37.38.39. Наследственные нарушения обмена моносахаридов и дисахаридов: галактоземия, непереносимость фруктозы и дисахаридов. Гликогенозы и агликогенозы
Нарушения метаболизма фруктозы
|
Неактивный фермент |
Блокируемая реакция |
Локализация фермента |
Клинические проявления и лабораторные данные |
|
Фруктокиназа |
Фруктоза + АТФ → Фруктозе-1-фосфат + АДФ |
Печень Почки Энтероциты |
Фруктоземия, фруктозурия |
|
Фруктозе-1-фосфатальдолаза |
Фруктозе-1-фосфат → Дигидроксиацетон-3 -фосфат + Глицеральдегид |
Печень |
Рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия, Гипофосфатемия, фруктоземия, гиперурикемия, хроническая недостаточность функций печени, почек. |
Недостаточность фруктокиназы клинически не проявляется. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой, где её можно обнаружить лабораторными методами. Очень важно не перепутать эту безвредную аномалию с сахарным диабетом. Данное заболевание известно как доброкачественная эссенциальная фруктозурия и встречается с частотой 1:130 000.
Наследственная непереносимость фруктозы, возникающая при генетически обусловленном дефекте фруктозо-1-фосфатальдолазы, не проявляется, пока ребёнок питается грудным молоком, т.е. пока пища не содержит фруктозы. Симптомы возникают, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. Рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия и даже кома и судороги возникают через 30 мин после приёма пищи, содержащей фруктозу. У маленьких детей и подростков, продолжающих принимать фруктозу, развиваются хронические нарушения функций печени и почек. Непереносимость фруктозы - достаточно частая аутосомно-рецессивная форма патологии.
Дефект альдолазыфруктозе-1-фосфата сопровождается накоплением фруктозе-1-фосфата, который ингибирует активность фосфоглюко-мутазы, превращающей глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и обеспечивающей включение продукта гликогенфосфорилазной реакции в метаболизм. Поэтому происходит торможение распада гликогена на стадии образования глюкозо-1 -фосфата, в результате чего развивается гипогликемия. Как следствие, ускоряется мобилизация липидов и окисление жирных кислот. Следствием ускорения окисления жирных кислот и синтеза кетоновых тел, замещающих энергетическую функцию глюкозы, может быть метаболический ацидоз, так как кетоновые тела являются кислотами и при высоких концентрациях снижают рН крови. Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведёт к нарушению обмена неорганического фосфата и гипофосфатемии. Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продукты распада этих нуклеотидов включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и, наконец, мочевой кислоты. Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях метаболического ацидоза проявляются в виде гиперурикемии. Следствием гиперурикемии может быть подагра даже в молодом возрасте
Глицеральдегид -3 –фосфат
АТФ
АДФ
Нарушения метаболизма галактозы
Обмен галактозы особенно интересен в связи с наследственным заболеванием - галактоземией. Галактоземия возникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном наследственным дефектом любого из трёх ферментов, включающих галактозу в метаболизм глюкозы
|
Дефектный фермент (частота) |
Блокируемая реакция |
Клинические проявления и лабораторные данные |
|
Галактокиназа (1:500 000) |
Галактоза + АТФ → Галактозо-1-фосфат + АДФ |
Галактоземия, галактозурия, катаракта. Активность фермента в эритроцитах нормальная. |
|
Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (1:40000) |
Галактозо-1-фосфат + УДФ-глюкоза → УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат |
Галактоземия, галактозурия, галактозо-1-фосфатемия, катаракта. Тенденция к гипогликемии, компенсаторная мобилизация жиров, цирроз печени, нарушения функции почек. Гепатомегалия, задержка психического развития. Активность фермента в эритроцитах снижена. |
|
Уридилфосфат-4-эпимераза (1:1000000) |
УДФ-глюкоза ↔ УДФ-галактоза |
Галактоземия, галактозурия. Тяжёлых клинических проявлений нет. Описаны единичные случаи заболевания. |
Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), наиболее хорошо изучена. Это заболевание проявляется очень рано, и особенно опасно для детей, так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребёнок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). В этой реакции в качестве донора водорода используется NADPH. Восстановление галактозы происходит и в ходе нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения.
Тяжёлые последствия дефекта ГАЛТ наблюдают в печени. Это связано с накоплением галактозо-1-фосфата и его токсическим действием на гепатоциты. В результате возникают нарушения функции печени: гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках таких больных также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их функции. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжёлых случаях - отёк мозга, задержку умственного развития, возможен летальный исход. Для галактоземии, вызванной дефектом галактокиназы, тоже характерна катаракта, но при этом заболевании, в отличие от дефекта ГАЛТ, не отмечают нарушений функций печени, почек, мозга. Наиболее тяжёлые последствия снижения активности ГАЛТ связывают с влиянием галактозо-1-фосфата на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Известно несколько форм галактоземии, причиной которой является недостаточность ГАЛТ Некоторые дефекты в строении ГАЛТ приводят лишь к частичной потере активности фермента. Поскольку в норме ГАЛТ присутствует в организме в избытке, то снижение его активности до 50%, а иногда и ниже может клинически не проявляться. При диагностике галактоземии исследуют мочу на содержание галактозы, собранную после нескольких кормлений молоком. При обнаружении у ребёнка катаракты его обследуют на недостаточность галактокиназы и ГАЛТ. Наличие галактозы в моче при отсутствии нарушений функции печени указывает на дефект галактокиназы. При обследовании проведение теста с нагрузкой галактозой не рекомендуется, так как этот тест опасен для больных. Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.
Классификация, биохимическая и генетическая характеристика гликогенов.
|
Тип и синонимы |
Дефектный фермент |
Наследование |
Структура и особенности накопления гликогена |
Клинические проявления |
|
0 (недостаточность гликосинтетазы) |
Гликосинтетаза |
Аутосомно -рецессивное |
Нормальная структура, пониженное содержание |
Тяжелая гипогликемия с кетоацидозом утром натощак и гипергликемия с лактацидозом днем после еды. |
|
I (болезнь Гирке) |
Ферментная система печени, превращающая глюкозо-6-фосфат в глюкозу; тип Iа: глюкозо-6- фосфатаза, тип Ib: глюкозо-6- фосфат-транслоказа |
Аутосомно -рецессивное |
Нормальная структура, повышенное содержание |
гипогликемия голодания, гепатомегалия, дистрофия мышц, задержка роста, лактоацидоз, ожирение.
|
|
II (болезнь Помпе) |
Лизосомальная a-D-глюкозидаза |
Аутосомно -рецессивное |
Нормальная структура, повышенное содержание, гликоген накапливается в лизосомах |
Накопление гликогена в мышцах |
|
III (болезнь Форбса, болезнь Кори, болезнь остаточного декстрина) |
Амило-1,6- глюкозидаза, 4- a-D- глюканотрансфераза |
Аутосомно -рецессивное |
Короткие боковые цепи, повышенное содержание |
выраженная кетонемия, миопатия, спленомегалия |
|
IV (болезнь Андерсен, амилопектиноз0 |
1,4-a-глюкан-ветвящий фермент |
Аутосомно -рецессивное |
Удлиненные боковые цепи, нормальное содержание |
- |
|
V (болезнь МакАрдля, недостаточность мышечной фосфорилазы) |
Фосфорилаза в мышцах |
Аутосомно -рецессивное |
Нормальная структура, умеренно повышенное содержание |
- |
|
VI (болезнь Герса) |
Фосфорилаза в печени |
Аутосомно -рецессивное |
Нормальная структура, повышенное содержание |
- |
|
VII (болезнь Таруи) |
Мышечная фосфофруктокиназа |
Аутосомно -рецессивное |
Нормальная структура, повышенное содержание |
- |