Важнейшие фд эффекты иапф.

ИАПФ подавляют продукцию АПФ в ЮГА почек, распад брадикинина и продукцию альдостерона в надпочечниках.

ИАПФ устраняют констрикцию (спазм) эфферентных (отводящих) артериол почечных клубочков. Этот эффект может вызывать снижение СКФ в условиях гипоперфузии почек.

ИАПФ уменьшают внутриклубочковую гипертензию, уменьшают протеинурию.

ИАПФ также тормозят секрецию эндотелина-1, альдостерона и вазопрессина, предупреждают деградацию брадикинина, снижают синтез норадреналина, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1, уменьшают высвобождение антидиуретического гормона, повышают чувствительность периферических тканей к инсулину, повышают синтез ЛПВП, оказывают противовоспалительное действие и др.

ИАПФ усиливают высвобождение оксида азота из эндотелия.

ИАПФ повышают синтез ЛПВП, обладают антитромботическим и антиаритмическим действием.

Накопление брадикинина определяет антиишемическое действие ИАПФ.

ИАПФ уменьшают ГЛЖ, размеры полостей сердца, уменьшают жёсткость миокарда.

Характеристика некоторых препаратов иапф.

Каптоприл (капотен)- табл. 12,5; 25, 50, 100 мг - родоначальник большого поколения ИАПФ. Только он и зофеноприл содержат сульфгидрильную группу SH. Кроме того, только (липофильный) каптоприл и (гидрофильный) лизиноприл (диротон) являются исходно активными веществами. Все остальные ИАПФ - пролекарства.

Лизиноприл является активным метаболитом эналаприла.

Все ИАПФ назначают внутрь. Только лизиноприл и вазотек (активная форма эналаприла) можно вводить в/в.

Фозиноприл (моноприл,фозинорм) содержит в своём составе атом фосфора (фосфонильную группу). Он реже вызывает, характерный для ИАПФ, кашель, выводится и почками, и печенью.

Все ИАПФ, кроме каптоприла и фозиноприла, содержат в своем составе карбоксильную группу и близки друг другу в ФД отношении. Трандолаприл (трандолоприл, гоптен) - один из самых длительно действующих ИАПФ. Его эффект сохраняется 48 часов.

Квадроприл (спираприл) 6 мг/табл. – 1 раз/сут. - лекарство для «забывчивых пациентов». Период полувыведения = 40 часов (у периндоприла = 9 часов, эналаприла = 11, фозиноприла = 12, рамиприла = 13 часов).

Абсолютные противопоказания к назначению ИАПФ:

-непереносимость (ангионевротический отёк),

-двусторонний стеноз почечных артерий и

-беременность (ИАПФ уменьшают СКФ при гипоперфузии почек, что при беременности нежелательно).

Побочные эффекты ИАПФ:

-гиперкалиемия. Развивается только при назначении ИАПФ больным с нарушенной функцией почек, или у лиц, получавших дополнительно препараты калия или калийсберегающие диуретики и, особенно, у больных сахарным диабетом.

-небольшое снижение ЧСС. Связано с блокадой циркулирующего норадреналина и с нарушением синтеза КХА.

-чрезмерное снижение АД. Имеет место только при тяжёлой ХСН (ФК IV), гиповолемии и высоком уровне ренина в крови.

ФД и клинические эффекты СГ:

-уменьшают уровень внутриклеточного натрия и увеличивают уровень внутриклеточного кальция за счёт ингибирования K⁺-Na⁺-АТФ-азы кардиомиоцитов);

-замедляют ЧСС (через рефлекс с барорецепторов) – отрицательное хронотропное действие;

-угнетают проведение импульса возбуждения (за счёт уменьшения внутриклеточного калия и увеличения натрия, а также за счёт блокирования SH-групп в миокарде и в проводящей системе) – отрицательное дромотропное действие;

-повышают возбудимость сердца и, тем самым, провоцируют экстрасистолию – положительное батмотропное действие;

-увеличивают диурез.

БАБ.

Для лечения ХСН доказана возможность использования только: метопролола, бисопролола и неселективного БАБ карведилола, и только начиная с низкой дозы(1/8) и медленно удваивая её 1 раз в месяц.

Наиболее β₁-селективный БАБ – бисопролол (конкор). Лечение с его помощью следует начинать с дозы не более 1,25 мг/сут, постепенно повышая до 10 мг/сут.

Основной механизм действия БАБ при ХСН заключается в ослаблении неблагоприятных эффектов активации СНС, блокировании эффектов КХА, урежение пульса.

Диуретики. Относятся к числу основных ЛС для лечения ХСН.

Механизмы действия диуретиков:

1. Снижение АД и МОС.

2. Усиление почечного кровотока.

3. Усиление фильтрации в клубочках и транспорта мочи по МВП.

4. Снижение реабсорбции натрия и воды.

Критерии эффективности и безопасности применения ДУ:

1. Клинические:

-снижение АД (при АГ) или его постоянство (при нормальном АД);

-увеличение суточного диуреза, но не более чем в 2 раза, иначе - опасность гиперкоагуляции крови;

-снижение массы тела, но не более чем на 1 кг/сут.; при поддерживающей дозе МТ= const;

-ликвидация отеков, в т. ч. отёка лёгких.

2. Лабораторные:

-нормализация плазменных величин

K⁺, Na ⁺, Mg²,⁺ Cl^-, Ca²⁺, мочевой кислоты, глюкозы, холестерина крови, Ht , КЩР.

3. Инструментальные:

-ЭКГ: нормализация ширины QRS, длительности QT, Т (высокие Т при гиперкалиемии, отрицательные Т и уширенные QRS –при гипокалиемии).

Замечания к препаратам.

Диакарб, дихлорфенамид ощелачивают мочу и закисляют кровь. Все остальные ДУ при длительном применении вызывают закисление мочи, а в крови - умеренный метаболический алкалоз.

Амилорид, триамтерен, спиронолактон, конкреанат калия вызывают умеренный ацидоз.

Правила выбора диуретика:

Лечение начинают со слабейшего из эффективных у данного пациента ЛС и с малых доз.

Предпочтение отдают салуретикам - тиазидным и тиазидоподобным диуретикам (гидрохлортиазид) и только в случае их неэффективности назначают более мощные петлевые диуретики (фуросемид, урегит, буметанид).

В активной фазе лечения превышение диуреза над объёмом выпитой жидкости должно составлять 1-2 литра при снижении массы тела на 1 кг ежедневно.

Петлевые и тиазидные диуретики при длительном применении закисляют мочу; чувствительность к ним падает.

Назначение в этих случаях ингибиторов карбоангидразы: ацетазоламида (диакарба) или, менее известного, дихлорфенамида (даранида) ограничивает образование в эпителии проксимальных канальцев угольной кислоты и, тем самым, подщелачивает мочу и восстанавливает чувствительность канальцев к петлевым и тиазидным диуретикам.

Причины рефрактерности к диуретикам:

1. Гипонатриемия.

2. Гипоальбуминурия (нарушение транспорта диуретика).

3. Гиперальдостеронизм.

4. ХСН IV, ренальная стадия ОПН (резкое падение СКФ).

Методы коррекции рефрактерности к ДУ:

1. Увеличить приём NaCl, уменьшить потребление H₂O, делать перерывы в назначении.

2. Увеличить дозы диуретиков, ввести р-р альбумина, использовать осмотические диуретики.

3. Использовать антагонисты альдостерона (верошпирон), препараты калия (KCl, панангин).

4. Использовать методы экстракорпоральной ультрафильтрации (искусственная почка).

Назначение ДУ при ХСН:

-ФК I и ФК II без признаков застоя ( без отеков) - ДУ не показаны;

-ФК II с признаками застоя - тиазидные ДУ;

-ФК III в стадии декомпенсации -петлевые (тиазидные) ДУ+ антагонисты альдостерона в больших дозах;

-ФК III при поддерживающем лечении - тиазидные (петлевые) Д + антагонисты альдостерона в низких дозах;

-ФК IV - петлевые ДУ + тиазидные ДУ.

Группы ДУ:

I –экстренного действия-начало =1 час, длительность= до 24 часов:

-фуросемид (лазикс, фурантрил),

-этакриновая кислота (урегит),

-буметанид (Буфенокс, Юринекс) – табл. 1 мг; р-р 1 мл=250 мкг. Место действия – восходящий толстый отдел канальца;

-пиретанид Ареликс)- петлевой Д –табл. 6 мг, р-р 2,4 мг и 3 мг;

-торасемид (Унат),

-маннит, сорбит, мочевина.

II- средней скорости и длительности действия-начало=1-4 часа; длительность= до 24 часов (до 3-х дней у индапамида):

Гипохлортиазид (Гипотиазид, Дихлотиазид);

Циклометиазид,

Мефрузид,

Индапамид (Арифон)-место действия-кортикальные сегменты петли Генле;

Ксипамид (Аквафор) –табл. 10, 40 мг-место действия- дистальные отделы канальцев;

Клопамид (Бринальдикс) – табл. 20 мг-место действия – кортикальные сегменты петли Генле;

Метазолон,

Оксодолин (Хлорталидон, Гигротон,) –табл. 25, 50, 100 мг-место действия – дистальные отделы канальцев;

Амилорид (Мидамор)- -//-;

Дихлорфенамид (Даранид),

Ацетазоламид (Диакарб)- табл. 25 мг – ингибитор карбоангидразы в проксимальном извитом канальце.

Триамтерен (Птерофен),

Триампур= триамтерен+ гидрохлортиазид.

III медленного и длительного действия- начало= 2-5 дней, длительность= 5-7 дней:

Спиронолактон (Верошпирон, Альдактон) -антагонист альдостерона; Канкреонат калия (Солдактол).

Сила диуретика-это его способность увеличивать экскрецию натрия.

I-Мощные диуретики – тормозят реабсорбцию Na⁺ на 10-25%:

-фуросемид (Лазикс)

-этакриновая кислота (Урегит)

-буметанид (Буфенокс, Юринекс)

-пиретанид (Ареликс)

-маннит, сорбит, мочевина

-клопамид (Бринальдикс)

-торасемид (Унат).

II- Диуретики средней силы - тормозят реабсорбцию Na⁺ на 5-10%:

-гидрохлортиазид (Гипотиазид, Дихлотиазид)

-ксипамид (Аквафор)

-индапамид (Арифон)

-циклометиазид

-мефрузид

-хлорталидон

-метазолон.

III-Слабые диуретики - тормозят реабсорбцию Na⁺менее чем на 3%:

-спиронолактон (Верошпирон, Альдактон),

-конкреонат калия (Солдактол),

-амилорид (Мидамор)

-триамтерен (Птерофен)

-ацетазоламид (Диакарб)

дихлорфенамид (даранид).

В химическом отношении выделяют диуретики:

1.-Содержащие сульфаниламидную группу: а) тиазиды: дихлотиазид, циклометиазид; б) соединения нетиазидной структуры: фуросемид, клопамид, оксодолин

2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты: кислота этакриновая

3) Ксантины: эуфиллин

4) Производные птеридина: триамтерен

5) Производные пиразиноилгуанедина: амилорид.

По точке приложения выделяют ДУ:

1.-Средства, действующие на проксимальные почечные канальцы: эуфиллин.

2.- Средства, действующие на восходящий (тонкий, прямой) толстый сегмент канальца - «петлевые диуретики»: фуросемид, этакриновая кислота. Позже созданы: буметанид, пиретанид, торасемид (унат).

3.- Средства, действующие на начальную часть дистального толстого извитого канальца- на кортикальный сегмент петли Генле (тиазидовые диуретики): дихлотиазид, циклометиазид, клопамид, оксодолин.

4.–Средства, действующие на конечную часть дистального извитого канальца и на собирательные трубочки («калий-, магний-сберегающие диуретики): спиронолактон, триамтерен, амилорид.

5. Средства, действующие на протяжении всего канальца - петлевые диуретики и маннит.

«Петлевые» диуретики (ПД) – действуют на восходящую петлю Генле, блокируют реабсорбцию натрия и хлоридов: фуросемид, урегит, буметанид, торасемид.

Фильтруются в клубочках, секретируются (на 75%) в проксимальных канальцах. На 95% связываются с белками плазмы.

Торасемид (диувер), 5 и 10 мг – петлевой ДУ («Плива») большой мощности, калий и магний сохраняющий. Биотрансформируется преимущественно в печени, 25% выводится почками в неизменном виде (фуросемид – на 60-65%). Биодоступность = 79-91%; в 2 раза выше фуросемида. Пик плазменной концентрации при приёме per os = 1 час. Период полувыведения = 3-5 часов (у фуросемида = 1 час).Объём распределения = 12-16л.Связывание с белками плазмы = 99%. Торасемид блокирует и эффекты альдостерона. 2,5 мг торасемида = 25 мг гидрохлортиазида; 10 и 20 мг торасемида = 40 мг фуросемида.

Механизм действия ПД:

1)–увеличивают синтез ПГJ₂, ПГE₂, которые через цГМФ расслабляют ГМК эфферентных сосудов, увеличивая, тем самым, СКФ;

2)-блокируют SH-группы ферментов эпителиальных клеток толстой части восходящего отдела канальца, связываются с транспортным белком (симпортёром), блокируют котранспорт Na⁺ , K⁺ , Cl^-; подавляют пассивную реабсорбцию Ca⁺ , Mg²⁺;

3)-блокируют реабсорбцию Na⁺ в проксимальном отделе канальца; этакриновая кислота (урегит) кроме того конкурирует с АДГ за его рецепторы.

НПВП первого поколения ослабляют эффект ПД. Эффект связан с ПГ.

Непрямые антикоагулянты вытесняют ПД из связи с белком, ПД уходят в ткани, а не в почки. Мочегонный эффект падает.

Побочные эффекты ПД: усиливают ототоксичность, подавляют продукцию инсулина, подавляют конкурентно выведение мочевой кислоты и усугубляют подагру, снижают АД, но РААС активируют, уменьшают содержание в крови К⁺, Na⁺, Cl-, Mg⁺⁺ ,Ca⁺⁺.

В норме в крови: Na⁺= 3,5-5,5 ммоль/л; Mg⁺⁺ =0,8 –0,99 ммоль/л; Ca⁺⁺ =2,39-3,0 ммоль/л, Cl-= 95-110 мкмоль/л.

1г NaCl = 17 ммоль Na⁺.

Гипонатриемия: слабость, запоры, анорексия, судороги, Г/кр, рабдомиолиз, метаболический алкалоз, на ЭКГ: ПЭС, ЖЭС, Т-, снижение ST, U+, реже – уширение QRS.Гипомагниемия и гипокальциемия: кардиалгии, судороги, аритмии, депрессия ЦНС, уро- и холелитиаз. Гипохлоремия: алкалоз (только при длительном применении ПД).

Тиазидные диуретики

-Бензодиазепины: гипотиазид, циклометиазид, клопамид, метазолон, оксодолин, мефрузид.

-Тиазиды-фталимидины, хиназолиноны, бензенсульфамиды, хлорбензамиды (индапамид, клопамид, ксипамид).

Секретируются в проксимальном отделе канальца, действуют – в дистальном извитом отделе.

Механизм действия тиазидов (ТД):

-угнетают реабсорбцию Cl^- и Na⁺.

-угнетают активность карбоангидразы и, тем самым, увеличивают выведение бикарбонатов, фосфатов, натрия, калия.

-увеличивают реабсорбцию Ca⁺⁺, что тормозит выброс паратгормона и умеренно увеличивает выведение Mg⁺⁺ с мочой.

-увеличивают реабсорбцию воды в собирательных трубочках, поэтому моча выделяется осмотически концентрированной (ТД - это не «аква», а салуретики).

Дозы фуросемида= 100 мг в/в; через 1 час + 200+400 мг; максимально=500-1000мг/сут.

Побочные эффекты ТД:

-гипокалиемия ( увеличение Na⁺ в канальце приводит к увеличению секреции K⁺).

Препарат Ксипамид (Аквафор)- табл., 10 и40 мг -тиазид, но точка его приложения- перитубулярная область начальной части дистального отдела извитого канальца.

Средства, действующие на дистальные отделы почечных канальцев - калийсберегающие диуретики - вспомогательные диуретики.

Неэффективны при почечной и тяжёлой ХСН.

Триамтерен- пигмент ксантопорин из крыльев бабочек, затем- из мочи млекопитающихся. Близок по структуре к фолиевой кислоте, поэтому конкурирует с ней за фолатредуктазу-фермент, превращающий фолиевую кислоту в фолеиновую. Отсюда – побочное действие препарата-гиповитаминоз Вс.

Другие побочные эффекты: ацидоз, металлический привкус , парестезии, мыщечная слабость, боли в животе, на ЭКГ - увеличение Т, PQ, QRS.

Триамтерен и амилорид- неконкурентные антагонисты альдостерона. Триамтерен полностью выводится почками. Триампур композитум= триамтерен+ гипотиазид.

Спиронолактон (Верошпирон) и Канкреонат калия уменьшают число и прходимость К⁺ каналов, в результате чего секреция К⁺ снижается. Позднее вызывает ингибирование синтеза пермеазы, способствует реабсорбции Na⁺. (Синтез пермеазы стимулирует альдостерон). Верошпирон действует эффективно только при гиперальдостеронизме (перикардит, плеврит, асцит). Он конкурирует с альдостероном за рецепторы.

Конкреон – активный метаболит верошпирона. Вводится в/в 2-4 раза в сутки.

Побочные эффекты калийсберегающих ДУ: гинекомастия, импотенция. Верошпирон у женщин вызывает нарушение менструаций.

Ингибиторы карбоангидразы (ИКАГ): диакарб 0,25; дихлорфенамид 0,5.

Механизм действия ИКАГ. Карбоангидраза – фермент, способствующий образованию в эпителиальных клетках проксимальных канальцев угольной кислоты из СО₂ и Н₂О. Угольная кислота (Н₂СО₃) поступает в просвет канальцев, где обменивает ион Н⁺ на ион Na⁺. Натрий всасывается и увлекает за собой Cl^-. Усиливается образование NaHCO₃, которая диссоциирует.

Na⁺ обменивается на К⁺. КНСО₃ теряется. Возникает гиперхлоремия. Щелочной резерв снижается. Лёгкие увеличивают выделение СО₂, а почки и кишечник- выделение Н⁺. Баланс КЩР восстанавливается.

ИАКГ снижают ВЧД, ВГД, снижают возбудимость нейронов, в т. ч. дыхательного центра. Мозговой кровоток ИАКГ увеличивают.

ИАКГ сдвигают pH мочи в щелочную сторону, а петлевые диуретики и тиазиды – в кислую.

ИАКГ лучше принимать с содой (1раз/сут), т. к. сода теряется! ИАКГ не следует сочетать с верошпироном: они конкурируют за К⁺.

ИАКГ увеличивают выведение калия, а верошпирон - уменьшает. Это снижает мочегонное действие. При их сочетании следует добавлять KCl.