2009.-Byelorussian Pharmacopoeia_Volume 3

–на хроматограмме раствора сравнения (с)

должны обнаруживаться два основных пика;

–разрешение: не менее 2,5 между двумя

основными пиками на хроматограмме раствора (с);

–отношение сигнал/шум: не менее 5 для основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

Предельное содержание примесей:

–сумма примесей (не более 3%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее площа-

ди основного пика на хроматограмме раствора

сравнения (b) (0,1%).

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 12,0%. 20,00 мг испытуемого образца сушат в вакууме при температуре 105°С в течение 2 ч.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Цианокобаламин в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

25,00 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 1000,0 мл этим же растворителем. Измеряют оптическую плотность (2.2.25) полученного раствора в максимуме при 361 нм.

Содержание C63H88СоN14O14Р рассчитывают с учетом удельного показателя поглощения, равного 207.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте.

ЦИКЛОФОСФАМИД

Cyclophosphamidum

CYCLOPHOSPHAMIDE

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Циклофосфамид содержит не менее 98,0% и не более 102,0% (2RS)-N,N-бис(2-хлорэтил)- тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-амина- 2-оксида в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок.

Растворим в воде, легкорастворим в 96%

спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: В. Вторая идентификация: А, С, D.

А. Определяют температуру плавления

(2.2.14) испытуемого образца. Смешивают

равные количества испытуемого образца и ФСО циклофосфамида и определяют температуру

плавления полученной смеси. Разница между полученными значениями температуры плавле-

ния (около 51°С) не должна превышать 2°C.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО циклофосфамида.

С. Просматривают хроматограммы, полу-

ченные в испытании «Сопутствующие примеси».

На хроматограмме испытуемого раствора (b) обнаруживается основное пятно, соответствую-

щее по расположению, размеру и цвету основному пятну на хроматограмме раствора сравне-

ния (а).

D. 0,1 г испытуемого образца растворяют в 10 мл воды Р и прибавляют 5 мл раствора серебра нитрата Р1. Раствор прозрачный. При кипячении образуется белый осадок, раствори-

мый в растворе аммиака концентрированном Р

и выпадающий снова при прибавлении кислоты азотной разведенной Р.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,50 г испытуемого образца

растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 25,0 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раст-

вора S должна быть не интенсивнее эталона

Y(Ж)6.

рН (2.2.3). От 4,0 до 6,0. Измеряют рН раствора S непосредственно после приготовления.

Сопутствующие примеси. Тонкослойная

хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор (а). 0,10 г испытуе-

мого образца растворяют в 96% спирте Р и до-

водят до объема 5 мл этим же растворителем. Испытуемый раствор (b). 1 мл испытуе-

мого раствора (а) доводят 96% спиртом Р до

объема 10 мл.

Раствор сравнения (a). 10 мг ФСО циклофосфамида растворяют в 96% спирте Р и до-

водят до объема 5 мл этим же растворителем. Раствор сравнения (b). 0,1 мл испытуемого раствора (а) доводят 96% спиртом Р до объема

10 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикагеля G Р.

Подвижная фаза: кислота муравьиная безводная Р — ацетон Р — вода Р — метилэтилкетон Р (2:4:12:80, об/об/об/об).

Наносимый объем пробы: 10 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта.

Высушивание: в потоке теплого воздуха и

нагревают при температуре 110°С в течение 10 мин.

Обработка хлором: на дно хроматографи-

ческой камеры помещают выпарительную чашку,

содержащую смесь из равных объемов кислоты хлористоводородной Р и раствора 50 г/л калия перманганата Р. Горячую пластинку выдерживают закрытой камере в парах хлора в течение 2 мин. Затем пластинку обрабатывают струей

холодного воздуха до удаления избытка хлора;

при этом пластинка ниже точек нанесения растворов не должна окрашиваться в синий цвет от прибавления капли раствора калия йодида

икрахмала Р (допускается появление только

очень незначительного бледно-синего окраши-

вания). Необходимо избегать длительной обработки холодным воздухом.

Проявление: пластинку опрыскивают раствором калия йодида и крахмала Р и выдерживают в течение 5 мин.

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 1,0%): на хро-

матограмме испытуемого раствора (а) любое пятно, кроме основного, должно быть не интенсивнее пятна на хроматограмме раствора срав-

нения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

(а) не учитывают пятна на линии старта. Хлориды (2.4.4). Не более 0,033% (330 ppm).

0,15 г испытуемого образца растворяют в воде Р

идоводят до объема 15 мл этим же растворителем. Свежеприготовленный раствор должен вы-

держивать испытание на хлориды.

Фосфаты (2.4.11). Не более 0,01% (100 ppm). 0,10 г испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 100 мл этим

же растворителем. Полученный раствор должен

выдерживать испытание на фосфаты.

Тяжелые металлы (2.4.8, метод С). Не более 0,002% (20 ppm). 1,0 г испытуемого образца должен выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 2 мл

эталонного раствора свинца (10 ppm Pb) Р.

Вода (2.5.12). Не менее 6,0% и не более 7,0%. Определение проводят из 0,300 г испыту-

емого образца.

# Пирогенность (2.6.8). Если субстанция

предназначена для производства лекарствен-

ных средств для парентерального применения

без последующей процедуры удаления пирогенов, испытуемый образец должен быть апирогенным. Тест-доза — 50 мг испытуемого образца в 4 мл раствора 9 г/л натрия хлорида Р на 1,0 кг массы тела кролика за 60 с. Срок наблю-

дения — 72 ч.

#Стерильность (2.6.1). Если субстанция

предназначена для производства лекарственных средств для парентерального применения

без последующей процедуры стерилизации, ис-

пытуемый образец должен выдерживать испы-

тание на стерильность методом мембранной

фильтрации.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец должен выдерживать требования статьи (5.4).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,100 г испытуемого образца растворяют в 50 мл раствора 1 г/л натрия гидроксида Р в этиленгликоле Р и кипятят с обратным холо-

дильником в течение 30 мин. Охлаждают, холо-

дильник промывают 25 мл воды Р, прибавляют

75 мл 2-пропанола Р, 15 мл кислоты азотной разведенной Р, 10,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата, 2,0 мл раствора железа (III) аммония сульфата Р2 и титруют 0,1 М раствором тиоцианата.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата со-

ответствует 13,05 мг C7H15Cl2N2O2P.

ЦИНКА ОКСИД

Zinci oxidum

ZINC OXIDE

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цинка оксид содержит не менее 99,0% и не

более 100,5% ZnO в пересчете на прокаленное

вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Мягкий белый или бледновато-желтовато- белый аморфный порошок, не содержащий

твердых частиц. # Поглощает из воздуха диоксид углерода.

Практически нерастворим в воде и 96% спирте. Растворяется в разведенных минеральных кислотах, # в уксусной кислоте, в растворах гидроксидов щелочных металлов.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Испытуемый образец желтеет при сильном нагревании. Желтая окраска исчезает при охлаждении.

В. 0,1 г испытуемого образца растворяют в 1,5 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и доводят водой Р до объема 5 мл. Полу-

ченный раствор дает реакцию на цинк (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Щелочность. 1,0 г испытуемого образца встряхивают с 10 мл кипящей воды Р, прибавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина Р и филь-

Железо (2.4.9). Не более 0,01% (100 ppm).

2 мл раствора S доводят водой Р до объема

10 мл. Полученный раствор должен выдержи-

вать испытание на железо. Используют 0,5 мл

кислоты тиогликолевой Р.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Цинка сульфат гексагидрат в услови-

ях испытания обладает антимикробным действи-

ем. Посев на питательные среды проводят с кор-

рекцией значения рН раствора до нейтрального.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в

5 мл кислоты уксусной разведенной Р и прово-

дят комплексометрическое определение цинка (2.5.11).

1 мл 0,1 М раствора натрия эдетата соот-

ветствует 26,95 мг ZnSO4·6H2O.

ХРАНЕНИЕ

В неметаллическом воздухонепроницаемом контейнере.

ЦИНКА СУЛЬФАТ ГЕПТАГИДРАТ

Zinci sulfas heptahydricus

ZINC SULPHATE HEPTAHYDRATE

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цинка сульфат гептагидрат содержит не менее 99,0% и не более 104,0% ZnSO4·7H2O.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический

порошок либо бесцветные прозрачные кристал-

лы. Выветривается на воздухе.

Очень легко растворим в воде, практически нерастворим в 96% спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Раствор S, приготовленный как указано в

разделе «Испытания», дает реакции на сульфа-

ты (2.3.1).

В. Раствор S дает реакцию на цинк (2.3.1). С. Испытуемый образец выдерживает требо-

вания раздела «Количественное определение» по количественному содержанию ZnSO4·7H2O.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,5 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 50 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S

должен быть бесцветным.

рН (2.2.3). От 4,4 до 5,6. Измеряют рН раствора S.

Хлориды (2.4.4). Не более 0,03% (300 ppm). 3,3 мл раствора S доводят водой Р до объема

15 мл. Полученный раствор должен выдержи-

вать испытание на хлориды.

Железо (2.4.9). Не более 0,01% (100 ppm). 2 мл раствора S доводят водой Р до объема 10 мл. Полученный раствор должен выдержи-

вать испытание на железо. Используют 0,5 мл

кислоты тиогликолевой Р.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Цинка сульфат гептагидрат в условиях испытания обладает антимикробным действием. Посев на питательные среды проводят с коррекцией значения рН раствора до нейтраль-

ного.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,200 г испытуемого образца растворяют в

5 мл кислоты уксусной разведенной Р и проводят комплексометрическое определение цинка (2.5.11).

1 мл 0,1 М раствора натрия эдетата соответствует 28,75 мг ZnSO4·7H2O.

ХРАНЕНИЕ

В неметаллическом воздухонепроницаемом

контейнере.

ЦИНКА СУЛЬФАТ МОНОГИДРАТ

Zinci sulfas monohydricus

ZINC SULPHATE MONOHYDRATE

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Цинка сульфат моногидрат содержит не

менее 99,0% и не более 104,0% ZnSO4·H2O.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый кристаллический порошок либо бесцветные прозрачные кристаллы.

Очень легко растворим в воде, практически

нерастворим в 96% спирте.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Раствор S, приготовленный как указано в

разделе «Испытания», дает реакции на сульфаты (2.3.1).

В. Раствор S дает реакцию на цинк (2.3.1). С. Испытуемый образец выдерживает требо-

вания раздела «Количественное определение» по количественному содержанию ZnSO4·H2O.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,5 г испытуемого образца раст-

воряют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 50 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Раствор S должен быть бесцветным.

рН (2.2.3). От 4,4 до 5,6. Измеряют рН раст-

вора S.

Хлориды (2.4.4). Не более 0,03% (300 ppm).

3,3 мл раствора S доводят водой Р до объема

15 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на хлориды.

Железо (2.4.9). Не более 0,01% (100 ppm).

2 мл раствора S доводят водой Р до объема

10 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание на железо. Используют 0,5 мл

кислоты тиогликолевой Р.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Цинка сульфат моногидрат в услови-

ях испытания обладает антимикробным действи-

ем. Посев на питательные среды проводят с коррекцией значения рН раствора до нейтрального.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,160 г испытуемого образца растворяют в

5 мл кислоты уксусной разведенной Р и проводят комплексометрическое определение цинка (2.5.11).

1 мл 0,1 М раствора натрия эдетата соот-

ветствует 17,95 мг ZnSO4·H2O.

ХРАНЕНИЕ

В неметаллическом контейнере.

ЦИННАРИЗИН

Cinnarizinum

CINNARIZINE

N

N

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Циннаризин содержит не менее 99,0% и не более 101,0% (Е)-1-(дифенилметил)-4-(3-

фенилпроп-2-енил)пиперазина в пересчете на

сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Белый или почти белый порошок.

Практически нерастворим в воде, легкорастворим в метиленхлориде, растворим в ацетоне, малорастворим в 96% спирте и в метаноле.

Пропускание

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Первая идентификация: А, В. Вторая идентификация: А, С, D

А. Температура плавления (2.2.14): от 118°С до 122°С.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в ин-

фракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО циннаризина # или спектр,

представленный на рисунке 1.

С. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 10 мг испытуемого

образца растворяют в метаноле Р и доводят до объема 20 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 10 мг ФСО циннаризина растворяют в метаноле Р и доводят до

объема 20 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b). 10 мг ФСО циннаризина и 10 мг ФСО флунаризина дигидрохлорида

растворяют в метаноле Р и доводят до объема

20 мл этим же растворителем.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикагеля октадецилсилильного F254 Р.

Подвижная фаза: 1 М раствор натрия хлорида Р — метанол Р — ацетон Р (20:30:50,

об/об/об) (камеру не насыщают парами подвиж-

ной фазы).

Наносимый объем пробы: 5 мкл.

Фронт подвижной фазы: не менее 15 см от линии старта.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают в уль-

трафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

– на хроматограмме обнаруживаются два полностью разделенных пятна.

Результаты: на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживается основное пятно, соответствующее по расположению и размеру основному пятну на хроматограмме раствора сравнения (а).

D. 0,2 г кислоты лимонной безводной Р растворяют в 10 мл уксусного ангидрида Р

при нагревании в водяной бане при темпера-

туре 80°С, выдерживают при этой температуре в течение 10 мин и прибавляют около 20 мг испытуемого образца. Появляется красноватофиолетовое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,5 г испытуемого образца

растворяют в метиленхлориде Р и доводят до

объема 20 мл этим же растворителем. Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора S должна быть не интенсивнее эталона BY(КЖ)7.

Кислотность или щелочность. 0,5 г испытуемого образца суспендируют в 15 мл

воды Р и кипятят в течение 2 мин. Охлажда-

ют и фильтруют. Фильтрат доводят водой, свободной от углерода диоксида, Р до объема 20 мл. К 10 мл полученного раствора прибав-

ляют 0,1 мл раствора фенолфталеина Р. При прибавлении не более 0,25 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида должно появиться ро-

зовое окрашивание. К оставшимся 10 мл раст-

вора прибавляют 0,1 мл раствора метилового красного Р. При прибавлении не более 0,25 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной должно появиться красное окра-

шивание.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. 25,0 мг испытуемо-

го образца растворяют в метаноле Р и дово-

дят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а). 12,5 мг ФСО циннаризина и 15,0 мг ФСО флунаризина дигидрохлорида растворяют в метаноле Р и

доводят до объема 100,0 мл этим же раство-

рителем. 1,0 мл полученного раствора доводят

метанолом Р до объема 20,0 мл.

Раствор сравнения (b). 1,0 мл испытуемого раствора доводят метанолом Р до объема

100,0 мл. 5,0 мл полученного раствора дово-

дят метанолом Р до объема 20,0 мл. Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,1 м и внутренним диаметром 4,0 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным, деактивированным по отношению к основаниям, для хроматографии Р с размером частиц 3 мкм;

–подвижная фаза:

–подвижная фаза А: раствор 10 г/л аммония ацетата Р;

–подвижная фаза В: 0,2% (об/об) раст-

вор кислоты уксусной ледяной Р в ацетонитриле Р1.

При необходимости изменяют содержание уксусной кислоты ледяной в подвижной фазе В для получения горизонтальной базовой линии.

–скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор, длина волны 230 нм;

– уравновешивание колонки: не менее 30 мин, используя соотношение подвижных фаз

Аи В начального времени градиента;

–объем вводимой пробы: по 10 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (а) и (b); 10 мкл метанола Р в качестве контрольного опыта.

Времена удерживания: циннаризин — около 11 мин; флунаризин — около11,5 мин.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

–разрешение: не менее 5,0 между пиками

циннаризина и флунаризина; при необходимости изменяют временную программу градиента.

Предельное содержание примесей:

–любая примесь (не более 0,25%): на хро-

матограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

–сумма примесей (не более 0,5%): на хро-

матограмме испытуемого раствора сумма пло-

щадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика

на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,2 пло-

щади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05%).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод В). Не

более 0,002% (20 ppm). 1,0 г испытуемого об-

разца растворяют в смеси вода Р — ацетон Р

(15:85, об/об), прибавляя кислоту хлористоводородную разведенную Р до полного растворения, и доводят смесью вода Р — ацетон Р

(15:85, об/об) до объема 20 мл. 12 мл получен-

ного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 10 мл эталонного раствора свинца (1 ppm Pb), полученного при разведении эталонного раствора свинца (100 ррm Pb) Р смесью вода Р — ацетон Р (15:85, об/об).

Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 0,5%. 1,000 г испытуемого образца

сушат в вакууме при температуре 60°С в тече-

ние 4 ч.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не более 0,1%. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Циннаризин в условиях испытания не обладает антимикробным действием.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,150 г испытуемого образца растворяют в

50 мл смеси кислота уксусная безводная Р — метилэтилкетон Р (1:7, об/об) и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной, используя в качестве индикатора 0,2 мл раствора нафтолбензеина Р.

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 18,43 мг C26H28N2.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е.

NH

C6H5 N

C6H5

А. 1-(Дифенилметил)пиперазин.

C6H5

N

C6H5 N

C6H5

В. (Z)-1-(Дифенилметил)-4-(3-фенилпроп-2- енил)пиперазин.

C6H5

С. (4-(Дифенилметил)-1,1-бис[(Е)-3-фенил-

проп-2-енил]пиперазина хлорид.

C6H5

D. 1-(Дифенилметил)-4-[(1RS,3Е)-4-фенил- 1-[(Е)-2фенилэтил]бут-3-енил]пиперазин.

C6H5

N C6H5

C6H5 N

C6H5

Е. 1,4-Бис(дифенилметил)пиперазин.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН

Ciprofl oxacinum

CIPROFLOXACIN

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ципрофлоксацин содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % 1-циклопропил-6-фтор-4- оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты в пересчете на сухое вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Почти белый или бледно-желтый кристалли-

ческий порошок. Слегка гигроскопичен.

Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Сравнение: ФСО ципрофлокацина.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,25 г испытуемого образца

растворяют в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной и доводят до объема 20 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). Раствор S должен

быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора S должна быть не интенсивнее эталона

GY(ЗЖ)5.

Примесь А. Не более 0,2%. Тонкослойная

хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 50 мг испытуемого образца растворяют в растворе аммиака разведенном Р1 и доводят до объема 5 мл этим же

растворителем.

Раствор сравнения. 10 мг ФСО ципрофлоксацина примеси А растворяют в смеси из 0,1 мл раствора аммиака разведенного Р1

и 90 мл воды Р и доводят водой Р до объема

100 мл. 2 мл полученного раствора доводят водой Р до объема 10 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F254 Р.

Наносимый объем пробы: 5 мкл.

Пластинку помещают в хроматографическую камеру, на дне которой находится выпари-

тельная чашка с 50 мл раствора аммиака концентрированного Р, камеру закрывают крышкой и выдерживают пластинку в парах аммиака в течение 15 мин. Пластинку помещают во вторую хроматографическую камеру с подвижной фазой.

Подвижная фаза: ацетонитрил Р — раствор аммиака концентрированный Р — метанол Р — метиленхлорид Р (10:20:40:40, об/об/об/об).

Фронт подвижной фазы: не менее 3/4 высоты пластинки.

Высушивание: на воздухе.

Проявление: пластинку просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Предельное содержание примесей:

– примесь А: на хроматограмме испытуемого раствора пятно, соответствующее примеси А,

должно быть не интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения.

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография (2.2.29).

Испытуемый раствор. К 25,0 мг испытуемого образца прибавляют 0,2 мл кислоты фос-

форной разведенной Р, доводят подвижной фазой до объема 50,0 мл и обрабатывают уль-

тразвуком до получения прозрачного раствора.

Раствор сравнения (а). 1,0 мл испытуемого раствора доводят подвижной фазой до объема

100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят

подвижной фазой до объема 5,0 мл.

Раствор сравнения (b). 5 мг ФСО ципрофлоксацина для идентификации пиков растворяют в подвижной фазе и доводят до объема 10,0 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

–колонка длиной 0,25 м и внутренним диа-

метром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным, деактивированным по отношению к основаниям, для хроматографии Р с

размером частиц 5 мкм;

–температура: 40°С;

–подвижная фаза: ацетонитрил Р — раст-

вор 2,45 г/л кислоты фосфорной Р, доведенный

до рН 3,0 триэтиламином Р, (13:87, об/об);

–скорость подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

–спектрофотометрический детектор,

длина волны 278 нм;

–объем вводимой пробы: 50 мкл;

–время хроматографирования: 2-кратное

время удерживания ципрофлоксацина.

Относительное удерживание (по отношению к ципрофлоксацину; время удерживания — около 9 мин): примесь Е — около 0,4; примесь F — около 0,5; примесь B — около 0,6; примесь C — около 0,7; примесь D — около 1,2.

Идентификация примесей: для идентификации пиков примесей используют хроматограмму, прилагаемую к ФСО ципрофлоксацина для идентификации пиков, и хроматограмму раствора сравнения (b).

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (b):

–разрешение: не менее 1,3 между пиками примеси В и примеси С.

Предельное содержание примесей (для расчета содержания примесей умножают площади пиков на соответствующие поправочные коэффициенты: для примеси В — 0,7; для примеси С — 0,6; для примеси D — 1,4; для примеси Е — 6,7):

–примеси В, С, D, Е (не более 0,2%): на хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям В, С, D и Е, не должны превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–любая другая примесь (не более 0,1%): на

хроматограмме испытуемого раствора площадь

любого пика, кроме основного и пиков примесей

В, С, D и Е, не должна превышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а);

–сумма примесей (не более 0,5%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного, не должна превышать 2,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а).

На хроматограмме испытуемого раствора

не учитывают пики с площадью менее 0,25

площади основного пика на хроматограмме

раствора сравнения (а) (0,05 %).

Тяжелые металлы (2.4.8, метод Е). Не более 0,002 % (20 ppm). 0,5 г испытуемого образца растворяют в кислоте уксусной разведенной Р, доводят до объема 30 мл этим

же растворителем. Прибавляют 2 мл воды Р

вместо 2 мл буферного раствора рН 3,5 Р. Полученный фильтрат должен выдерживать

испытание на тяжелые металлы. Эталон гото-

вят с использованием 10 мл эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

Потеря в массе при высушивании

(2.2.32). Не более 1,0 %. 1,000 г испытуемого образца сушат в вакууме при температуре

120°С.

Сульфатная зола (2.4.14, метод А). Не

более 0,1 %. Определение проводят из 1,0 г испытуемого образца. Используют платино-

вый тигель.

#Остаточные количества органических растворителей (2.4.24). Испытуемый образец

должен выдерживать требования статьи (5.4).

#Микробиологическая чистота (2.6.12, 2.6.13, 5.1.4). Ципрофлоксацин в условиях ис-

пытания обладает антимикробным действи-

ем. Посев на питательную среду № 2 проводят из разведения 1:10. Посев на питательные среды № 1, № 8 и № 11 проводят для исключе-

ния возможности присутствия устойчивых к ципрофлоксацину штаммов из разведения 1:50.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

0,300 г испытуемого образца растворяют в

80 мл уксусной кислоты ледяной Р и титруют

0,1 М раствором кислоты хлорной потенциоме-

трически (2.2.20).

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 33,14 мг С17Н18FN3O3.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте.

ПРИМЕСИ

Специфицированные примеси: А, В, С, D, Е. Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в значительных количествах, следует определять тем или иным испытанием, описанным в частной статье. Их содержание лимитируется общим критерием приемлемости для других/ неспецифицированных примесей и/или общей статьей Субстанции для фармацевтического использования. Вследствие этого нет необходимости идентифицировать эти примеси для доказательства соответствия требованиям. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического исполь-

зования): F.

R N

O

A. R = Cl: 7-Хлор-1-циклопропил-6-фтор-4-

оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (фторхинолоновая кислота).

C.R=NH-[CH2]2-NH2:7-[(2-Аминоэтил)амино]-1-

циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохино-

лин-3-карбоновая кислота (соединение этилендиамина).

HN

N N

O

B. R = CO2H, R′ = H: 1-Циклопропил-4-

оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-

карбоновая кислота (соединение, не содержа-

щее фтор).

E. R = H, R′ = F: 1-Циклопропил-6-фтор-7- (пиперазин-1-ил)хинолин-4(1H)-он (декарбокси-

лированное соединение).

F. R = CO2H, R′ = OH: 1-Циклопропил-

6-гидрокси-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

D. 7-Хлор-1-циклопропил-4-оксо-6-(пиперазин-

1-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИД

Ciprofl oxacini hydrochloridum

CIPROFLOXACIN HYDROCHLORIDE

HN

N N

Пропускание

100

95

90

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1- ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

гидрохлорида в пересчете на безводное вещество.

ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА)

Бледно-желтый кристаллический порошок. Слегка гигроскопичен.

Растворим в воде, малорастворим в метано-

ле, очень мало растворим в 96% спирте, практически нерастворим в ацетоне, в этилацетате и в метиленхлориде.

ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ)

А. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области (2.2.24).

Приготовление: в дисках.

Сравнение: ФСО ципрофлокацина гидрохлорида # или спектр, представленный на рисунке 1.

В.0,1 г испытуемого образца дает реакцию

(b)на хлориды (2.3.1).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,5 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, Р и доводят до объема 20 мл этим же растворителем.

Прозрачность (2.2.1). 10 мл раствора S доводят водой, свободной от углерода диоксида, Р до объема 20 мл. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Цветность (2.2.2, метод II). Окраска раствора, приготовленного для испытания «Прозрач-

ность», должна быть не интенсивнее эталона GY(ЗЖ)5.

рН (2.2.3). От 3,5 до 4,5. Измеряют рН раствора S.

Примесь А. Не более 0,2%. Тонкослойная хроматография (2.2.27).

Испытуемый раствор. 50 мг испытуемого образца растворяют в воде Р и доводят до

объема 5 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения. 10 мг ФСО ципрофлоксацина примеси А растворяют в смеси из 0,1 мл

раствора аммиака разведенного Р1 и 90 мл

воды Р и доводят водой Р до объема 100 мл. 2 мл полученного раствора доводят водой Р до объема 10 мл.

Пластинка: ТСХ пластинка со слоем сили-

кагеля F254 Р.

Наносимый объем пробы: 10 мкл. Пластинку помещают в хроматографиче-

скую камеру, на дне которой находится выпарительная чашка с 50 мл раствора аммиака концентрированного Р, камеру закрывают крышкой и выдерживают пластинку в парах аммиака в течение 15 мин. Пластинку помещают во вторую хроматографическую камеру с подвижной фазой.

Подвижная фаза: ацетонитрил Р — раствор аммиака концентрированный Р — метанол Р — метиленхлорид Р (10:20:40:40, об/об/об/об).

Фронт подвижной фазы: не менее 3/4 высоты пластинки.

Высушивание: на воздухе.