15

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой КФ

проф._________В.М. Щербаков

«____»________________2009 г.

Методическая разработка для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №2:

Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика.

Взаимодействие лекарственных средств

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: проф. Ю.А. Куликов

Воронеж — 2009

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2009 г., протокол №

Зав. кафедрой КФ профессор ____________ В.М. Щербаков

Содержание методической разработки

1. Цели работы:

восстановление и закрепление базовых знаний по ФК и ФД, усвоение основных положений клинической ФК и ФД лекарственных средств, формирование знаний и теоретических умений по клинической ФК и ФД в процессе решения тестов II-III уровня.

2. Время работы — 160 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Этапы и задачи самостоятельной работы:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Знакомство с целью и методикой работы	Знакомство с целью работы, раскладкой времени, методикой работы, рабочими материалами, принципами рейтингования.	10 мин
2.	Основы теории	Восстановление знаний по ФК, ФД ЛС.	40 мин
3.	Самостоятельная работа студентов	Решение тестовых задач для выяснения и коррекции уровня знаний и умений.	85 мин
4.	Отчёт преподавателю	Рейтингование результатов работы.	20 мин
5.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой и основными вопросами следующего занятия.	5 мин

5. Перечень материалов и список литературы:

1) Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.— 640 с.

2) Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии/ Под ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой.— М.: Бионика, 2002.— С.87-93.

6.Вопросы фронтального опроса:

1) Что называют агонистом рецептора (ионного канала)?

2) Что называют антагонистом рецептора (ионного канала)?

3) Что называют конкурентным антагонистом рецептора (ионного канала)?

4) Что называют неконкурентным антагонистом рецептора (ионного канала)?

5) Что называют агонистом- антагонистом рецептора (ионного канала)?

7.Условные обозначения :

ФД — фармакодинамика, фармакодинамический

ФК — фармакокинетика, фармакокинетический

ЛВ — лекарственное вещество

ЛС — лекарственное средство

ЛП — лекарственный препарат

СКФ — скорость клубочковой фильтрации (в нефроне), мл/мин

Vd — объём распределения ЛС, л/кг

Т_1/2 — период полувыведения ЛС

8. Основы теории:

ФАРМАКОКИНЕТИКА (ФК) - раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, связывания, биотрансформации и элиминации ЛС из организма.

Клиническая фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, посвящённый изучению фармакокинетических процессов в условиях патологии.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛС в организм:

-энтеральный: per os, per rectum, sub linguam;

-парентеральный: в/к, п/к, в/м, в/в, в/а, в/п (и/т) (и/т – интратекально < греч. theca – оболочка, коробка - в медицине полость сустава, мозговые оболочки и др.);

-наружный: накожно (в т. ч. с помощью электрофореза), в глаза, в уши, в нос, во влагалище, в мочеиспускательный канал;

-ингаляционный (в вариациях – от аэрозольного ингалятора до эндобронхиального введения).

Наиболее частые пути введения ЛС в клинике: через рот, п/к, в/м, в/в и наружно, относительно редкий – лекарственный электрофорез.

ВСАСЫВАНИЕ ЛС - процесс поступления ЛС в организм.

Хелатные соединения [ греч. chélae клешня] – один из классов химических комплексных соединений, труднорастворимых, не всасываемых в желудочно-кишечном тракте.

Важнейшими природными Х.С. являются хлорофилл и гемоглобин.

Хелатообразова́тель – вещество, способствующее образованию хелатных соединений: ионы кальция (кальцекс, пангамат, глюконат, хлористый кальций, глутаминат, молочные продукты), ионы магния (панангин, аспаркам, магния сульфат), антациды, ионы алюминия, ионы железа.

Реабсорбция ЛС в почках — чем меньше ионизация вещества, тем больше его липофильность и тем сильнее оно переходит из почечного канальца назад в кровеносное русло.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛС – процесс и результат накопления ЛС (ксенобиотиков) в тканях, органах и жидких средах организма.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС — проникновение и накопление ЛВ в тканях, органах и жидких средах организма.

Показатели распределения ЛС: кажущаяся начальная, максимальная, минимальная и стационарная (равновесная) концентрация препарата в плазме крови; объём распределения.

Неравномерность распределения в различных тканях характерна для всех ЛС. Так, при использовании хлорпромазина концентрация его в мозге в 80 раз выше концентрации в плазме. Накопление мышьяка в ногтях и волосах настолько выражено, что по нему можно диагносцировать отравление мышьяком. Связанные с кератином ЛС обратно не высвобождаются.

Существенными факторами распределения ЛС являются степень связывания ЛС с протеинами, особенности гематэнцефалического и плацентарного барьеров и др.

Подкисление или подщелачивание плазмы крови, оказывая влияние на ионизацию ЛС, изменяет возможности обмена ЛС между плазмой и мозгом, экскрецию ЛС почками и т.д.

Объём распределения ЛС — Vd [англ. volumen distribution] — гипотетический объём жидкости, в котором можно получить кажущуюся начальную концентрацию ЛС.

Vd = D / Co,

где D — доза (лат. dosis порция, паёк); Co — кажущаяся начальная концентрация (англ. Co - one-compartment model однокамерная модель).

Vd — показатель неравномерности распределения ЛС в организме. Чем быстрее ЛС покидает кровяное русло и уходит в ткани, органы и др. жидкие среды организма, тем больше Vd.

Гидрофильные ЛС имеют Vd < 0,2 л/кг. Если Vd < 0,5 л/кг, то ЛС находится преимущественно в плазме, во внеклеточной жидкости и в органах с интенсивным кровотоком (> 1 мл/мин): в мозгу, почках, печени, надпочечниках, щитовидной железе. Если Vd > 0,5 < 1,0, то ЛС распределено во всей водной фазе, в т.ч. в тканях с малым уровнем кровоснабжения. Если Vd > 1 л/кг, то ЛС находится, в основном, не в крови, а в тканях.

Если ЛС быстро и в большом количестве связывается с жировой тканью, то Vd может достигать сотен литров на 70 кг МТ (десятков л/кг).

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС copulаtio remediоrum – комплексование ЛС с биосубстратами: белками крови, липидами, форменными элементами крови, тканевыми структурами.

Процессы связывания и распределения ЛС взаимозависимы.

Сте́пень свя́зывания ЛС с белка́ми пла́змы менее 50% считается невысокой, более 90% - высокой.

ЭЛИМИНАЦИЯ eliminаtio [лат. eliminatio удаление] – процесс и результат удаления (выведения) лекарственного средства или яда из организма.

Элиминация включает в себя нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и экскрецию (лат. excretio  excernere, pp. exccretum отделять, выделять, исключать) - выделение наружу элиминированного вещества или его метаболитов. Депонирование ЛС (связь с «тихими рецепторами») является эквивалентом элиминации.

Интенсивность элиминации – характеристика элиминации ЛС, оцениваемая либо по коэффициенту элиминации, либо по периоду полувыведения.

Коэффициент (константа) элиминации – часть ЛС (в процентах), на которую происходит уменьшение концентрации ЛС в организме за единицу времени (чаще за сутки - % за сутки).

Период полувыведения (Т_1/2 или, просто, Т) – время, необходимое для уменьшения концентрации ЛС в сыворотке крови вдвое (на 50%).

Кинетика элиминации нулевого порядка (нелинейная кинетика элиминации, кинетика насыщения, дозозависимая) – фармакокинетика, характеризующаяся тем, что Т не стабилен во времени и изменяется по принципу Т₁> Т₂ >Т₃ и т.д. При этом концентрация ЛС в крови прямо-пропорциональна вводимым дозам.

Кинетика элиминации первого порядка (линейная, дозонезависимая кинетика элиминации) - фармакокинетика, характеризующаяся тем, что Т постоянен во времени и не зависит от введённой дозы: Т₁ = Т₂ = Т₃ и т.д.

Кинетика элиминации второго порядка (кинетика быстрого насыщения метаболизирующего фермента) - фармакокинетика, характеризующаяся тем, что Т не постоянен во времени, при этом Т₁ < Т_{2 <} Т₃ и т.д.

Кинетика элиминации времязависимая (хронофармакокинетика) – кинетика элиминации, при которой период полувыведения ЛС различен в разные периоды его применения.

Пример: У амиодарона в первые 2-10 дней он равен 4-21 часу, а через 25 дней применения составляет у разных людей от 110 до 170 дней!

ЭКСКРЕЦИЯ excrеtio [лат. excrеta высевки] – выделение экскретов (слёзы, слизь, слюна, сперма, пот) и экскрементов (фекалии, моча, мокрота, менструальная кровь, послеродовые выделения lochia), а также выведение с экскретами и экскрементами лекарственных средств и других ксенобиотиков.

КЛИРЕНС clеarance – скорость удаления из крови (других тканей или сред) какого-либо вещества;

гипотетический объём крови или плазмы, очищенный (от какого-либо вещества) в процессе биотрансформации, депонирования и/или экскреции за единицу времени.

Синоним-прототип: Коэффициент очищения.

Клиренс (К) = U х V/P, где U – концентрация данного вещества в моче, V – минутный диурез, Р - концентрация данного вещества в крови.

Образующийся в процессе метаболизма креатинфосфата креатинин удаляется из организма только путём фильтрации в почках. Это определяет положение, при котором клиренс ЛС соотносят с клиренсом креатинина (в норме = 100-120 мл/мин).

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ — метаболизм, преобразование ЛС в организме; происходит в организме везде, но главным образом - в печени.

Важны её направленность, степень и механизм.

Типы реакций биотранформации: I — несинтетические, II — синтетические.

Несинтетические реакции — это окисление, восстановление и гидролиз

Цитохром P-450 450 cytochromum P-450 (CYP-450) [лат. cytochromum клеточный пигмент] – мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксидаз; гемопротеин, состоящий из белка и системы порфирина с трёхвалентным железом.

В клетках человека обнаружено 17 семейств цитохрома Р-450, разделённых на 39 подсемейств. У ребенка содержание цитохрома Р-450 в крови достигает максимума только через 8 недель после рождения.

Около 60% ЛС окисляется с помощи более двух и более изоферментов цитохрома Р-450.

Пример: амиодарон требует участия цитохромов CYP 2D6, 2C9, 3A4.

Активация метаболизма часто прямо зависит от содержания в белковой части цитохрома ионов таких металлов, как Fe, Cu, Mg, Co.

CYP 2D6 — основной фермент биотрансформации  15-20% всех ЛС: антиаритмических препаратов, БАБ, трициклических антидепрессантов.

CYP 2D6 существует в нескольких формах (аллелях). Тем не менее, при назначении амиодарона, ингибитора этого фермента, велик риск побочных эффектов ААП, БАБ, ТЦА.

CYP 2C — семейство, в основном, 4 ферментов, из которых важнейшим является CYP 2C9 как по выполняемой роли, так и по его количеству в клетке. До 20% печёночных цитохромов — это CYP 2C9.

CYP 2C9 метаболизирует флувастин, а также варфарин — один из наиболее широко применяемых пероральных антикоагулянтов. Обычная доза варфарина — 5 мг/сут, но из-за различий в уровне CYP 2C9 дозы могут варьировать от 0,5 до 60 мг/сут.

Около 60% ЛС окисляется при участии CYP 3A4. Расположение CYP 3A4 на поверхностных клетках тонкой кишки и гепатоцитах облегчает метаболизм ЛС до их попадания в системный кровоток.

CYP 3A4 играет важную роль в метаболизме ловастатина, симвастатина, аторвастатина. Ингибируют CYP 3A4 амиодарон, дилтиазем, эритромицин и др. Они способны увеличить концентрацию в плазме лова- и симвастатина в 10-20 раз!, а аторвастатина — в 2-4 раза.

Окисление ксенобиотиков могут также осуществлять:

-флавинсодержащие монооксидазы (серу- и фосфорсодержащие ксенобиотики),

-алкоголь- и альдегиддегидрогеназы (этанол),

-пероксидазы и каталазы (этанол),

-ксантиноксидаза (окисление ксантина в мочевую кислоту),

-аминооксидаза (окисление аминов в альдегид) и др.

-эстеразы (вызывают гидролиз).

Синтетические реакции биотрансформации — реакции присоединения к ЛС (ксенобиотику) какой-либо дополнительной частицы. Это — ацетилирование, метилирование и конъюгирование с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином, глутатионом и глутамином. Эти процессы идут, главным образом, в печени.

ЛС могут не только изменяться сами, но, изменяя активность ферментов, изменять биотрансформацию других ЛС, метаболизм которых связан с этим ферментом.

Сделать это можно через индукцию или репрессию генов (экстенсивный путь), через деградацию/активацию ферментов, через торможение/ускорение выведения конечных продуктов ферментативных реакций, которые по закону обратной связи тормозят (ускоряют) продукцию первого фермента в ферментативной цепочке, т.е. цитохрома Р-450 (интенсивный путь).

Ингибиторы немикросомальных ферментов: ацетилхолинэстеразные вещества: параоксон; ингибиторы МАО: ниаламид, моклобелид, пирлиндол (пиразидол); ингибиторы ЦОГ (все НПВП), ФДЭ, ксантиноксидаз и др.

Биотрансформация ЛС в активные метаболиты

Исходное ЛС	Активный метаболит
Аллопуринал	Аллоксантин
Амидопирин	Диметилнитрозамин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая к-та	Салициловая к-та
Бутадион	Оксифенбутазон
Диазепам	Дезметилдиазепам
Кодеин	Морфин
Кортизон	Гидрокортизон
Лидокаин	Ксилидин
Метилдопа	Метилнорадреналин
Нокаинамид	N-ацетилновокаинамид
Пропранолол	N-оксипропранолол
Спиронолактон	Канренон
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид

Кумуляция – [лат. = скопление, накопление] – суммарное действие ЛС. Кумуляция возникает всегда, когда интервал между введением ЛС меньше, чем четыре периода полувыведения.

Общепринятый показатель кумуляции - Fc – фактор кумуляции.

Fc = 1/Dx, где Dx – доля дозы, выведенная за период между повторными введениями ЛС, т.е. Т ½.

Пример: ЛП вводится через интервал равный одному Т_½.

За это время концентрация ЛП в крови снизится в 2 раза. В этом случае: Fc = 1/ (1:2) = 2.

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) как наука — раздел КФ, изучающий фармакологические эффекты ЛС и механизмы их развития.

Механизмы действия ЛС – изменение интенсивности (но не характера) физиологических и патофизиологических процессов в микро- и макроорганизмах.

Характер действия ЛС: местное, резорбтивное; обратимое, необратимое; главное, побочное; прямое, опосредованное; б/цидное, б/статическое.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ В УСЛОВИЯХ ПАТОЛОГИИ

Гипоксия - аналептики (цититон, лобелин) теряют свою активность по мере её нарастания. Назначение же более высоких доз может вызвать угнетение дыхательного центра.

Сдвиг рН среды в кислую сторону - увеличивает реабсорбцию нитрофуранов, возникает опасность кумуляции.

В кислой моче активны: нитрофураны, пенициллин, триметоприм.

В щелочной моче активны: левомицетин, эритромицин, стрептомицин, гентамицин, амикацин, изепамицин, налидоксовая кислота.

Повреждение (дистрофия) клеток. Сердечные гликозиды эффективны только при повреждении миокардиоцитов, а именно, при условии увеличения уровня Са⁺⁺ ic, на фоне дилатации ЛЖ.

Гипокалиемия усиливает эффект СГ, ослабляет эффект лидокаина.

Лихорадка - жаропонижающие ЛС снижают только повышенную t тела.

Атропин способен усилить лихорадку.

Почечная и печеночная недостаточность усиливают побочные эффекты ЛС.

Медиаторы боли и воспаления усиливают секрецию слюнных желез, сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) ЖКТ и воздухоносных путей, усиливают проницаемость сосудов кожи.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС – явление, при котором одновременное или последовательное применение двух и более ЛС, даёт эффект, отличающийся от эффекта каждого из них в отдельности.

Вероятность взаимодействия двух ЛС составляет около 5%, трех – 18%, пяти-шести- 80%, восьми и более – 100%.

Формы лекарственного взаимодействия: фармацевтическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое.

Фармацевтическое взаимодействие – взаимодействие в ЛФ или в месте введения ЛС.

Это проблема нерациональных (несовместимых) прописей, нерационального смешения растворов ЛС.

Синоним-прототип: Физико-химическое взаимодействие ЛС.

Эвтекти́ческое взаимоде́йствие ЛС interáctio remediorum eutécticus [греч. eutéktikos легко плавящийся]  физическое взаимодействие смеси, компоненты которой имеют резко различающиеся температуры плавления (кристаллизации), в результате чего смесь твердых веществ может превратиться во влажную массу, или, наоборот, часть веществ выкристаллизовывается из расплава при температуре более низкой, чем температура плавления отдельных компонентов.

Эвтектика – сплав, точка плавления которого ниже точек плавления входящих в него компонентов.

В фармации эвтектики используют при изготовлении мазей и суппозиториев. Часто встречающиеся эвтектики: фенилсалициллат-камфора, ментол-анестезин, фенилсалициллат-камфора-резорцин и др.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС interаctio remediоrum pharmacokinеtica  взаимодействие ЛС на этапах абсорбции, связывания с белками, распределения, биотрансформации и выведения из организма;

взаимодействие ЛС на этапах движения в организме – от всасывания до выведения.

Фармакокинетическое взаимодействие оценивается на основе таких основных фармакокинетических параметров, как константы скорости абсорбции Ка (скорости поступления в кровь из мест введения), элиминации Кel (скорости исчезновения путем биотрансформации и выведения), экскреции (скорости выведения с мочой, калом и др.), периодов полуабсорбции, полувыведения, полураспределения, концентрации ЛС в крови, объема распределения (захвата тканями из плазмы), клиренсы (почечный и др.), биодоступность (абсолютная), биоэквивалетность.

Фармакодинамическое взаимодействие – взаимодействие на этапе действия на рецепторы или медиаторы, приводящее к изменению фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при их одновременном или последовательном применении.

Синоним-прототип: Фармакологическое и фармакотерапевтическое взаимодействие ЛС.

Склонны к ФД взаимодействию ЛС, которые вытесняют другой препарат из связи с белками плазмы (сульфаниламиды, аспирин), у которых высока зависимость эффекта от концентрации в плазме или мала терапевтическая широта (СГ, гипотензивные, антикоагулянты),

-действуют на одни и те же рецепторы.

ВИДЫ ФД взаимодействия: синергизм (агонотицизм), антагонизм, индифферентность.

Синергизм [греч. sinergeia содействие] – однонаправленное действие двух и более ЛС:

-аддитивность additivitas [лат. additio = прибавление] –синергизм, при котором однонаправленное действие двух и более ЛС больше, чем одного из них, но меньше предполагаемого эффекта их суммы: А+В< Z.

Примеры: БАБ +НГ; БАБ + ДУ; АК + ИАПФ.

-суммация [лат. = совокупность, сумма] – реальные эффекты ЛС = сумме их предполагаемых эффектов А+В = Z. Пример: Фуросемид +Урегит.

-потенцирование [нем. potenzieren возводить в степень; лат. potentia сила < posse мочь] – эффект комбинации ЛС > предполагаемого эффекта суммы А+В> Z.

Пример: преднизолон + эуфиллин (при БА).

-сенситизация [лат. sentire чувствовать] – вариант потенцирования –

эффект одного ЛС усиливается индифферентным по механизму действия на данный процесс другим ЛС А+В> Z . Примеры:

1. Адреналин, введенный в место инъекции новокаина и др. анестетика замедляет его всасывание, т. к. сосуды сужаются. Тем самым, местный эффект новокаина продлится.

-агонотицизм agonothitismus  взаимодействие ЛС с агонистом.

Агони́ст agonístum  вещество, которое при взаимодействии с рецептором вызывает фармакодинамический эффект медиатора.

Агонисты устойчивы к веществам, разрушающим медиатор, что определяет их устойчивый и длительный эффект. Напр., адреналин – медиатор, сальбутамол – агонист.

Антагони́зм antagonísmus  непримиримое противоречие; противоположное действие.

Синоним-аналог: Конкурéнция concurréntia.

Примеры прямого антагонизма:

1) викасол устраняет эффект варфарина; 2) протамин сульфат-эффект гепарина.

Сложный характер антагонизма можно продемонстрировать следующими примерами:

1. Резерпин высвобождает КХА из пресинаптических мембран. Ферменты моноаминооксидазы (А, В) их разрушают. Назначение на фоне резерпина иМАО – ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол и др.) обязательно спровоцирует гипертонический криз.

2. Изониазид подавляет метаболизм противосудорожного препарата дифенина. Одновременное применение изониазида и мембраностабилизирующего препарата дифенина (фенитоина) может у эпилептика вызвать проявления передозировки дифенина, в частности, угнетение дыхания и атаксию.

Антагони́ст antagonístum – противник; дейстующий в противоположном направлении; вещество, которое при взаимодействии с рецептором вызывает изменение его структуры и блокирует действие агониста.

Антагонист конкурентный – антагонист, занимающий тот же рецептор, что и агонист.

Антагонист неконкурентный – антагонист, занимающий иной рецептор, чем агонист.

Агонист-антагонист – вещество, действующее на один подтип рецептора как агонист, а на другой – как антагонист.

Налоксон и налтрексон - антагонисты опиоидных рецепторов; имеют высокое сродство к рецепторам типа мю- и каппа- и, меньшее, – к рецепторам типа дельта-и сигма. Однако, если ввести человеку налоксон или налтрексон, который не получал перед этим опиоидов или передозировать опиоиды, то антагонистического действия на указанные рецепторы не возникает и, наоборот, возможно возбуждение человека и прекращение анальгезии.

Десенситизация desensitisаtio – снижение ответа на агонист в результате изменения свойств реагирующей клетки (органа) при повторном или длительном воздействии агониста (того же самого, или близкого ему по механизму действия).

Конкуреция (ЛС)  соперничество ЛС за влияние на рецепторы.

Синоним-аналог: Антагонизм.

Индифферентность (лекарственных комбинаций).

Пример фармакокинетической индифферентности: ингибиторы рецепторов АТ -II не вступают друг с другом ни в транспортные, ни в метаболические взаимодействия, потому что метаболизируются разными ферментами: лазартан - СУР-3А4; кандесартан и ирбесартан – СУР-2С9, темисартан – Р-гликопротеином.

Эпросартан (теветен) и валсартан выводятся в чистом виде (не изменяются сами и не изменяют активности Р-450).

Аллостери́ческое взаимоде́йствие ЛС interáctio remediorum allostéricum [греч. allos иной + stereоs крепкий, объёмный] - взаимодействие ЛС с рецептором, вызывающее изменение только скорости эффектов медиаторов (модуляции, ингибирования или потенцирования).

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛС contrapositio sive repugnantia remediorum - несовместимость ЛС in vivo; in vitro.

Фармакодинамическая несовместимость ЛС contrapositio sive repugnantia pharmacodinamica - взаимовлияние двух или большего количества ЛС на уровне циторецепторов и метаболических систем клеток, приводящее к возникновению противоположных физиологических эффектов.

Фармакокинетическая несовместимость ЛС contrapositio sive repugnantia pharmacokinética – противоположное влияние ЛС на всасывание, распределение, депонирование, биотрансформацию и выведение одного из них под влиянием другого.

Фармакологическая несовместимость ЛС contrapositio sive repugnantia pharmacologica  развитие нежелательных фармакодинамических и фармакокинетических эффектов при совместном применении нескольких ЛС.

Относительная фармакологическая несовместимость ЛС обусловлена фармакокинетическим взаимодействием и случаями синергизма. Её преодолевают вариацией доз, путей введения, частоты и времени назначения, интервалов между приёмами.

Абсолютная фармакологическая несовместимость ЛС обусловлена физиологическим антагонизмом ЛС, повышением их токсичности и не подвергается коррекции.

Фармацевтическая несовместимость ЛС contrapositio sive repugnantia pharmaceutica – несовместимость, обусловленная физико-химическим или химическим взаимодействием ЛС в лекарственных формах, в месте их введения, а также при их хранении и транспортировке.

Физико-химическая несовместимость ЛС – это, главным образом, несовместимость нерациональных прописей, например, алкалоиды + дубильные вещества, эуфиллин + аскорбиновая кислота.

Биофармацевтическая несовместимость – физико-химическая несовместимость, связанная с взаимодействием лекарственных веществ со вспомогательными веществами (образование хелатных комплексов и т.п.).

Скрытая физико-химическая несовместимость – физико-химическая несовместимость, не сопровождающаяся видимыми изменениями смеси.

Явная физико-химическая несовместимость - физико-химическая несовместимость, проявляющая себя взаимодействием смеси с нарушением её растворимости, коагуляцией коллоидных растворов, расслоением эмульсий, отсыреванием и расплавлением сложных порошков, кристаллизацией, выкристаллизовыванием, плавлением, изменением цвета, запаха, опалесценцией.

Она определяется также понятием «эвтектическое» взаимодействие смеси.

Химическая несовместимость ЛС – развитие необратимых химических реакций смеси веществ при изготовлении ЛС с образованием осадков, изменением цвета, запаха ЛС.

Например: протаргол + цинк сульфат, протаргол + новокаин и димедрол, протаргол + димедрол, новокаин + сульфат натрия.

Таблицы фармацевтических несовместимостей приводятся, в частности, в «Справочнике фармацевта» под ред. А.И.Тенцовой,1973.

БИОДОСТУПНОСТЬ (БД) ЛС bioafacilitas remediorum – способность разных серий ЛП обеспечивать одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма;

выраженная в абсолютных или относительных (%) единицах способность ЛС достигать системного кровотока;

характеристика лекарственной формы, отражающая скорость и величину поступления в системное кровообращение внесосудисто введённой дозы.

Биодоступность зависит от: скорости кровотока в печени, печеночного клиренса, ёмкости ферментных систем печени.

Последняя не является постоянной величиной. Чем больше доза ЛС, тем меньше емкость ферментных систем печени (вследствие насыщения их лекарственным средством). Биодоступность при в/в введении = 100 %, при других – всегда < 100 %.

Высокая Б. = 60-100 %, средняя = 30-60 %, низкая < 30 %.

В последнем случае ЛС лучше вводить инъекционно.

Абсолютная (фармакокинетическая) биодоступность ЛС – часть дозы лекарственного средства (в процентах), которая достигла системного кровотока в неизмененном виде или в виде активных метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания и в результате метаболизма.

Сразу после рождения у детей желудочный сок имеет нейтральную реакцию (рН = 6-8) и приобретает такую же как у взрослых реакцию только ко 2-му году жизни; эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в первые 6 месяцев жизни; синтез и выделение желчи, желчных кислот снижен, что уменьшает всасывание жирорастворимых веществ.

У пожилых людей характер всасывания ЛС непредсказуем: частые запоры способствуют большей полноте всасывания, но атрофия слизистой тонкого кишечника снижает всасывание (процентов на 20).

У женщин эстрогены тормозят перистальтику кишечника; прогестерон в малых дозах – стимулирует, в больших – угнетает.

При беременности влияние на биодоступность ЛС оказывают: ослабленная перистальтика желудка, уменьшение желудочной секреции, увеличение подкожной клетчатки, давление матки на вены таза и нижнюю полую вену.

Биодоступность уменьшают хелатные комплексы с ионами кальция и железа (тетрациклины, левомицетин, сульфаниламиды, аспирин, индометацин, ампициллин), углеводы (тетрациклины, эритромицин, пенициллины, леводопа, препараты железа).

Под влиянием жиров повышается биодоступность жирорастворимых витаминов, ловастатина, спиронолактона и др.

Относительная (фармакокинетическая) биодоступность – степень всасывания ЛС из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Определяется:

1) для препарата, выпущенного различными производителями, 2) для различных серий препарата, 3) для различных ЛФ.

Фармакотерапевтическая (терапевтическая, фармакодинамическая) биодоступность (она же, - фармакотерапевтическая (био)эквивалентность) ЛС – это сопоставимость ФТ-эффектов двух фармацевтических эквивалентов.

Синоним-прототип: Биоусвояемость.

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ – понятие, производное от биодоступности - это степень фармакокинетической и фармакотерапевтической биодоступности.

Фармакокинетическая биоэквивалентность – степень биодоступности различных ЛП, являющихся фармацевтическими эквивалентами, вводимых в одной и той же молярной дозе и одним и тем же способом.