Карцев В.Г.Избранные методы с-за и модифик. гетероциклов т.1 , 2003

Изучение возможности получения дигидротиенокумариновой системы из хромонов 9а–с показало, что при нагревании в запаянной ампуле (Et3N, 140–150°C, 1.5 ч) с эфиром 1a реагируют только фурохромоны 9а, b, которые с выходами ~30% приводят к дигидротиенопсораленам 11а, b. Реакция бензофурановых производных 10a, b с 1а в аналогичных условиях также дала псоралены 11а, b (выходы 64 и 14%, соответственно), что указывает на интермедиатный характер соединений 10 в превращении келлинов 9 в псоралены 11. Жесткие условия, которые требуются для проведения этих реакций, а также умеренные выходы продуктов, свидетельствуют о повышенной устойчивости, полученной на основе фторкеллинов 9 мостиковой структуры 10, что может быть связано со стабилизирующим влиянием ВМВС. Ацетилирование 10d (Ас2О, конц. H2SO4, ~20°С, 1 мин) дает диацетильное производное 12.

Поскольку ключевой стадией изучаемой трансформации является образование кумариновой системы, происходящее при взаимодействии фенольного гидроксила со сложноэфирной группой, представляло интерес ввести в эту реакцию 8-азахромоны, при раскрытии пиронового кольца которых вместо фенольной НО-группы появляется карбонильный атом кислорода амидной функции с пониженными нуклеофильными свойствами, что позволяло надеяться на выделение продуктов линейного строения. Действительно, 8-аза-5,7-диметил-2-трифторметил- хромон 13, полученный при конденсации 3-ацетил-4,6-диметил-2-пиридона с этилтрифторацетатом в присутствии LiH [16], реагирует с эфирами 1a, b при 80°С в течение 3 ч в присутствии Et3N (3 капли) с образованием бициклов 14a, b (схема 3). При увеличении количества Et3N (0.5 мл) и времени реакции (10 ч) из азахромона 13 вместо 14a, b были выделены продукты их восстановления – пиридоновые производные 15a, b, которые в тех же условиях образуются и из 14a, b.

Схема 3

В ИК спектрах соединений 14a, b имеются полосы ν(ОН) = 3120–3150 см–1 и ν(СО) = 1730–1735 см–1, а характерной особенностью спектров ЯМР 1Н являются СН2-группа в виде двух дублетов (JAX = 11.8 Гц) при δ 2.63 м.д. и 3.22 м.д. и два синглета при δ 4.18 м.д. и 4.45 м.д. СН и ОН протонов соответственно. В ИК спектрах соединений 15a, b наблюдаются интенсивные полосы поглощения при 1725–1730 см–1 и 1660–1670 см–1, отвечающие сложноэфирной и кетонной карбонильным группам, а в спектрах ЯМР 1Н – АВХ-система фрагмента СН2СН

(JAВ = 17.8, JAX = 10.2–10.3, JВХ = 3.8–3.9 Гц) и АВ-система СН2S-группы при

(JAВ = 14.6 Гц), что связано с наличием в их молекулах хирального центра.

Таким образом, на основании результатов, полученных при изучении взаимодействия фторкеллинов 9 и азахромона 13 с эфирами 1, можно предложить вероятную схему превращения хромонов 7 в дигидротиенокумарины 8 (схема 4).

Реакция начинается с присоединения меркаптогруппы по атому С(2), а образующийся при этом аддукт А либо обратимо циклизуется в бицикл В, устойчивый в случае келлинов 9, либо раскрывается в тиокеталь С, восстановление которого под действием меркаптоэфира дает диэтил-3,4-дитиаадипат и интермедиат D. Последний в результате двух внутримолекулярных циклизаций с участием кетонной и сложноэфирной групп превращается в кумарин 8. Второе возможное направ-

ление реакции – восстановительное раскрытие бицикла B в интермедиат Е, который либо циклизуется в кумарин 8 (хромоны 7), либо претерпевает ретроальдольный распад в эфир D (азахромон 13).

Легкая доступность дигидротиенокумаринов 8 делает их полезными субстратами для получения важных с медицинской точки зрения продуктов. Селективное окисление этих соединений до сульфоксидов и сульфонов представляется наиболее привлекательным путем увеличения их реакционной способности. Нами показано [17], что соединения 8a, b при обработке NO2 в запаянной ампуле (СHСl3, ~20°С, 4 сут) селективно окисляются до сульфоксидов 16a, b (выходы 85–95%) (схема 5), которые в условиях перегруппировки Пуммерера (Ас2О, 1 капля Н2SO4, кипячение 1–2 мин) гладко превращаются в тиено[2,3-c]кумарины 6a, b (выходы 84–90%). В спектрах ЯМР 1Н этих соединений отсутствуют сигналы алифатических протонов, а при δ ~8.0 м.д. появляется квартет с 4JH,F ~1.0 Гц тиофенового протона.

Схема 5

Окисление кумаринов 8 в ледяной АсОН, содержащей избыток Н2О2 (30%), приводит к сульфонам 17, которые при кипячении с гидразингидратом в этаноле в течение 2–15 мин с выходами 47–74% трансформируются в 3-гидразино-6-(2-гид- роксиарил)пиридазины 18 (схема 6).

NNH2

На первый взгляд такое превращение выглядит весьма неожиданным, однако ранее было показано [20], что реакция N2H4 с производными кумарина, имеющими в положениях 3 и 4 гетероциклическое кольцо, протекает по карбонилу и ведет к получению соответствующих гидразонов. Последующие гидразинолиз и гидролиз СF3-группы до CONHNH2, присоединение по активированной двойной связи молекулы N2H4 и раскрытие общей для бицикла связи ведут к интермедиату 19, выделенному в случае сульфона 17e. Его дальнейшая трансформация протекает с выделением SO2 и образованием гидразинового производного β-ароилакриловой кислоты, внутримолекулярная циклизация которого дает пиридазины 18.

Описанная реакция – новый подход к синтезу 3-гидразинопиридазинов с широкими границами применимости, позволяющий получать пиридазины 18 из 2-гидроксиацетофенонов и этилтрифторацетата в 4 стадии с высоким конечным выходом, в то время как метод, описанный в патентной литературе [21], исходит из фенолов и янтарного ангидрида и включает в себя 7 стадий.

Таким образом, взаимодействие 2-трифторметилхромонов с меркаптоацетатами представляет собой окислительно-восстановительный процесс, который в зависимости от структуры хромона может быть остановлен на промежуточных стадиях. Реакция имеет широкие синтетические возможности, а ее продукты представляют интерес в качестве субстратов для получения важных с биологической точки зрения гетероциклических соединений.

Литература

1.Tilak B.D., Gupte S.S., Indian J. Chem. 1969 7 9.

2.Xicluna A., Guinchard C., Robert J.F., Panouse J.J., C. R. Acad. Sci. C 1975 280 287.

3.Karp G.M., Samant D., Mukhopadhyay S., et al., Synthesis 2000 1078.

4.Guan H.-P., Luo B.-H., Hu C.-M., Synthesis 1997 461.

5.Chauvin A., Greiner J., Pastor R., Cambon A., Tetrahedron 1986 42 663.

6.Arnaud R., Bensadat A., Ghobsi A., et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1994 131 844.

7.Xicluna A., Ombetta J.E., Navarro J., et al., Eur. J. Med. Chem. 1979 14 523.

8.Zoubir B., Refouvelet B., Aubin F., et al., J. Heterocycl. Chem. 1999 36 509.

9.Confalone P.N., Baggiolini E., Hennessy B., et al., J. Org. Chem. 1981 46 4923.

10.Sosnovskikh V.Ya., Mel'nikov M.Yu., Mendeleev Commun. 1998 198.

11.Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications, Filler R., Kobayashi Y., Yagupolskii L.M., Eds., Elsevier: Amsterdam, 1993.

Биологически активные высшие фуранотерпеноиды и их производные

Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Чернов С.В., Харитонов Ю.В.

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова 630090, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева, 9

Высшие терпеноиды с достоверно установленной биологической активностью, особенностью строения которых является наличие фуранового цикла или производного от него структурного фрагмента, относятся к различным типам ди-, сестер-

итритерпенов.

Вэтих природных терпеноидах фурановый цикл чаще всего претерпевает превращение в бутенолидный, реже – в дигидрофурановый фрагмент. Довольно часто встречаются 1,4-дикарбонильные соединения. В ряде работ отмечается, что трансформирование цикла приводит к появлению новой или усилению первоначальной биоактивности нативного терпеноида. Вероятно, в связи с этим множатся примеры направленной модификации фуранотерпеноидов.

Рамки настоящего доклада не позволяют сделать исчерпывающий обзор литературы. Главной нашей задачей является на примерах работ последних 10–15 лет обратить внимание на те возможности дизайна биологически активных молекул, которые представляет анализ структур фуранотерпеноидов некоторых типов.

Из рассмотрения мы исключили производные тетрагидрофурана, чаще всего являющиеся продуктами циклизации 1,4-диолов.

Начиная рассмотрение с лабданоидов, отметим их широкую представленность

вмире растений.

Вэтом ряду находятся действующее начало маррубиевой горечи маррубиин 1, выделенной из Marrubium vulgare (шандра) и сладкий гликозид 2, выделенный из шалфея Salvia digitaloides [1].

O O

OH

OH

HO O HO O

Отличающийся простотой структуры кетофуран 3, продуцируемый водяным растением Potamogeton plotinatus L., обладает цитостатическим действием [2]. Лабданоиды 4 и 5, выделенные из растения Potamogeton malaianes, обнаружили противовирусную, антибактериальную и противоопухолевую активность [3]. Высокоэффективными цитостатиками проявили себя какофураны A и B 6, продуцируемые морскими губками рода Cacospongia [4]. Среди нативных лабданоидов с трансформированным фурановым фрагментом заслуживает быть отмеченным как мощный иммуностимулятор андрографолид 7, содержащийся в растении Andrographis paniculata [1], а также компоненты коры дерева Neovaria acuminatissima гидроксибутенолиды 8 и 9, ингибирующие, соответственно, рост клеток рака простаты человека LNCaP и меланомы человека линии Me 12 [5].

В кухне многих народов широко используется имбирь Zingiber officinale, издавна отнесенный в разряд лекарственных растений. Одним из главных продуцентов имбиря является диальдегид 10, обладающий высокой гипохолестеринемической активностью, за счет воздействия на процесс биосинтеза сывороточного холестерина [6]. Эпоксид и его предшественник 11, выделены в качестве противоопухолевого начала экстракта семян растения Alpinia galanta [7].

В ряду лабданоидов описаны целенаправленные трансформации с целью синтеза агентов с ценной биологической активностью. Так, осуществлено превращение доступного склареола 12 в коронарин 13, обладающий высокой цитостатической, анальгетической и противовоспалительной активностью [8] (схема 1).

Из хиспанолона 14, производимого в качестве полупродукта для получения душистых веществ [9], получен прехиспанолон 15 – эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов [10].

Схема 1

O

HO

OH

12 13

В схеме синтеза гидроксибутенолида 9 (схема 2) из эпоксида 16 ключевой стадией является фотосенсибилизированное окисление синглетным кислородом синтона 17 [11].