодержащими функциями и могут содержать как не измененную, так и глубоко деструктированную циклическую систему.

С позиций медицинской химии наибольший интерес представляют терпеноиды с сохраненными циклами.

Противораковую активность обнаружил мелиавокин 51, выделенный из коры тропического дерева Melia volkensis [33], тогда как эпоксиазадирадион 52 ингибирует репродукцию вируса ВИЧ-I [34]. Тусенданин 53 рассматривается как перспективное противоядие при отравлении ботулизмом [1]. В этом ряду найдены сильные токсины. Например, содержащиеся в плодах субтропического дерева Melia azederach мелиатоксины 54, являются причиной отравлений этими плодами [1].

Описан целый ряд лимоноидов, имеющих глубоко измененный остов. Многие из них имеют мощную инсектицидную активность. Одно из них азадирахтин 55 продуцирует дерево Azadirachta indica, используемое в странах Азии для защиты плантаций от насекомых вредителей.

Масло азадирахты поступило на рынок как инсектицид [1].

Как следует из изложенного, продуцентами биологически активных фуранотерпеноидов преимущественно являются тропические и субтропические растения и морские организмы. Большинство метаболитов относится к труднодоступным соединениям, поэтому синтез их или их аналогов актуален. Интерес представляют также синтетические трансформации доступных метаболитов.

Рис. 1. Схема разделения компонентов живицы кедра

Флора Сибири и Алтая, не отличающаяся богатым выбором фуранотерпеноидов, тем не менее, представляет возможность использования такого доступного соединения, как ламбертиановая кислота (ЛК) 56.

Разработав технологичные методы выделения ЛК из хвои и живицы сибирского кедра (рис. 1), мы укрепились во мнении, что этот фуранотерпеноид может в случае необходимости производиться в опытно-промышленном масштабе.

В последнее время мы реализуем программу, включающую химические и фармакологические исследования [35–42] и направленную на поиск путей оптимального использования ЛК. Главное внимание мы уделяем производным, синтез которых предусматривает сохранение углеродного остова.

Ранее нами было показано, что введение азотсодержащих фрагментов в молекулу ЛК способствует усилению нейротропной активности. В связи с этим мы осуществляли синтез дитерпеновых алкалоидов нескольких структурных типов.

Показано, что циклоприсоединение N-замещенных малеинимидов к фурановому циклу ЛК приводит к дитерпеноидам, содержащим структурный фрагмент 10-окса-4-азатрицикло[5,2,1,02,6]дец-8-ена. Продуктом реакции является в каждом случае смесь экзо-(57) и эндо-(58) изомеров, которые в большинстве случаев удалось разделить (схема 5). Гидрирование на Pd/C проходит с параллельным насыщением обеих двойных связей, давая тетрагидроаддукты 59, 60. Характерно, что при гидрировании N-(4-бромфенил)-замещенных трицикланов удается сохранить экзометиленовую двойную связь и получить дигидропроизводное 61.

Восстановление аддуктов действием LiAlH4 приводит к пирролидинодитерпенам типа 62, гидрирование которых дает 63.

Изучение нейротропных свойств новых производных ЛК с применением тестов принудительного плавания и поведенческих реакций позволяет отнести их к классу антидепрессантов. Некоторые соединения проявляют выраженный седативный эффект. Выявлены агенты, способствующие преодолению стрессового состояния животных.

Схема 5

R = (CH2)3CO2H, BrC6H4, Bn, 4-OHC6H4(CH2)2, 4-OH-3,5-t-BuC6H2(CH2)2,

4-OH-3,5-t-BuC6H2(CH2)3; R' = H, Me

Так, при нагревании солей в ацетонитриле или бензоле образуется смесь 5S-(65) и 5R-(66)-диастереоизомеров. Эти соединения можно получить непосредственно из диметиламинопроизводного ЛК 67 и аллилбромида.

Дитерпеновые алкалоиды, содержащие фрагменты [3,4-b]-фураноазацикло- октана и [3,4-b]-фураноазациклононана, получены на основе соединений, образующихся при окислении метилового эфира ЛК 56а с помощью KMnO4 в присутствии катализатора фазового переноса. Это, ранее не описанное превращение, протекает нетривиально с образованием норкетона 68 (21%), (8R,12S)-оксида 69 (39%) и его

(8R,12R)-изомера 70 (11%) (схема 7).

Схема 7