13

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

Утверждаю

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М.Щербаков

«____»________________2010 г.

Методическая разработка №15 по клинической фармакологии

для самостоятельной работы студентов

«КФ сахароснижающих препаратов».

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель проф. Ю.А.Куликов

Воронеж — 2010

Содержание:

1. Цель занятия

2. Время занятия

3. Место занятия

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы

5. Этапы и задачи самостоятельной работы

6. Основные понятия и положения темы

7. Тестовые задания

8. Задание к следующему занятию

9. Контрольно-измерительные материалы — в разработке не приводятся

1. Цель работы: закрепление знаний по клинике сахарного диабета, его осложнений, клинической фармакологии сахароснижающих препаратов; освоение методики расчета доз инсулина.

2. Время работы— 120 мин.

3. Место работы— учебная комната.

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

-Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.

-РЛС, 2005.

-лекция №15 по КФ.

-Куликов Ю.А., Чеснокова И.В. Основы фармакотерапии: учеб. пособие.-Воронеж: ВГУ,2006.-С.107-115.

5. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Введение	Организация занятия, знакомство с материалами, литературой, условиями работы; вопросы преподавателю.	10 мин
2.	Основы теории	Фронтальный опрос студентов по ключевым вопросам изучаемой темы № 14	40 мин
3.	Самостоятельная работа студентов	Решение тестовых задач: - тестов 1 уровня (1 тест / 1 балл) - тестов 3 уровня (1 тест / 10 баллов)	65 мин
4.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия с определением основных вопросов новой темы.	5 мин

6. Сокращения, основные понятия и положения темы.

СД– сахарный диабет.

ГК– гликемия.

ПСП – пероральные сахаропонижающие средства.

СД– болезнь, обусловленная абсолютной или относительной недостаточностью в организме инсулина и проявляющая себя нарушениями углеводного, жирового и белкового обменов.

Инсулин – гормон бета-клеток островков Лангерганса (1869) поджелудочной железы; имеет ММ = 6 кДа. В островках Лангерганса он депонируется в связи с цинком. Цинк обеспечивает медленное высвобождение инсулина.

В сутки секретируется 30-40 ЕД (8 мг) инсулина. 1ЕД = 0,04082 мг кристаллического инсулина. В настоящее время доказано, что снижение секреции инсулина поджелудочной железой провоцируется снижением калия в крови ниже 3,5 ммоль/л (например, при лечении артериальной гипертензии тиазидными диуретиками).

В РФ зарегистрировано > 20 препаратов инсулина короткого действия и около 40 – продленного. Инсулины первого поколения содержали до 20% примесей; инсулины 2-го и 3-го поколений:

НР– высокоочищенные инсулины (смешанные, монопиковые; содержат примесей менее 5%).

МС– монокомпонентные инсулины (полностью свободны от примесей; дозу их следует уменьшать на 10-20%).

Инсулины не следует смешивать в одном шприце, т. к. они имеют различные рН. Кислый инсулин (бычий) имеет рН = 3,0; нейтральный – 7,0.

Избыток протамина в «протамин-цинк-инсулине» связывает нейтральный инсулин. Термин «растворимый» применяют для нейтрального раствора инсулина. В США, Англии, Австрии в 1 мл р-ра инсулина содержится 100 ЕД, в РФ – 40 ЕД. Это требует внимания.

Инсулин:

-усиливает захват и использование глюкозы клетками тканей, а в печени стимулирует переход глюкозы в гликоген;

-подавляет мобилизацию свободных жирных кислот в адипоцитах;

-является мощным иммуностимулятором;

-вызывает стимуляцию гипертрофии сосудистых стенок;

-не проходит через гемато–энцефалический барьер (ГЭБ), но клетки головного мозга усваивают глюкозу без посредничества инсулина (по концентрационному градиенту);

-не связанный с рецептором инсулин способствует поглощению клетками аминокислот, активации рибосом, синтезу РНК, ДНК, размножению клеток;

-препятствует действию протеолитических ферментов.

Рецепторы инсулина находятся, в основном, в печени, в мышцах и в жировой ткани. Они состоят из альфа-субъединицы, которая находится вне клетки и является распознающей частью, и бета-субъединицы, которая прошивает клеточную мембрану насквозь и содержит тирозинкиназу. При связывании инсулина с альфа-субъединицей повышается активность тирозинкиназы бета-субъединицы, что приводит к фосфорилированию белков, транспортирующих в клетку глюкозу, калий и фосфаты.

Инсулиновые гормон-рецепторные комплексы, проникнув в клетку, распадаются; рецепторы быстро возвращаются на своё прежнее место снаружи клетки, а инсулин частично деградирует. Однако примерно четвёртая его часть возвращается в межклеточную среду.

К инсулину могут вырабатываться антитела, которые вызывают его инактивацию (разрушение).

В норме натощак у человека содержится глюкозы в цельной капиллярной крови 3,9-5,55 ммоль/л (0,7-1,5 г/л), в плазме венозной крови < 6,38 ммоль/л.

После приема внутрь 75 г глюкозы в 200 –250 мл воды с лимонным соком (50 г/м², контроль глюкозы через 30 минут - 1 час-2,5 часа) уровень глюкозы в цельной венозной крови должен быть через 2-2,5 часа < 6,7 ммоль/л, а в плазме венозной крови < 7,8 ммоль/л. (N- 8–8,5 ммоль/л).

Инсулин стимулирует образование специальных посредников своего влияния (трансмембранных переносчиков глюкозы (GLUT). Их известно 6 типов.

1 единица действия(ЕД) инсулина = 0,04082 мг кристаллического инсулина.

В 1998г. в России зарегистрировано более 20 препаратов инсулина короткого и около 40 – продленного действия.

Транспортёр глюкозы GLUT[англ.glúcoseглюкоза,transpórterтранспортёр] – один из шести открытых в настоящее время классов гликопротеинов, обеспечивающих перенос глюкозы через клеточные мембраны. Инсулин сам же и стимулирует образованиеGLUT.

GLUT1;2;5 отвечают за непрерывный базальный транспорт глюкозы через глию, эндотелий сосудов и др.

GLUT4 влияет на инсулинзависимый и стресс-обусловленный перенос глюкозы в мышечных и жировых клетках. Инсулин стимулирует высвобождениеGLUT4 из внутриклеточной локализации. Снижение уровня транслокацииGLUT4 в скелетных мышцах и в жировой ткани – один из механизмов инсулинорезистентности.

Делеция GLUT4 ведет не столько к гиперэкспрессииGLUT1, сколько к значимой гипертрофии сердца и необъяснимому увеличению креатинфосфата и общего креатина.

В переносе образующейся энергии из митохондрий в цитоплазму ключевую роль играет система креатинкиназы (КК). При ишемии миокарда нарушается содержание фермента КК и энергосубстратов (креатина и фосфокреатина), нарушается транспорт энергии.

Нарушенная (сниженная) толерантность к глюкозе -ситуация, при которой уровни глюкозы в цельной капиллярной крови и в плазме венозной крови через 2 часа после пробы с глюкозной нагрузкой будут, соответственно, от 6,7 до 10 ммоль/л в капиллярной крови и от 7,8 до 11,1 ммоль/л в плазме венозной крови. При явном СД в капиллярной крови глюкозы >7,2 натощак и > 11,2 ммоль/л после пробы; а в плазме - более 10 и 11,1, соответственно.

Инсулинорезистентность – состояние организма, при котором инсулин крови инактивирован в той или иной степени антителами, или его эффективность подавлена другими БАВ (гормоном роста, глюкагоном и др.).

Инсулинорезистентность лёгкая – проявляется компенсированной гиперинсулинемией.

Инсулинорезистентность тяжёлая – больному требуется инсулина более 200 ЕД/сут на протяжении трёх дней и более (Энн Питерс-Хармел, Ручи Матур,2008).

Эффект инсулина снижается при ацидозе. Потребность в инсулине увеличивают гормоны щитовидной железы. Наоборот, ГКС могут уменьшить инсулинорезистентность (но повышают глюкозу крови).

Контринсулярные гормоны: глюкагон, глюкокортикостероиды (ГКС), гормон роста (ГР), катехоламины (КХА: адреналин) - подавляют эффекты инсулина; усиливают гликолиз и глюконеогенез за счет распада жирных кислот (ЖК) в печени. При недостатке инсулина организм интенсифицирует использование в качестве энергоносителя жирных кислот. Платой за это является усиленное образование кетоновых тел (бета-оксимасляная и ацетоуксусная кислоты) и развитие ацидоза.

Контринсулярные гормоны не ухудшают усвоения глюкозы головным мозгом, т. к. нейроциты не являются инсулинозависимыми. В то же время, гипергликемия стимулирует развитие атеросклероза, вызывает ангиопатию, периферическую нейропатию, обезвоживание хрусталика и нарушение его функции.

Псевдодиабет –симптомокомплекс при хроническом панкреатите, похожий на СД: жажда + голод + полиурия + слабость. Но нет гипергликемии.

Гликемия – содержание глюкозы в крови (сыворотке крови).

Гликолизированный гемоглобин HbA_1c. В норме = 4-6%. Показатели ниже 6,5% соответствуют «идеальной» компенсации диабета

Первичная резистентность к пероральным сахароснижающим препаратам -состояние, когда в течение первого месяца от начала приема сахароснижающих препаратов не наблюдается эффекта от лечения, несмотря на увеличение дозы до максимальной. В этом случае требуется применение препаратов инсулина, поскольку оставшиеся бета-клетки поджелудочной железы больного не продуцируют достаточного количества инсулина при стимуляции ПСП.

Вторичная резистентность к пероральным сахароснижающим препаратам -возникает у определенного числа больных ИНЗСД через несколько лет от начала лечения. Это происходит в результате продолжения нарушения функции бета-клеток поджелудочной железы. Необходимо предупредить больных о возможности такого осложнения.

Аллергию к инсулину и липоатрофиюмогут вызывать: примеси к инсулину, сам инсулин, консерванты: фенол, крезол, метилгидроксибензоат.

При небольшом количестве антител к инсулину действие его немного пролонгируется, но действие сохраняется.

Инсулиновые шприцы и шприц-ручки.

Предпочтительнее пластиковые, а не стеклянные, т.к. в стеклянных "мертвое" пространство больше, что приводит к уменьшению точности дозирования препарата и потерям инсулина. В инсулиновых шприц-ручках НовоПен, BD-Pen, OptiPen, Кристалл применяются специальные картриджи, заправленные инсулином, так что не требуется каждый раз набирать или смешивать инсулин. Шприц-ручки используются для введения коротких, средних и смешанных инсулинов. В современных шприцах и шприц-ручках иглы настолько тонки (0,3-0,4 мм) и коротки (8-12 мм), что вызывают незначительные болезненные ощущения при инъекции.

Контроль содержания глюкозы в моче.

Наличие глюкозы в моче плохо коррелирует с уровнем гликемии (ГК), и лечение не может контролироваться только по содержанию глюкозы в моче. Контроль глюкозы в моче необходимо проводить количественными, а не качественными методами.

Кетоновые тела в моче:необходимо определять при постановке первичного диагноза, во время сопутствующих заболеваний, во время беременности и при постоянно высокой глюкозурии. Результат теста должен быть отрицательным, кроме случаев, когда больной активно худеет.

Профиль глюкозы, полученный в условиях стационара, не всегда отражает "настоящую жизнь" больного. Время приема и состав пищи, энергетические затраты и график активности в стационаре значительно отличается от обычного распорядка дня пациента.

Самоконтроль уровня глюкозы крови (СКГК)больным дома или на работе является лучшим методом контроля при сахарном диабете. Хотя СКГК и более дорогой метод по сравнению с определением глюкозы в моче, он экономит средства, затрачиваемые на госпитализацию больных и лабораторное определение глюкозы.

Приборы для измерения глюкозы крови в домашних условиях - глюкомеры: