Биохимия Р.Марри

протеазами, препятствуя таким образом связыва­ нию этих ферментов с их природными субстратами. u2-Глобулин рассматривается как u2-ингибитор

плазмина, поскольку он инактивирует также плаз­

мин, являющийся сериновой протеазой с фибрино­

литической активностью.

Наибольшая антитромбиновая активность при­ суща антитромбину III. Антитромбин 111 обладает незначительной эндогенной активностыо и сильно

активируется в присутствии rепарина, обладающего

большим отрицательным зарядом. Гепарин. по­

видимому, связывается со специфическим катион­ ным участком антитромбина 111, вызывая конфор­

мационное изменение его молекулы. В результате этого изменения антитромбин 111 приобретает воз­

можность связываться со всеми сериновыми протеа­

зами, включая трипсин, химотрипсин и плазмин.

В системе свертывания крови антитромбин III инги­ бирует активность тромбина, факторов IXa, Ха' Xla

и Хllа• у индивидов с наследственной недостаточно­

стью антитромбина наблюдается склонность к обра­

зованию тромбов. Отсюда можно сделать вывод,

что антитромбин выполняет физиологические функ­

ции и что в норме процесс свертывания крови у че­

ловека представляет собой очень динамичную сис­

тему.

Гепаринчасто используетсяв клинической практи­

ке в качестве препарата. предотвращающего сверты­

вание крови. Главным фактором. определяющим

противосвертывающую активность гепарина, являе­

тся активация им антитромбина 111. который в свою

очередь ингибирует рассмотренные выше сериновые

протеазы. Известно, что небольшое количество гепа­

рина находится на стенках сосудов. вследствие этого

снижается активация внутреннего пути. Противос­

вертывающую активность гепарина можно пода­

вить сильно катионными полипептидами (например,

протамином). Такие полипептиды конкурируют

скатионными участками антитромбина III за

связывание с полианионным гепарином .

Препараты группы кумарина ингибируют вита­ мин-К-зависимое карбоксилирование остатков Glu.

приводящее к образованию Gla в N-концевой части

молекулы факторов 11. VH, IX и Х. Все 'ПИ факторы

синтезируются в печени. и образование остатков Gla

необходимо для их созревания и, следовательно, для

нормального функuионирования внутреннего, внеш­

него и общего конечного путей свертывания. По­ видимому, препараты кумарина ингибируют восста­ новление хиноновых производных витамина К в ак­

тивные гидрохиноновые формы. Введение витамина

К снимает блок, вызываемый кумарином, и обеспе­

чивает созревание в печени Glа-зависимых факторов свертывания. Обращение действия KYMapIJl;la вита­

мином К наблюдается только через 12-24 ч; обра­ щение же противосвертывающей активности гепари-

на протамином происходит практически сразу; 'по

различие обусловлено природой антагонистических

механизмов.

Фибринолиз

Имеются убедительные данные, свидетельствую­

щие о том, что система свертывания крови в норме

находится в динамическом равновесии, при котором

фибриновые сгустки постоянно образуются. а затем

растворяются. Плазмин представляет собой серино­ вую протеазу. способную гидролизовать фибрино­ ген и фибрин, факторы V и VIII, факторы компле­ мента и различные полипептидные гормоны. В нор­

ме плазмин содержится в плазме в форме неактивно­

го профермента (плазминоrена). В большинстве тка­

ней организма имеются активаторы плазминогена различных типов. Тканевый активатор плазминоге­

на - это сериновая протеаза. каталитически неак­

тивная в отсутствие контакта с фибрином. Находясь в контакте с фибрином, активатор плазминогена

способен расщеплять молекулу плазминогена с образованием плазмина. Когда плазмин гидроли­ зует фибрин, активатор плазминогена теряет свою активность и протеолиз затухает. Таким образом, обеспечивается эффеКТИВН(lЯ регуляция процесса фи­ бринолиза. Весьма перспективным представляется

использование в терапевтических uелях тканевого

активатора плазминогена (ТАП), получаемого мето­ дами генной инженерии. ТАП способствует восста­

новлению проходимости коронарных артерий, сни­

жая. таким образом, повреждение миокарда. проис­

ходящее при остром громбозе коронарных сосудов.

Еще один активатор плазминогена - протеолити­ ческий фермент урокиназа - содержится в моче. Урокиназа - 'Это тоже сериновая протеиназа; она

может активировать плазминоген, расщепляя его

в двух местах.

Плазминоген в норме соосаждается с фибрином

и, следовательно, входит в состав фибринового

сгустка. Образующийся в результате активаuии

плазмин расщепляет молекулы фибрина на раство­

римые фрагменты, и сгусток исчезает (растворя­

ется). Фибриновые сгустки с поперечными сшивка­

ми, труднее растворяются плазмином.

Концентрация активаторов плазминогена повы­

шается при ряде заболеваний, в том числе при неко­

торых формах рака и при шоке. Антиплазминовая активность, обусловленная u1-антитрипсином и u2-ингибитором плазмина, может снижаться при

циррозе печени. Некоторые бактериальные продук­ ты. например стрептокиназа. способны активировать

плазминоген без расщепления его молекулы и могут быть ответственны за диффузные кровоизлияния. наблюдаемые иногда у больных с диссеминирован­ ными бактериальными инфекциями.

ЛИТЕРАТУРА

Deykin D. Thrombogenesis, N. Engl. J. Med., 1967, 276, 622. Genton Е. е' а/. Platelet-inhibiting drugs in the prevention of clinical thrombotic disease. (2 parts), N. Engl. J. Mcd., 1975,

293. 1236. 1296.

George J. N.. Nurden А. Т., P/li//ips D. R. Моlесиlаг defects in interactions of platelets with the vessel wall, N. Engl. J. Med., 1984, 311, 1084.

Gitschier J. е, а/. Characterization of the human factor УIII ge- пе, Nature, 1984, 312, 326.

Heimark R. L. е, а/. Surface activation of bIood coagulation. fi- brinolysis and kinin formation, Nature. 1980. 286. 456.

Jackson С. М., Nemerson У. Blood coagulation, Аппи. Rev.

Biochem.. 1980, 49, 767.

Капе W. Н. е, а/. Factor V,,-dependent binding of factor Х" to human platelets, J. Biol. Chem., 1980.255. 1170.

МсКее Р. А. Hemostasis and disorders of bIood coagulation. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 5th ed .. Stanbury J. В. et аl. (eds.), МсGгаw-НiII, 1983.

Stenj10 J., Suttie J. W. Vitamin K-dependent formation of gam- ma-carboxyglutamic acid. Аппи. Rev. Biochem., 1977,46, 157.

Stites D. Р.. Stobo J. D., We//s J. V. Basic and Clinical Immuno10gy, 6th ed., Appleton and Lange, 1987.

Weiss Н. J. Platelet physiology and abnormalities of platelet function (2 parts). N. Engl. J. Med., 1975,293.531.580.

ческих системах помимо каталитической и другие

важнейшие функции. Роль этих молекул в регуляции,

передаче и распознавании сигналов освещена в пред­

шествующих главах. Белковым молекулам в биоло­

гических системах принадлежат также важные пре­

образующие и структурные функции. Некоторые из

них, основанные на волокнистой природе отдельных

белков, рассматриваются в данной главе.

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Успешное клонирование гена мышечной дистро­

фии Дюшенна, осуществленное в 1986 Г., во-первых,

расширило наши представления о молекулярной

природе генетических дефектов структурных и со­

кратительных белков, а во-вторых, открыло пер­ спективу лечения данной болезни. Известно, что

многие молекулярные дефекты белков являются ре­

зультатом мутаций в соответствующих структурных

генах. Заметим, однако, что посттрансляционная

модификация белка создает дополнительные возмо­

жности возникновения таких дефектов. Например,

некоторые болезни человека связаны с генетически обусловленными нарушениями в процессинге незре­ лых предшественников коллагена. Во многих слу­ чаях это отражает нарушения связывания фибрилл друг с другом, что препятствует образованию стаби­ льной тройной спирали коллагена. Однако не все

коллагеновые болезни являются генетическими.

Гидроксипролиловые и гидроксилизиловые остатки

образуются при посттрансляционном гидроксили­

ровании остатков пролила и лизила в составе пепти­

да. Необходимый кофактор этой реакции­

аскорбат (витамин С). Гидроксилированные остатки служат сайтами гликолизирования и участвуют в по­

перечном сшивании фибрилл. Таким образом, ха­

рактерный для клинической картины цинги симптом

МЫШЦЫ

Мышцы-главный биохимический преобразова­

тель потенциальной (химической) энергии в кинети­ ческую (механическую). Мышечная ткань занимает первое место по объему среди других тканей человс­

ка; на ее долю при рождении приходится чуть мень­

ше 250/0, у людей среднего возрuста-более 40%, а

упожилых- чуть меньше 30% общей MUCCbI тела.

Эффективное преобразование химической энеРI'ИИ

вмеханическую возможно при соблюдении ряда условий: 1) должно быть обеспечено постоянное снабжение ХlJмической энергией. В мышцах позво­

ночных химическая энергия заключена в молекулах

АТР и креатинфосфата; 2) должны существовать средства регуляции механической активности, т. е.

в случае мышц - скорости, длительности и силы со­

кращения; 3) процесс преобразования должен нахо­

диться под контролем операторu, в данном случае

его функцию выполняет нервная система; 4) для того чтобы «машина» преобразования энергии могла использоваться многократно, необходим механизм

возврата системы в исходное состояние.

Мышцу можно сравнивать с машиной, которая

«тянет», но не «толкает», следовательно, каждая

мышца должна находиться под антагонистическим

воздействием другой группы мышц или какой-либо иной силы, такой, как сила тяжести или эластичная

отдuча.

В организме позвоночных существуют три типа мышц: скелетные, сердечные и гладкие. Скеле-fные

и сердечные мышцы при микроскопическом исследо­

вании обнаруживают поперечную исчерченность;

вгладких мышцах такая исчерченность отсутствует.

Вто время как скелетные мышцы находятся под во­

левым нервным контролем, сердечная и гладкая

мышцы функционируют непроизвоJIЬНО.

Поперечнополосатая мышца состоит из многоя­

дерных клеток (мышечных волокон), окруженных электровозбудимой мембраной-- сарколеммой. При

микроскопическом исследовании отдельной мышеч­ ной клетки, которая может быть вытянута во всю

длину МЫШIIЫ, В ней обнаруживается пучок. состоя­

щий из множества параллельно расположенных мио­

фибрилл; ОШf погружепы во внутриклеточную жид­

кость, называемую саркоплазмой. Эта жидкость со­ держит гликоген, макроэргические соединения (АТР

и фосфокреатин) и ферменты гликолиза. Саркомер--это функциональная единица мьПII­

цы. Саркомеры следуют друг за другом вдоль оси

фибриллы. повторяясь через каждыe 1500 -- 2300 нм

(рис. 56.1). При исследовании миофиБРIIЛЛЫ в элек­

тронном микроскопе выявляется чередование тем­

ных и светлых дисков (диски А и 1). Центральная область диска А (зона Н) выглядит менее плотной, чем остальная его часть. Диск 1делит пополам очень плотная и узкая линия z. Эти детали мышечной структуры представлены на рис. 56.2.

Исчерченность мышц, видимая под световым ми­

КРОСКОПОМ,--это результат высокой степени их ор­ ганизаuии, когда большинство мышечных клеток выстраивается таким образом, что их саркомеры ра­

сполагаются параллельно (рис. 56.1). Исследование поперечвыx срезов миофибрилл

в электронном микроскопе показывает, что каждая

миофибрилла состоит из двух типов продольных фи­ ламентов (нитей). Первый тип (<<толстые» нити)

тре и образуют на поперечном срезе шестиугольник (рис. 56.2). Второй тип филаментов (<<тонкие» нити) занимает I-диск, распространяется на диск А, но не достигает его Н-зоны (рис. 56.2). Диаметр тонких ни­ тей составляет около 6 им. Они содержат белки ак­ тин, тропомнозин и тропонин. В диске А тонкие нити располагаются вокруг толстого (миозинового) фи­ ламента в виде второго шестиугольника. Таким образом, каждый тонкий филамент занимает симме­ тричное положение между тремя толстыми фила­ ментами, а каждый толстый филамент симметрично окружен шестью тонкими филаментами (рис. 56.2).

Толстые и тонкие филаменты взаимодействуют

при посредстве поперечных мостиков, расположен­

ных вдоль толстого филамента с промежутками в 14 нм. Как показано на рис. 56.2, поперечные мостики, или «наконечникИ», толстых филаментов имеют противоположные полярности на двух концах фила­ мента. Эти полярные кOlЩЫ разделены сегментом (полосой М) длиной 150 нм, не содержащим выро­

стов.

Во время сокращения мышцы длина толстых 11 тонких филаментов не меняется, но Н-зона и I-диски укорачиваются, следовательно, переплетаю­ щиеся филаменты должны скользить относительно

друг друга. Напряжение, развивающееся при сокра­

щении мышцы, пропорционалыlO степени перекры­

вания филаментов И, следовательно, числу попереч­

ных мостиков. «ГОЛ08КЮ) каждого поперечного мо­

стика соединена с толстым филаментом гибким 80-

Мышечные белки

Масса свежих мышечных волокон на 75% со­ стоит из воды и содержит более 20% белка. Два

главных мышечных белка-актин и миозин. Мономерный (rлобулярный) актин (с-

актин)-это глобулярный белок с мол. массой

43000, на долю которого приходится 25% общей массы мышечного белка. При физиологической ве­

личине ионной силы и в присутствии магния G-актин

подвергается нековалентной полимеризации с обра­ зованием нерастворимого двойного спирального

филамента, получившего название F -актин (рис. 56.3). Волокно F-актина имеет толщину 6--7 им и че­

рез каждые 35,5 нм - повторяющиеся структурные

еще четыре белка. минорных в плане их вклада

в массу мышечной ткани, но выполняющих важную

функцию. Тропомиозин представляет собой вытяну­

тую в виде тяжа молекулу. состоящую из двух цепей. а и р. и примыкающую к F-актину в щели между

двумя полимерами (рис. 56.3). Этот белок имеется

во всех мышцах и подобных им структурах. Харак­ терной особенностью именно поперечнополосатых

мышц является наличие в них тропониновой систе­

мы. включаюшей три разных белка_ тponонин Т (ТоТ)

так же. как и два других тропониновых компонента.

связывается с тропомиозином (рис. 56.3)_ Тропонин I (То}) ингибирует взаимодействие между F -акти­

ном и миозином и также связывается с другими ком­

понентами тропонина. Тропонин С (тое)-

Рис. 56.4. Схема молекулы миозина с двумя переплетенны­

ми а-спиралями (фибриллярная часть). глобулярной обла­

стью (G) и легкими цепями (ц.

IТрипсинI

активностью, но при добавлении F-актина эта актив­ ность возрастает в 100--200 раз. Показано, что F- актин резко ускоряет освобождение продуктов дей­ ствия миозиновой ЛТРазы - ЛDР и неорганическо­ го фосфата. Таким образом, хотя F-актин сам по се­

бе не влияет на гидролиз АТР, его способность сти­

мулировать освобождение продуктов ЛТРазной ре­

акции обеспечивает значительное увеличение общей

скорости катализа.

а-Акrинин-это обнаруживаемая в зоне Z-линии белковая молекула. к которой присоединяются кон­ цы F-актиновых молекул тонких филаментов (рис.

56.2).

МО.rJекулярная функция мышц

Вопрос о связи структуры и функции мышц мо­ жет быть сформулирован в биохимических терминах

слеДУЮЩIL.1\f образом: каким образом гидролиз АТР

приводит к видимому невооруженным глазом движе­

пию? Как отмечалось выше, мышечное сокращение

сосгоит из циклов присоединения и отсоединения

глобулярной «головки» миозина от нити F-актина. Присоединение сопровождается изменением актин -

.. .

Рис. 56.6. Образование «наконечников» при связывании ак­ тиновых филаментов с S-I-фрагментами миозина. (Courte-

sy of Professor James Spudich, Stапfоrd University.)

миозинового взаимодействия. так что актиновые

и миозиновые филаменты скользят относительно

друг друга. Энергия для этого скольжения постав­

ляется за счет гидролиза АТР. Гидролиз АТР миози­

новой АТРазой значительно ускоряется при связы­

вании миозиновой «головки» с F-актином. Биохими­

ческий цикл мышечного сокращения состоит из пяти стадий (рис. 56.7).

1) Миозиновая головка сама по себе может гид­ ролизовать АТР дО АОР и неорганического фосфа­ та, но не обеспечивает освобождение продуктов гид­ ролиза. Следовательно, этот процесс носит скорее

стехиометрический, чем каталитический характер.

2) Миозиновая головка. содержащая АОР и неор­ ганический фосфат, может свободно вращаться под

АТР-миозин

Актин

большими углами и (при достижении нужного поло­

жения) связываться с F-актином, образуя с осью фи­

бриллы угол около 900.

3) Это взаимодействие обеспечивает высвобо­ ждение АОР и неоргавического фосфата из актин­ миозинового комплекса. Поскольку наименьшую

энергию актомиозиновая связь имеет при величине

угла 450, миозин изменяет свой угол с осью фибрил­

лы с 900 на примерно 450, продвигая актин (на 10-15 им) в направлении центра саркомера.

4) Новая молекула ЛТР связывается с комплексом

миозин-F-актин.

5) Комплекс миозин-ЛТР обладает низким

сродством к актину и поэтому происходит отделение

миозиновой (АТР) головки от F-актина. Последняя стадия и есть собственно расслабление, которое та­ ким образом отчетливо зависит от связывания АТР

с актин--миозиновLIМ комплексом. ЛТР вновь гидро­ лизуется миозиновой головкой без высвобождения

ЛОР и неорпшического фосфата, и цикл возобнов­

ляется.

Таким образом, АТР отсоединяет миозиповую

головку ОТ тонкой нити и является движущей силой

сокращения. Эффективность такого сокращения­ около 50%; эффективность двигателя внутреннего

сгорания - менее 200/0.

РегулllЦНЯ сокращения и расслабления

мыluц

Сокращение любых мышц протекает по общему

механизму, ОШlсанному выше. Мышечные волокна разных организмов и даже разных тканей одного ор­ ганизма могут обладать различными молекулярны­

ми механизмами регуляции их сокращения и рассла­

бления. Заметим, что во всех случаях ключевая регу­ ляторная роль принадлежит ионам Са2+. Суще­

ствуют два главных механизма регуляции мышечно­

го сокращения: актиновый и миозиновый.

Актиновая регуляция

Актин-миозин

АТР

Актин-миозин

ADPPj

АDР+ Pj

Рис. 56.7. Гидролиз АТР запускает цикл ассоциации и дис­

социации актина и миозина в пяти реакциях, описанных

втексте; Рj-неорганический фосфат. (Modified from Stryer

L.Biochemistry, 2nd ed. Freeman, 1981.)

Лктиновая регуляция характерна для поперечно­

полосатых мышц позвоночных -скелетных и сер­

дечной. Согласно общему механизму, рассмотренно­

му выше, единственным потенциально лимитирую­

щим фактором в цикле мышечного сокращения мо­ жет быть АТР. Скелетные мышцы ингибируются

в покое и деингибируются с активацией сокращения. Роль иШ"ибитора в поперечнополосатых мышцах вы­

полняет тропонииовая система, связанная в тонких

филаментах с тропомиозином и F-актином (рис. 56.3). При отсутствии тропомиозинтропониновой

системы регуляция сокращения поперечнополосатых

мышц (или АТРазы как биохимического индикатора сокращения) не осуществляется. Как отмечалось вы­

ше, тропомиозин локализуется в щели F-актина. d три компонента тропонинаТпТ, TnI и ТпС-

нополосатой мышцы.

Мышечное сокращение опосредуется Са2 +. В сар­

коплазме покоящейся мышцы концентрация каль­

ция составляет 10-7-10-8 моль/л. Кальций попа­ дает в саркоплазматический ретикулум в результате

активного транспорта при участии Са­

связывающего белка, называемого кальсеквестри­ ном. Саркомер окружен возбудимой мембраной с по­

перечными каналами, подходящими к саркоплазма­

тическому ретикулуму. При возбуждении мембраны

саркомера, например, в случае взаимодействия аце­

тилхолиновых рецепторов с ацетилхолином, Са2 +

быстро высвобождается из саркоплазматического ре­

тикулума в саркоплазму, так что его концентрация

в ней возрастает до 10-5 моль/л. Са2+-связывающие

сайты на ТпС в тонком филаменте быстро насы­ щаются Ca2t • Комплекс ТпС4Са2 + реагирует с TnI

и ТпТ, влияя на их взаимодействие с тропомиози­

ном. Последний в соответствии с этим либо просто

отсоединяется, либо изменяет конформацию F-

актина таким образом, что появляется возможность

взаимодействия ADP -Ргмиозиновой головки с F-

актином и начинается сократительный цикл. Расслабление происходит, когда 1) содержание

Са2 + в саркоплазме падает ниже 10 7 моль/л вслед­

ствие его поглощения саркоплазматическим ретику­

лумом~ 2) комплекс ТпС·4Са2 + утрачивает свой

Са2 +; 3) тропонин, реагируя с тропомиозином, инги­ бирует дальнейшее взаимодействие миозиновой го­ ловки С F-актином и 4) миозиновые головки в при­ сутствии АТР отделяются от F-актина, вызывая рас­

слабление. Таким образом, Са2+ регулирует мышеч­

ное сокращение при помощи аллостерического меха­

низма, опосредованного в мышце ТпС, Tnl, ТпТ,

тропомиозином и F -актином.

В сердечной мышце основным источником ионов Са2 + для возбуждения служит внеклеточная жид­ кость. Если Са2+ во внеклеточной жидкости отсут­ ствует, сокращения сердечной мышцы прекращаю­

тся в течение одной минуты; скелетная мышца в та­

ких условиях может сокращаться часами.

Исчезновение АТР из саркоплазмы приводит

к следующим последствиям: 1) Са2 +-насос сарко­

плазматического ретикулума перестает подцержи-

Миозиновая регуляция сокращения

Как отмечалось выше, во всех мышцах присут­

ствуют актин, миозин и тропомиозин, но ТРОПОRИНО­

вую систему содержат только поперечнополосатые

мышцы позвоночных. Следовательно, механизмы ре­

гуляции сокращения в разных сократительных систе­

мах должны различаться.

Молекулярные структуры гладких мышц весьма

сходны с соответствующими структурами попереч­

нополосатых мышц, но расположение саркомеров

в них не дает характерную для поперечнополосатых

мышц картину исчерченности. Подобно скелетным

мышцам, гладкие мышцы содержат молекулы а­

актинина и тропомиозина, но не обладают тропони­ новой системой; кроме того, легкие цепи миозино­

вых молекул гладких мышц отличаются от анало­

гичных цепей поперечнополосатых мышц. Тем не

менее сокращение гладких мышц, как и сокращение

поперечнополосатых, регулируется СаН.

Когда миозин гладких мышц связывается с F- dКТИНОМ В отсутствие других мышечных белков, та­ ких, как тропомиозин, образующийся комплекс ли­ шен заметной АТРазной активности. Это резко от­

личается от ситуации, характерной для взаимодей­

ствия с F-актином миозина поперечнополосатых

мышц, когда регистрируется высокая активность

АТРазы. Миозин гладкой мускулатуры содержит

легкую цепь (р-легкую цепь), предотвращающую

связывание миозиновых головок с F-актином. Для

того чтобы эта легкая цепь не препятствовала акти­ вации миозиновой АТРазы при взаимодействии с F-

актином, она должна предварительно подвергнуться

фосфорилированию. Фосфорилирование легкой цепи

р запускает процессы ассоциации--диссоциации в со­

кратительном цикле гладкой мускулатуры.

В саркоплазме гладких мышц присутствует кина­ за леГh:ИХ цепей миозина, зависимая от кальция. Для активации этого фермента кальцием требуется связывание его субъединицы, имеющей молекуляр­

ную массу 105000, с кальмодулином·4Са2 + (рис.

56.8). Активированная кальмодулином·4Са2 + киназа

легких цепей фосфорилирует легкую цепь р, которая при этом перестает ингибировать взаимодействие

миозина с F-актином. Таким образом, начинается со-

кратительный иикл (рис_ 56.8).

Расслабление гладких мышц происходит, когда

1) содержание ионов Са2 + в саркоплазме падает ни-

же 10 7 моль/л; 2) Са:! I отсоединяется от кальмоду-

лина, ко горый в свою очередь отделяется от киназы

легкой иепи миозина, вызывая ее инактивацию; 3)

нового фосфорилирования легкой цепи р не происхо­

дит, и протеинфосфатаза легкой иепи, которая по­

стоянно активна и не зависит от кальция, отщепляет

от легкой цепи р ранее присоединившиеся к ней фо­ сфаты; 4} дефосфорилированная легкая цепь р мио­ зина ингибирует связывание миозиновых голово)<

с F-аКТИIIОМ и подавляет ак гивность АТРазы; 5) миозиновые головки в присутствии АТР отделяются

от F-актина. а пов горное их связывание произойти не может из-за присутствия в системе дефосфорили­

рованной легкой цепи р. В результате описанных со­ бытйй происходит расслабление мышцы.

Втабл. 56.1 суммируются и сравниваются данные

орегуляции актин - миозинового взаимодействия

(активации миозиновой АТРазы) в поперечнополо­

сатых и гладких мышцах.

Киназа легких цепей миозина не является прямым объектом активации со стороны сАМР. Тем не менее обычная активируемая сАМР протеинкина­ за (см_ гл. 44) может фосфорилировать эгот фермент

(uе легкую цепь р саму по себе). Фосфорилированная

киназа легких цепей миозина обладает значительно

меньшим сродством к кальмодулин·Са2+ и потому

менее чувствительна к активации. Соответственно

повышение уровня сАМР уменьшает сократитель-

ную реакцию гладких мыши на увеличение содержа­

ния Са2 + в саркоплазме. Описанный молекулярный

механизм может объяснить расслабляющее действие

на гладкие мышцы Р-адренергической стимуляции. Фенотиазины, широко применяющиеся в качестве ан­

типсихотических средств, связываются с кальмоду­

лином и предотвращают его взаимодействие с каль­

ций-зависимыми ферментами. Фенотиазины вызы­ вают также расслабление гладкой мускулатуры.

Поперечнополосатые мышцы моллюсков, таких,

как морской гребешок. обладают системой миозино­

вой регуляции сокращений. Миозин и F-актин гребе­ шка, подобно этим белкам в гладких мышцах, лише­ ны АТРазной активности, что обусловлено ингиби­

торными свойсгвами «регуляторной» легкой цепи

миозина гребешка. Торможение актин -

миозинового взаимодействия у морского гребешка снимается при прямом связывании Са2 + со специфи­ ческим центром молекулы миозина. Этот регулятор­ ный механизм не требует ковалентной модификации

миозина и (или) добавления спеиифических белков,

таких, как ка_'IЬМОДУЛИН или ТпС.