12

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой КФ

проф_________В.М.Щербаков

«____»________________2011 г.

Методическая разработкадля самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №1

Объекты, процессы, мишени лекарственного воздействия.

Лекарственные средства и лекарственные формы.

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: проф. Ю.А.Куликов

Воронеж — 2011

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2011 г., протокол №

Зав. каф. КФ проф._______ В.М. Щербаков.

Содержание

1. Цели работы:

-ознакомление с рекомендуемой основной литературой по курсу КФ, с методикой работы с РЛС, формулярами, справочником «Видаль», классификаторами болезней и классификациями ЛС;

-восстановление и закрепление базовых знаний об объектах, процессах и мишенях лекарственного воздействия.

2. Время работы — 180 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Этапы и задачи самостоятельной работы:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Вступление	Знакомство с планом работы, материалами, литературой	10 мин
2.	Основы теории	Восстановление знаний об объектах лекарственного воздействия: клетке, субклеточных структурах, тканях; органах, системах и подсистемах организма; биохимических объектах-мишенях. Углубление знаний по классификации ЛС.	60 мин
3.	Самостоятельная работа студентов	Решение тестовых задач.	100 мин
4.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия и уяснение основных вопросов темы.	10 мин

5. Перечень материалов и список литературы для самостоятельной работы:

-РЛС, 2003, 2004, 2005 года издания.

-Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России.

-Кукес В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов/В.Г.Кукес, А.К.Стародубцев.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.-640 с.

Основы теории

Объекты лекарственного воздействия: макроорганизм, микроорганизм.

Процессы лекарственного воздействия – как правило, - патологические процессы в организме человека: лихорадка, воспаление, нарушения иммунитета и микроциркуляции, шок, гипоксия и др.

В ряде случаев ЛС используют для изменения параметров нормальных процессов: свёртывания крови, уменьшения частоты сердечных сокращений (до 50-55 в 1 мин.) и др.

Биохимические мишени лекарственного воздействия — биохимические структуры, мишени лекарственного воздействия:

полярные молекулы, ионы, мелкие гидрофильные молекулы, транспортная система клеточных мембран, P-гликопротеид эпителия гематоэнцефалического и гематотестикулярного барьеров.

Транспортная система клеточной мембраны – биологическая система доставки в клетку гидрофильных веществ: ионный канал, фермент и вторичный посредник.

Говоря о клеточной мембране человека, имеют в виду цитоплазматическую мембрану, т. к. у человека (у макроорганизма) клетки имеют только цитоплазатическую мембрану (не имеют как микробы клеточной мембраны).

Орган-мишень - орган, где преимущественно расположены рецепторы, взаимодействующие с молекулами лекарственного средства и где развивается его действие;

пул клеток, ткань, ген, в которых локализуются рецепторы, ответственные за проявление специфического действия молекул лекарственного вещества, взаимодействующего с ними.

Химическая природа мишеней лекарственного воздействия — макромолекулы: структурные белки, ферменты, гены (нуклеиновые кислоты), пептиды, аминокислоты, гликозиды, цереброзиды, нейромедиаторы; гормоны и другие биомолекулы, играющие роль первичных и вторичных посредников б/х процессов (сигналов); антитела; рецепторы (в том числе биомолекул); клеточные каналы, реже, антигены и ионы.

В организме человека предполагается существование около 10 млн. белков.

В каждой молекуле ДНК содержится около 3,2 млрд. триплетов нуклеотидов, хотя количество генов в геноме человека не превышает 30-40 тыс.

Локализация действия ЛС - преимущественное место действия ЛС.

Вид действия ЛС - регистрируемый фармакодинамический эффект ЛС.

Клетка – элементарная структурно-функциональная единица растительных и животных организмов, способная к самовоспроизведению, саморегуляции, самообновлению.

Известны 264 типа клеток человеческого организма.

Клеточная мембрана — плёнка, белково-липидная структура сложного строения толщиной до 10 мкм.

Белки в составе клеточной мембраны: структурные, ферменты, насосы, рецепторы, каналы.

Ядро клетки — носитель генетической информации, центр управления синтеза белков, в т.ч. ферментов.

Митохондрии — «энергетические станции» клетки.

Эндоплазматический ретикулум (ЭПР) — накопитель и распределитель биохимических субстратов.

Микротрубочки - цитоскелет; опорный, транспортный, контрактильный аппарат клетки.

Аппарат Гольджи — генератор лизосом.

Лизосомы — генераторы гидролитических ферментов (до 40 кислых гидролаз).

Рибосомы — структуры для синтеза белков.

Полисомы — «комбинаты» из рибосом.

Ткань (организма) — совокупность клеток (сходных по строению, происхождению и функциям) и межклеточного вещества, выполняющая в организме определённую роль.

Виды тканей животных: эпителиальная и эндотелиальная, соединительная и жировая, мышечная, нервная.

Паренхима parénchyma [ греч. parenchéo добавлять  para + en + cheo лить = буквально «налитое рядом»] - основная ткань органа; совокупность его специфических элементов.

Межклеточное вещество— коллоидный гидратированный полисахаридный комплекс между клетками животных тканей (аморфное вещество: высокомолекулярные протеогликаны и гликопротеиды) в сочетании с фибриллярными белками (коллаген, эластин).

Коллаген collagénum [гр. kolla клей + genes рождающий] - белок соединительной ткани, характеризующийся высоким содержанием глицина, пролина и оксипролина. Известны 14 типов коллагена. Наиболее изучены I-V типы.

Органы: мозг, сердце, легкие, мечень и т. д.

Функциональный элемент органа — структурно-функциональный комплекс, состоящий из клеток всех тканей органа, объединённых кровообращением и иннервацией: почечный нефрон, лёгочный ацинус, печёночная долька, саркомер миофибрилл, БМЕ — базисная мультиклеточная единица костной ткани и др.

Ферменты — макромолекулы белковой природы с ММ от 10 до  1000 кДа.

Микросомальные ферменты - ферменты в составе ЭПР клеток (в частности, в ЭПР печеночных клеток). Они ферментируют отдельные биохимические связи, а не субстрат т.е. не имеют (как многие другие ферменты) субстратной специфичности. Метаболизируют липофильные соединения разной структуры (липофильные БАБ, иАПФ, АК, а также нитраты).

Немикросомальные ферменты находятся в плазме, в стенке кишечника, в печени, в других тканях. Они важны в биотрансформации гидрофильных ЛС.

Вторичный посре́дник (мессенджер) – внутриклеточный (вторичный), связанный с G-белком на внутренней поверхности клеточной мембраны посредник передачи сигнальной информации.

Физиологическая система организма (системы органов)— морфофункциональная структура, обеспечивающая существование организма как единого целого.

Интегративные системы организма: нервная, эндокринная, иммунная.

Выделительные системы: кожа, лёгкие, почки, кишечник.

Системы жизнеобеспечения: сердечно-сосудистая, дыхательная.

Другие системы организма: питания (пищеварительная), половая, органов чувств (зрения, обоняния, осязания, боли, слуха).

Вегетативная нервная система (ВНС) — отдел нервной системы, обеспечивающий «растительную» жизнь. Условно разделяется на симпатическую и парасимпатическую (СНС, ПНС).

Симпатическая нервная система (СНС) – часть ВНС (псевдоантагонист парасимпатической нервной системы).

Состоит из 22 узлов пограничного симпатического ствола, большого числа превертебральных симпатических ганглиев, сплетений и нервов; её преганглионарная часть состоит из ядер в боковых рогах спинного мозга (между С₇ и L₃).

Медиаторы передачи возбуждения в СНС: адреналин и норадреналин.

СНС активирует катаболизм, усиливает вазомоторную возбудимость (быстрая вегетативная регуляция при стрессах), но угнетает движения кишечника.

Нервные волокна, иннервирующие потовые железы и расширяющие сосуды скелетных мышц и кожи, принадлежат к СНС, но являются холинергическими.

Симпатолитик – пресинаптический адренолитик; вещество, блокирующее передачу возбуждения на уровне варикозных утолщений адренергических нервных волокон.

Симпатолитики: резерпин, октадин, орнид.

Симпатолитики не влияют на адренорецепторы, поэтому на их фоне усиливаются эффекты адреномиметиков прямого действия (адреналина, норадреналина, дофамина), но ослабляются эффекты адреномиметиков непрямого действия (эфедрина, фенамина). Симпатолитики, в отличие от ганглиоблокаторов (бензогексония, пентамина, арфонада, пахикарпина и др.), не влияют на передачу импульсов по парасимпатическим нервам.

Симпатомиметик (вазоконстриктор) – адреномиметик непрямого действия (эфедрин).

Симпатомиметики, в состав которых входит эфедрин: теофедрин, бронхолитин, солутан.

Парасимпатическая нервная система (ПНС) — псевдоантагонист СНС.

Включает в себя отделы: краниальный, бульбарный и сaкральный. За исключением блуждающих и тазовых нервов парасимпатические нервные волокна не образуют самостоятельных нервов, а входят в состав черепных и спинномозговых нервов. ПНС активирует процессы накопления вещества и энергии, стимулирует деятельность пищеварительной системы.

Медиатор передачи возбуждения в ПНС: ацетилхолин.

Ацетилхолин разрушается холинэстеразой в вегетативных синапсах медленнее, чем в соматических, но, в целом, значительно быстрее, чем адреналин и норадреналин разрушаются моноаминооксидазой.

Парасимпатолитик – вещество, блокирующее парасимпатический отдел нервной системы или выступающее в качестве его антагониста.

Термин «парасимпатолитик» не имеет широкого применения (в отличие от «симпатолитика»).

Парасимпатолитики:

М-и Н-холиноблокаторы (циклодол),

М-холиноблокаторы (атропин, метацин, платифиллин, скополамин, ипратропия бромид).

Н-холинорецепторы или связанные с ними ионные каналы блокируют:

ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пирилен) и курареподобные средства – миорелаксанты периферического действия (тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид).

Парасимпатомиметик – вещество, активирующее парасимпатический отдел нервной системы или выступающее в качестве его агониста.

Термин «парасимпатомиметик» не имеет широкого применения. Используются обычно понятия «холиномиметик» и «антихолинэстеразное средство».

Парасимпатомиметики:

М- и Н-холиномиметики (ацетилхолин, карбахолин);

М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин);

Н-холиномиметики (цититон, лобелин);

антихолинэстеразные средства (прозерин, физостигмин, армин, галантамин).

Вегетотропные средства – лекарственные средства, изменяющие функции внутренних органов, желез внутренней секреции и тонус кровеносных сосудов через влияние на медиаторы вегетативной нервной системы, а также через скопления хромаффинных клеток в мозговом веществе надпочечников и синокаротидных зонах, получающих холинергическую иннервацию:

адренолитики, адреномиметики, симпатолитики, симпатомиметики, холинолитики, холиномиметики, антихолинэстеразные средства.

Центры ВНС: вкусовой, глотания, голода (и насыщения), дефекации, дыхательный, жажды, жевания, зрительный, кашлевой, обоняния, половой, потоотделения, рвотный, сердечно-сосудистый (сосудодвигательный входит в состав сердечно-сосудистого), терморегуляции.

Экстрапирамидная нервная система – система ядер головного мозга и двигательных проводящих путей, осуществляющая непроизвольную, автоматическую регуляцию и координацию сложных двигательных актов, регуляцию мышечного тонуса, поддержание позы, организацию двигательных проявлений эмоций.

Рецептор — высокоспециализированное образование, способное воспринять, трансформировать и передавать энергию внешнего стимула (информацию) в рабочий орган.

Вещество-стимул, в том числе ЛС, вступает в связь с рецептором и запускает биохимические и/или иммунные реакции.

Выделяют нервные рецепторы и рецепторы биохимических субстратов.

Активный центр рецептора – участок рецептора, непосредственно связывающийся с агонистом или антагонистом.

Амбоцептор – лизин; антитело с двумя специфическими (гаптоформными) группами связи: с одной – антиген, с другой – комплемент.

Интегрины – семейство мембранных белков-рецепторов для белковых молекул внеклеточного матрикса: фибронектина, ламинина и др.

Ионные каналы – трансмембранные белки, облегчающие транспорт определенных ионов (натрия, калия, хлора и кальция и некоторых других).

Лиганд – молекула, связывающая индикаторный элемент, рецептор, ион металла координационными связями.

Нервный рецептор — концевой дендрит сенсорного нейрона; преобразует поступивший стимул в биоэлектрический сигнал. Выделяют нервные механо-, термо-, фото-, хемо-, проприорецепторы.

Ноцицептор (ноцирецептор) [лат. nоcere вредить + recеptio восприятие] – нервный рецептор, воспринимающий боль.

Осмореце́птор osmoreceptor [греч. оsmos давление] - группа нейронов гипоталамуса, реагирующая на осмотическое давление крови.

Рецепторы биохимических субстратов (макромолекул) — мембранные или цитозольные белки, а также нуклеотиды, липиды, гликозиды и некоторые другие соединения в составе гормонов, ферментов, нейромедиаторов и др. Вещество-стимул (в том числе ЛС) вступает в связь с рецептором и запускает биохимические и/или иммунные реакции. Рецепторами могут быть осевшие на поверхности клеток антитела. В каждой клетке допускается наличие от 100 до 100 000 рецепторов.

Адренорецептор - циторецептор, взаимодействующий с адренергическим медиатором. В настоящее время известны α_1,2 и β_1,2,3-адренорецепторы.

Холинорецептор – рецептор клеточной мембраны, избирательно взаимодействующий с ацетилхолином.

М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином.

М₁-холинорецепторы локализуются в подслизистой оболочке желудка, в вегетативных парасимпатических ганглиях, в ЦНС; контролируют процесс нейротрансмиссии.

М₂-холинорецепторы расположены на окончаниях постганглионарных нервных волокон, в мембранах париетальных клеток желудка, в сердце; контролируют высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель.

М₃- холинорецепторы локализуются в гладких мышцах, экзокринных железах.

Выделены также М₄ и М₅-холинорецепторы.

На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 миллионов холинорецепторов, из них функционируют 40-99%.

В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 миллиона М₂-холинорецепторов, резервными являются 90-98%.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином (в больших дозах блокируются никотином).

Н-холинорецепторы избирательно возбуждаются только после блокады М-холинорецепторов. Возбуждение пресинаптических М-холинорецепторов тормозит, возбуждение Н-холинорецепторов – стимулирует высвобождение ацетилхолина.

Н-холинорецепторы разделяют на нейрональные (Н_н) и мышечные (Н_м).

Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов по имеющимся данным включает в себя 5 белковых субъединиц (две альфа-субъединицы (α), а также β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны.

Ацетилхолин взаимодействует с α-субъединицами, что приводит к открытию канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Субстратные рецепторы - рецепторы биохимических субстратов - биохимических макромолекул (мембранные или цитозольные белки, нуклеотиды, липиды, гликозиды и некоторые другие соединения в составе гормонов, ферментов, нейромедиаторов и др.);

циторецепторы, распознающие гормоны, медиаторы, антигены.

Циторецептор – белковая макромолекула ядросодержащих клеток, расположенная в мембране, цитоплазме или ядре клетки, реагирующая на определённые химические вещества.

Вещество-стимул (в том числе ЛС) вступает в связь с рецептором и запускает биохимические и/или иммунные реакции. Рецепторами могут быть осевшие на поверхности клеток антитела. В каждой клетке допускается наличие от 100 до 100 000 (10²-10⁵) рецепторов.

Типы циторецепторов:

1. – осуществляющие контроль за функцией ионных каналов (Н-холино, ГАМК-А и глутаматные);

2. – сопряжённые через систему «G белки-вторичные передачки» или G белки-ионные каналы» (рецепторы многих гормонов, медиаторов, М-холино-, адренорецепторы);

3. – осуществляющие прямой контроль за функцией эффекторного фермента; непосредственно связанные с тирозинкиназой – регулируют фосфорилирование белков (рецепторы для инсулина, ряд факторов роста);

4. – контролирующие транскрипцию ДНК – растворимые цитозольные или ядерные белки (рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов)

Существует большое количество рецепторных подтипов.

Возможно также деление циторецепторов на специфические, связанные с клеточными мембранами (мембранные) и внутриклеточные.

Мембранные циторецепторы делят на:

-сопряжённые с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМК_А-рецепторы) или с ферментами (инсулиновые, тирозинкиназные);

-взаимодействующие с G-белками (М-холино- и адренорецепторы, дофаминовые, опиоидные).

Внутриклеточные рецепторы - рецепторы кортикостероидов и половых гормонов.

Ванилоидные рецепторы (VR)- нейрорецепторы, локализованные на большинстве афферентных тонких немиелизированных С-волокнах, частично на тонких миелизированных ноцицептивных А-дельта волокнах (подтип VR1) и в ЦНС (подтип VR2), реагирующие на болевые стимулы, температуру выше 42^оС и рН < 7,0.

Имидазолиновые рецепторы (I₁- и I₂-рецепторы) – места связывания в нейроцитах веществ, имеющих в химической структуре фрагменты имидазолина и гуанидина.

I₁-рецепторы взаимодействуют с α₂-адрно- и опиатными рецепторами и регулируют выделение норадреналина, простагландинов и вхождение ионов кальция в клетки.

I₂-рецепторы связаны с МАО А и В и участвуют в восприятии боли.

Бензодиазепиновый рецептор – cпециализированный рецепторный белок мембран нейроцитов, селективно связывающий бензодиазепины.

Лиганды бензодиазепиновых рецепторов - продукты деградации АТФ – аденозин, инозин, гипоксантин.

ГАМК-реце́пторы GABA- recеptora [лат. GABA: G - gamma (третья буква греческого алфавита), AB – aminobutýricum аминомасляная, A - ácidum кислота] – рецепторы, для которых гамма-амномасляная кислота (ГАМК) является специфическим агонистом.

Выделяют ГАМК₁-рецепторы, связывающиеся с хлорными каналами и ГАМК₂-рецепторы, связывающиеся с аденилатциклазой.

Гликопротеиновые IIb/IIIa – рецепторы, располагающиеся на поверхности мембран тромбоцитов аргинин-глицин-аспарагинатные участки, конформация которых или связывание с которыми некоторых веществ (ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов) предупреждает взаимодействие с ними фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных молекул.

Ионотропные рецепторы – рецепторы, образованные крупным белком, состоящим из 4-5 субъединиц; пронизывают клеточную мембрану, образуя ионный канал.

Метаботропные рецепторы – рецепторы, не связанные напрямую с ионными каналами; инициируют биохимические процессы, изменяющие скорость ионных токов.

Пуринергические рецепторы: Р₁ (аденозиновые) – более чувствительны к аденозину, чем к АТФ: А₁- ингибируют аденилатциклазу и А₂ – активируют аденилатциклазу;

Р₂ – более чувствительны к АТФ, чем к аденозину