лекции по фарме / Общая фармакология 2

4

ЛЕКЦИЯ № 2

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (продолжение).

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ В ОРГАНИЗМЕ.

После абсорбции лекарства попадают в системный кровоток и разносятся в разные органы и ткани. Распределение лекарств зависит от:

I. Степени связывания лекарств с транспортными белками.

В крови лекарство может находиться в виде 2 фракций:

1 – в свободном состоянии: лекарство растворено в жидкой фазе крови;

2 – в связанном состоянии с белками плазмы крови.

Связанное с белком плазмы крови лекарство не покидает сосудистое русло, и некоторое время циркулирует в крови, в ткани поступает только свободная фракция ЛВ.

У детей процессы связывания с белками отличаются от взрослых.

1. Содержание белков в крови у детей до 3-х лет значительно меньше, чем у взрослых. Поэтому свободная фракция лекарства у них всегда больше, а, значит, больше лекарства проникает в ткани.

2. Связь ЛВ с белками более слабая, так как в плазме крови у новорожденных содержится фетальный альбумин, слабо связывающийся с лекарственными веществами.

3. На 1-ой неделе жизни ребенка увеличен липолиз, в крови много СЖК, которые препятствуют связыванию многих веществ.

Особенности связывания лекарств с эритроцитами у детей.

II. От физико-химических свойств ЛВ, так как они должны преодолеть гистогематические барьеры. Через клеточную мембрану хорошо проходят только липофильные соединения, гидрофильные и полярные – проникают плохо и поэтому накапливаются в жидкой фазе (плазме и внеклеточной жидкости). Внеклеточной жидкости у ребенка больше, чем у взрослого (60% и 20% соответственно). Поэтому гидрофильные вещества у детей раннего возраста разводятся в большем объеме жидкости, чем у взрослых, следовательно, их концентрация меньше.

III. Липофильные вещества у взрослых и старших детей легко проникают в мышечные ткани и подкожную и околопочечную клетчатку. У новорожденных жировой ткани меньше, следовательно, концентрация липофильного вещества в крови у детей 1 месяца жизни больше, чем у детей старшего возраста и взрослых.

IV. Распределение лекарств в организме ребенка зависит от степени сродства вещества к тем или иным органам и тканям, интенсивности кровоснабжения органов. Лекарства могут накапливаться в организме, образуя внеклеточные и клеточные депо, что связано с возникновением обратимых связей.

V. Распределение ЛВ зависит от проницаемости гистогематических барьеров, которые у новорожденных и грудных детей недостаточно зрелые.

В клинической фармакологии для оценки распределения лекарств в организме используют параметр – кажущийся объем распределения (V_d), отражающий предположительный объем жидкости, в котором распределено вещество.

V_d = общее количество вещества в организме: % концентрация вещества в плазме крови. Для липофильных соединений этот показатель высокий, а для гидрофильных – низкий.

элиминация лекарственных веществ из организма

Элиминация – это удаление лекарств из организма путем их биотрансформации и экскреции (выведения).

Существует 2 вида (или этапа) биотрансформации лекарственных веществ:

1. Несинтетический – метаболическая трансформация – это превращение лекарственных веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

В процессе биотрансформации лекарственные вещества превращаются в более полярные метаболиты, которые хуже проникают в ткани и быстрее выводятся из организма, поэтому активность лекарств после биотрансформации снижается.

Однако иногда могут образоваться вещества, обладающие такой же или даже большей активностью, чем первоначальное соединение. То есть нетоксические вещества превращаются в токсические, неактивные лекарства (пролекарства) – в активные. Такой вид метаболизма называется летальный синтез.

2. этап – конъюгация (синтетический путь метаболизма).

Исходное вещество или его метаболиты соединяются с химическими группировками или молекулами эндогенных веществ.

Так, например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины), ацетилирование (СА), сульфатирование (левомицетин), конъюгация с глюкуроновой кислотой (морфин), с глютатионом (парацетамол).

Отличия конъюгации у детей:

1. Сульфатирование лекарственных веществ с рождения.

2. Процессы метилирования и глюкуронидации со 2-го месяца.

3. Конъюгация с глютатионом и цистеином с 3-го месяца.

4. Конъюгация с глицином с 6-го месяца.

К 12 годам становится как у взрослых.

Активность ферментов у новорожденных:

Редуктаза НАДФ – 49% от уровня взрослых

Цитохром С – 50% от уровня взрослых

Цитохром Р-450 – 25-50 % от уровня взрослых.

Некоторые лекарства в организме детей младшего возраста метаболизируются по-другому. Например, аминофиллин может подвергаться метилированию и превращаться в кофеин, следовательно, вызывать психическое возбуждение.

Процессы биотрансформации осуществляются в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Величина процессов метаболизма в печени зависит от ее функционального состояния. Некоторые ЛВ повышают активности печени, вызывая индукцию микросомальных ферментов на 3 недели у детей и на 7-10 дней у взрослых (фенобарбитал, зиксорин), что используется в педиатрии при лечении желтухи новорожденных. В тоже время левомицетин, аминазин, тетрациклин снижают функциональную активность печени, замедляя разрушение других лекарств, что может привести к их накоплению в организме и возникновению токсических эффектов.

выведение ЛВ из организма (экскреция)

1. Основной путь выведения лекарств, метаболитов, конъюгатов – через почки с мочой. Интенсивность выведения лекарств таким путем характеризуется почечным клиренсом. Почечный клиренс – это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от ЛС за единицу времени. Выведение лекарств почками может происходить пассивно – путем клубочковой фильтрации и активно – путем канальцевой секреции. Интенсивность выведения вещества ограничивается процессами активной и пассивной реабсорбции.

У детей младшего возраста активность процессов фильтрации и секреции ниже, чем у взрослого, поэтому скорость выведения лекарств меньше (наиболее слабо выражены у новорожденных и детей грудного возраста).

2. с желчью. Лекарства выводятся с желчью в 12-перстную кишку, поступают в кишечник, некоторые вещества вновь всасываются, таким образом, совершают кишечно-печеночную (энтеро-гепатическую) циркуляцию веществ (тетрациклины, сердечные гликозиды).

3. через легкие с выдыхаемым воздухом (этиловый спирт)

4. с секретами различных желез:

– слюнных – соли тяжелых металлов (свинец), йодиды (калия йодид применяется при воспалениях слюнных желез сиалоаденитах;

– слезных (рифампицин – кровавые слезы красного цвета),

– потовых, кишечных (слабые органические кислоты), желудочных;

– с молоком матери. Этот путь выведения имеет особое значение для грудных детей: можно лечить заболевания новорожденных (например, при анемиях матери назначают витамин Е); необходимо ограничить воздействие некоторых лекарств на организм ребенка.

Для количественной оценки элиминации используются несколько фармакокинетических параметров.

1. Константа скорости элиминации К_elim отражает скорость удаления вещества из организма: К_elim = 0,693: t_1/2

2. Общий клиренс равен произведению объема распределения и константы элиминации.

3. Период полуэлиминации t_1/2=0,693/К_эл. – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.

факторы, влияющие на действие

лекарств в организме

1. Свойства самого лекарства.

Любое вещество при использовании его в токсических дозах будет ядом.

А) Доза – это количество лекарства, введенного в организм. Дозы бывают разовые, суточные, курсовые. По величине: терапевтические – минимально действующие, средние, максимальные (высшие); токсические – минимальные, средние, максимальные; летальные.

Широта терапевтического действия – диапазон доз от минимально действующей до высшей терапевтической. Характеризует токсичность лекарств.

Ударная доза – назначается в начале лечения и предназначена для быстрого достижения высокой концентрации лекарства в крови. В 2-3 раза больше терапевтической.

Способы дозирования лекарств в педиатрии

Доза для ребенка = доза для взрослого х массу тела ребенка (кг)

70

Доза для ребенка = доза для взрослого х число лет ребенка

24

Доза для ребенка = доза для взрослого х площадь поверхности тела ребенка

площадь поверхности тела взрослого

Дозы выражаются в граммах, долях грамма, в ЕД; рассчитываются на кг массы тела, на год жизни ребенка, на квадратный метр поверхности тела.

Б) Особенности физико-химического строения ЛВ.

– увеличение валентности и атомного веса неорганического вещества усиливает его действие;

– стереоизомерия;

– утяжеление молекулы вещества радикалами позволяет пролонгировать эффект (цинкинсулин, сульфадиметоксин);

– изменение химической структуры изменяет действие (ксантины).

В) пути введения.

Г) Лекарственная форма.

2. Внутренние и внешние факторы.

К внутренним относятся:

• Патология.

• Биоритмы

• Пол

• Возраст:

• Суггестивный эффект

К внешним факторам относятся:

• Пища (диета)

• Температура

• Атмосферное давление

• Излучение.

• Социальные условия