Биохимия Р.Марри

ние сигнала. Цlпоплазматическая часть р­ субъединицы обладает тирозинкиназной активно­

стью и содержит участок аутофосфорилирования.

Считается, что и то и другое важно для преобразова­

ния сигнала и действия инсулина (см. ниже). Порази­

тельное сходство между тремя рецепторами, выпол­

няющими различные функции, проиллюстрировано на рис. 51.16. Действительно, последовательности некоторых участков Р-субъединицы гомологичны таковым в рецепторе ФРЭ.

Рецептор инсу~ина постоянно синтезируется и распадается; его период полужизни составляет 7-

12 ч. Рецептор синтезируется в виде одноцепочечно­

го пептида в шероховатом эндоплазматическом ре­

тикулуме и быстро гликозилируется в аппарате

Гольджи. Предшественник человеческого рецептора

инсулина состоит из 1382 аминокислот, его мол. мас­ са составляет 190000, при расщеплении он образует зрелые а- и Р-субъединицы. У человека ген инсулино­

вого рецептора локализован в хромосоме 19. Рецепторы инсулина обнаружены на поверхности

большинства клеток млекопитающих. Их концен­ трация достигает 20000 на клетку, причем часто они

выявляются и на таких клетках, которые не относят

к пшичным мишеням инсулина. Спектр метаболиче­ ских эффектов инсулина хорошо известен. Однако

инсулин участвует и в таких процессах, как рост и ре­

тора, способность различных инсулинов связыва­

ться с рецепторами и вызывать биологические реак­

ции практически идентичны в клетках всех типов и

у всех видов. Так, свиной инсулин почти всегда

в 10-20 раз эффективнее свиного проинсулина, ко­ торый в свою очередь в 10--20 раз .Jффективнее ин­

сулина морской свинки даже у самой морской свин­

ки. Инсулиновый рецептор имеет. по-видимому, вы­ соко консервативную структуру. еще более консерва­

тивную, чем структура самого инсулина.

При связывании инсулина с рецептором происхо­

дят следующие события: 1) изменяется конформа.uия

рецептора, 2) рецепторы связываются друг с другом, обра"зуя микроагрегаты' пятна (patches) или нашлеп­ ки, 3) рецептор подвергается интернализации и 4) во­ зникает какой-то сигнал. Значение конформацион­

ных изменений рецептора не известно, но интернали­

зация, вероятно, служит средством регуляuии коли­

чества и кругооборота рецепторов. В условиях высо­

кого содержания инсулина в плазме. например при

ожирении или акромегалии, число инсулиновых ре­

цепторов снижается и чувствительность тканей­ мишеней к инсулину уменьшается. Такая «снижаю­ щая» регуляция обусловлена потерей рецепторов

в результате их Иllтернализации. т. е. проuесса про­

никновения инсулин-реuепторных комплексов

в клетку путем эндоuитоза с помощью покрытых

Б. Внутриклеточные медиаторы. Хотя механизм действия инсулина изучается более 60 лет, некоторые

важнейшие вопросы, например природа внутрикле­

точного сигнала, остаются нерешенными. и инсулин

в этом отношении не исключение. Внутриклеточные

посредники не идентифицированы для очень многих гормонов (табл. 44.1). Множество различных моле­

кул рассматривалось в качестве возможных внутри­

клеточных вторых посредников или медиаторов.

К ним относятся сам инсулин, кальций, циклические нуклеотиды (сАМР, самр). Н2О2• пептиды мем­ бранного происхождения, фосфолипиды мембраны, одновалентные катионы и тирозинкиназа (рецептор

инсулина). Не одно из предположений не подтверди­

лось.

В центре внимания современных исследователей лежит тот факт, что инсулиновый рецептор сам

является ферментом, чувствительным к инсулину,

поскольку при связывании инсулина он подвергается

аутофосфорилированию. Эта функция осуществляе­ тся Р-субъединицей, которая, действуя как протеин­ киназа, переносит у-фосфат с АТР на остаток тиро­ зина в Р-субъединице. Инсулин повышает Vmax этой

ферментативной реакции, а двухвалентные катионы,

особенно Mn2+, снижают КМ для АТР.

Фосфорилирование тирозина нетипично для кле­ ток млекопитающих (на долю фосфотирозина при­

ходится всего 0,03% фосфоаминокислот, содержа­

щихся в нормальных клетках), и вполне возможно,

что наличие у реценторов ФРЭ, ТФР, ИФР-l тиро­ зинкиназной активности неслучаЙНо. Существует

предположение, что тирозинкиназная активность­

важный фактор в действии продуктов ряда вирус­

лируется таким путем, приведен в табл. 51.3. В неко­

торых случаях инсулин снижает внутриклеточное со­

держание сАМР (активируя cAMP-фосфодиэсте­

разу), что приводит к уменьшению активности cAMP-зависимой протеинкиназы. Такие эффекты ха­ рактерны для гликогенсинтазы и фосфорилазы.

В других случаях действие инсулина не зависит от сАМР и сводится к активации других протеинкиназ

(например, в случае тирозинкиназы инсулинового

рецептора), ингибированию третьих протеинкиназ (табл. 44.4) или (что значительно чаще) к стимуля­

ции фосфатаз фосфопротеинов. Дефосфорилирова­ ние увеличивает активность ряда ключевых фермен­ тов (табл. 51.3). Такие ковалентные модификации

обеспечивают почти мгновенные изменения актив­

ностей ферментов.

Таблица 51.3. Ферменты. степень фосфорилирования и ак­

тивность которых регулируются инсулином. (Modified and

reproduced. with permission. from Denton R. М. et al: а partial view ofthe mechanism ofinsulin action. Diabetologia 1981,21,

347.)

ние

гло бы заключаться в фосфорилировании специфи­

ческого белка, инициирующего действие инсулина,

в запуске каскада фосфорилирование-дефосфо­

рилирование, в изменении некоторых свойств клеточной мембраны или образовании какого-то

связанного с мембраной продукта, например фосфо­

липида.

В. Фосфорилирование-дефосфорилирование белка.

Многие из метаболических эффектов инсулина, осо­

бенно те, которые возникают быстро, опосредованы его влиянием на реакции фосфорилирования­ дефосфорилирования белка, что в свою очередь

влияет на ферментативную активность данного бел­

ка. Перечень ферментов, активность которых регу-

г. ВJlИllВИе на транCJИIЦIIЮ мрнк. Известно, что инсулин влияет на количество и активность по край­

ней мере 50 белков в различных тканях, причем мно­

гие из этих эффектов сводятся к ковалентной моди­ фикации. Представление о роли инсулина в трансля­

ции мРНК основывается главным образом на дан­

ных о рибосомном S6-белке- компоненте рибосом­

ной субъединицы 4OS. Такой механизм Mor бы обе­ спечивать общее влияние инсулина на синтез белков

в печени, скелетных и сердечных мьшщах.

д. Влиииие на экспрессию генов. Все описанные

эффекты инсулина реализуются на уровне плазмати­

ческой мембраны или в цитоплазме. Однако инсулин способен влиять (по-видимому, через свой внутри­

клеточный медиатор) и на некоторые специфические

ядерные процессы. Фермент фосфоенолпируват­ карбоКСlIКиназа (ФЕПКК) катализирует скорость­ лимитирующую реакцию глюконеогенеза. Синтез ФЕПКК под действием инсулина снижается, а следо­

вательно, уменьшается и интенсивность глюконеоге­

неза. Сравнительно недавно было показано, что при

добавлении инсулина к культуре клеток гепатомы

уже через несколько минут избирательно уменьшае­ тся скорость транскрипции reHa ФЕПКК (рис. 51.17). В результате уменьшается количество как первично­ ro транскрипта, так и зрелой МРНКФЕПКЮ что В свою очередь приводит к снижению синтеза ФЕПКК.

Этот эффект проявляется при физиологических кон­

центрациях инсулина (10-12-10-9 моль/л), опосре-

дуется инсулиновым рецептором и, по-видимому,

обусловлен снижением скорости синтеза

мРНКФЕПКК.

Впервые влияние инсулина на транскрипцию ге­

нов было обнаружено при изучении механизма регу­ ляции ФЕПКК, однако в настоящее время известны и другие примеры. Более того, представляется ве­ роятным, что регуляция синтеза мРНК- главный

эффект инсулина. Инсулин оказывает влияние на

синтез многих специфических мРНК (табл. 51.4),

втом числе на пока не идентифицированные мРНК

впечени, жировой ткани и в мышцах (скелетных и сердечной). Доказано действие инсулина на транс­ крипцию генов овальбумина, альбумина и казеина.

Действие инсулина распространяется на фермен­ ты, остающиеся в клетках, на секретируемые фер­ менты и белки, на белки, принимающие участие в процессах размножения, и на структурные белки (табл. 51.4). Эти эффекты регистрируются во многих

органах и тканях и у многих видов. Регуляция транс­

крипции специфических мРНК под действием инсу­

лина в настоящее время не вызывает сомнений. Этот

путь модуляции ферментативной активности по ва­ жности не уступает механизму фосфорилирования­ дефосфорилирования. Именно влиянием инсулина на транскрипцию reHOB, вероятно, объясняется ero

роль в эмбриогенезе, дифференцировке, а также ро­

сте и делении клеток.

ВреМА после добавлеНИА инсулина...

Рис. 51.17. Влияние гена инсулина на транскрипцию специ­ фического гена. При внесении инсулина в культуру )(Леток гепатомы Н4IIЕ скорость транскрипции гена ФЕПКК бы­

стро снижается, что сопровождается уменьшением количе­

ства первичного траНСlCpипта в зрелой мрнКФЕПКК. При уменьшении количества цитоплазматической мрНКФЕПКК

снижается и скорость синтеза ФЕПКК-белка. (Reproduced,

with permission, from Sasaki К. е! аl. Multihormonal regulation оС phosphoenolpyruvate carboxykinase gene transcription, J. Biol. Chem., 1984, 259, 15242.)

Таблица 51.4. Белки, информационные РНК которых

регулируются инсулином

Внутриклеточные фермевты

Тирозин-аминотрансфераза 1) Фосфоенолпируват-карБОКСИlCиназа 1)

Синтаза жирных кислот Пируваткиназа

Глицерол-З-фоСФат-дегидрогеназа 1) Глицеральдегид-I-дегидрогеназа 1)

Глюкокиназа

Секретируемые белки и фермеlп'ы Альбумин 1)

Амилаза

а2-Глобулин Гормон роста 1)

Белки, участвующие в ороцессах размнmкеlllUl

Овальбумин 1) Казеин 1)

Структурные белки

б-Кристаллин Другие белки

Впечени (р3З и Т. п.)

Вжировой ткани

Всердечной мышце

Вскелетных мышцах

1)Инсулин реrулирует скорость транскрипции соответствую­

щих ("енов.

чества инсулиновых рецепторов. У остальных 100/0 больных наблюдается диабет типа 1, т. е. инсулин­ зависимый сахарный диабет 1 типа (ИЗСД). Рассмо­ тренные выше метаболические нарушения более ти­ пичны именно для диабета типа I.

Ряд редких состояний иллюстрирует важные осо­ бенности действия инсулина. У некоторых людей образуются антитела к рецепторам инсулина. Эти

антитела предотвращают связывание инсулина с ре­

цептором, и в результате у таких лиц развивается

синдром тяжелой инсулинорезистентности (см. табл. 43.2). При опухолях из В-клеток возникает гиперин­

сулинемия и синдром, характеризующийся тяжелой

гипогликемиеЙ. О важной роли инсулина (или, воз­ можно, ИФР-l или ИФР-2) дЛЯ органогенеза свиде­

тельствуют редкиё случаи карликовости. Этот синд­

ром характеризуется низким весом при рождении,

малой мышечной массой, малым количеством под­

кожного жира, очень мелкими чертами лица, инсу­

линорезистентностью со значительным ПОВЬШIением

содержания биологически активного инсулина

в плазме и ранней смертью. У некоторых таких

больных либо совсем отсутствовали рецепторы ин­ сулина, либо они были дефектными.

ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА

Инсулиноподобные факторы роста (ИФР-l

иИФР-2) не относятся к панкреатическим гормонам,

но тем не менее близки к инсулину по структуре

ифункции. Влияние инсулина на рост и репликацию

клеток трудно отделить от аналогичных эффектов со стороны ИФР-I и ИФР-2. Действительно, инсулин

и инсулиноподобные факторы роста могут взаимо­

действовать в этом процессе. О структурном сход­ стве этих белков уже говорилось (см. также рис.

51.8). Более детальное сравнение проведено в табл.

51.5. ИФР-I и ИФР-2 представляют собой одноцепо­ чечные полипептиды, состоящие из 70 и 67 аминоки­ слот соответственно. Степень гомологии между

двумя этими гормонами достигает 62%, причем

50% аминокислотных остатков в каждом из них

идентичны таковым в инсулине. Молекулы этих фак­

торов роста имеют разные антигенные участки и 00-

разному регулируются (табл. 51.5). Инсулин оказы­

вает более сильное влияние на метаболизм, чем ин­

сулиноподобные факторы роста, однако последние сильнее стимулируют рост клеток. Каждый из этих гормонов имеет свой специфический рецептор. Ре-

цептор ИФР-I, подобно рецептору Шlсулина, пред­ ставляет собой гетеродимер с субъединичной струк­

турой а2-JЗ2 И обладает тирозинкиназной активно­

стью. Рецептор ИФР-2 состоит из одной полипеп­ тидной цепи с мол. массой 260000 и лишен тирозин­

киназной активности.

Эти гормоны способны в какой-то степени пере­

крестно связываться с рецепторами, чем, возможно,

29

Рис. 51.18. Аминокислотная последовательность глюкаго­

на. (Reproduced, with permission, from Katzung В. G. (ed.), Basic and Clinical Pharmacology, Згd ed., Appleton and Lange.

1987.)

ТаБЛИI.а 51.6. Связывание инсулина, ифр-] и ИФР-2 с раз­

личными рецепторами

и объясняется присущая им смешанная биологиче­

ская активность (табл. 51.6). Как правило, способ­ ность этих гормонов стимулировать рост наиболее

всего коррелирует с их сродством к рецепторам

ИФР-{ и ИФР-2.

ГЛЮКАГОН

Первые появившиеся в продаже препараты инсу­

лина обладали следующей особенностью: у прини­

мавших их больных содержание глюкозы в плазме сначала повышалось и лишь потом снижалось. Этот

факт объясняется наличием в препарате примеси

другого пептида-глюкагона, второго гормона

островковых клеток поджелудочной железы.

Химические свойства

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид (мол. масса 3485), состоящий из 29 ами­

нокислотных остатков (рис. 51.18). В молекуле глю­

кагона нет .,J,исульфидных связей, поскольку в ней

нет остатков цистеина. По некоторым иммунологи­

ческим и физиологическим свойствам ГЛЮК:lГОН ана­

логичен энтероглюкагону - пептиду, экстрагиро­

ванному из слизистой оболочки двенадцатиперстной

кишки. Кроме того, 14 из 27 аминокислотных остат­

ков глюкагона иденгичны таковым в молекуле се­

кретина (табл. 52.5).

Биосинтез и метаболизм

Основным местом синтеза глюкагона служат

А-клетки островкового аппарата поджелудочной же­

лезы. Однако довольно большие количества этого

гормона могут вырабатываться и в других местах

желудочно-кишечного тракта. Глюкагон синтези­

руется в виде значительно более крупного предше­

ственника-проглюкагона (мол. масса около 9000).

Обнаружены и более крупные молекулы, однако не

ясно, являются ли они предшественниками глюкаго­

на или близкородственными пептидами. Лишь 30-- 40% иммунореактивного «глюкагона» в [L1азме при­

ходится на долю панкреатического глюкагона. Оста­

льная часть-это более крупные молекулы, лишен­

ные биологической активности.

В плазме глюкагон находится в свободной фор-

ме. Поскольку он не связывается с транспортным

белком, период его полужизни мал (около 5 мин).

Инактивация этого гормона происходит в печени

под действием фермента, который, расщепляя связь

между Ser-2 и 01п-3, удаляет с N-конuа две аминоки­ слоты. Печень- первый барьер на пути секретируе­ мого глюкагона, и, поскольку она быстро инактиви­

рует этот гормон, содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.

Регуляция секреции

Секреция глюкагона подавляется глюкозой­

эффект, подчеркивающий противоположную мета­

болическую роль глюкагона и инсулина. Подавляет

ли глюкоза секрецию глюкагона непосредственно

или ее ингибирующий эффект опосредуется дей­ ствием инсулина или ИФР-l, не ясно, поскольку оба

последних гормона подавляет высвобождение глю­

кагона. На его секрецию влияют и многие другие со­

единения, включая аминокислоты, жирные кислоты

икетоновые тела, гормоны желудочно-кишечного

тракта и неЙромедиаторы.

Физиологические эффекты

Эффекты глюкагона, как правило, противополо­ жны эффектам инсулина. Если инсулин способствует

запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липоге­

нез и синтез белка, то глюкагон, стимулируя глико­

генолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию

источников потенциальной энергии с образованием

глюкозы и жирных кислот соответственно. Глюка­ гон - наиболее активный стимулятор глюконеоге­

неза; кроме того, он обладает и кетогенным дей­

ствием.

Печень-основная мишень глюкагона. Связы­

ваясь со своими рецепторами на плазматической

мембране гепатоцитов, глюкагон активирует адени­

латциклазу. Генерируемый при этом сАМР в свою

очередь активирует фосфорилазу, которая ускоряет

распад гликогена, а одновременное ингибирование гликогенсинтазы тормозит образование последнего (см. гл. 44). Для этого эффекта характерна и гормо­

нальная, и тканевая специфичность: глюкаГОIl не

влияет на гликогенолиз в мышце, а адреналин акти­

вен и в мышцах, и в печени.

Повышенное содержание сАМР индуцирует ряд

ферментов ГЛЮI<онеогенеза, стимулируя превраще­

ние аминокислот в глюкозу. Главная роль среди

этих ферментов принадлежит ФЕПКК. Глюкагон опосредованио через сАМР повышает скорость

транскрипции гена ФЕПКК, стимулируя тем самым

синтез больших количеств ФЕПКК. Этот эффект

противоположен действию инсулина, который по­ давляет транскрипцию гена ФЕПКК. Другие приме­

ры приведены в табл. 51.7. Суммарный эффект глю-

ТаБJlица 51.7. Ферменты, индуцируемые или

репрессируемые инсулином или глюкагоном. (Slightly mо­

dified and reproduced, with pennission from Кагат J. Н., SabIer Р. R., Forsham Р. Н. Pancreatic honnones and diabetes mel1itus. ln: Basic and C1inical Endocrinology. 2nd ed.• Grcenspan F. S.• Forsham Р. Н. (eds.), AppJeton а. Lange, 1986.)

концов в молекулу с мол. массой 1640, содержащую

14 аминокислотных остатков (рис. 51.19). Биологи­ ческой активностью обладают все формы гормона.

Помимо гипоталамуса и островков поджелудоч­

ной железы соматостатин обнаружен и во многих

тканях желудочно-кишечного тракта, где он, по­

Ферменты. индуцируемые высоким отношением инсу­

лин:глюкагон и репрессируемые низким отношением инсу­

лин:глюкагон

Глюкокиназа Цитрат-расщепляющий фермент

Ацил-СоА-карбоксилаза

ОМГ-СоА-редуктаза n ируваткиназа

6-Фосфофрукто-I-киназа

6-Фосфофрукто-2-киназа (фруктозо-2.6-бисфосфатаза) Ферменты, индуцируемые низким соотношением инсу­

лин:глюкагон и репрессируемые высоким отношением ин­

сулин:глюкагон

Глюкозо-6-фосфатаза Фосфоенолпируват-карбоксикиназа (ФЕПКК)

Фруктозо-l,6-бисфосфатаза

кагона в печени сводится к повышенному образова­ нию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает

печень, концентрация глюкозы в крови под влия­

нием глюкагона повышается.

Глюкагон-мощный липолитический агент. По­

вышая содержание сАМР в адипоцитах, он активи­

рует гормон-ч) вствительную липазу. Образующиеся при этом в большом количестве жирные кислоты

могут использоваться в качестве источников энергии

или преврашаться в кетоновые тела (ацетоацетат

и P-ГllДроксимасляная кислота). Это важный аспект

метаболизма при диабете, поскольку при инсулино­

вой недостаточности содержание глюкагона всегда

повышено.

СОМАТОСТАТИН

Соматостатин был назван так потому, что впе­ рвые был выделен из гипоталамуса как фактор, по­

давляющий секрецию гормона роста. Соматоста­ тин- циклический пептид, синтезируемый в виде

большого прогормона (мол. масса около 11 500) в D-

клетках островков поджелудочной железы. Ско­

рость транскрипции гена просоматостатина значите­

льно повышается под действием сАМР. Прогормон вначале превращается в 28-членный пептид и в конце

видимому, регулирует множество функций, а также в различных участках центральной нервной системы (там он может играть роль неЙромедиатора).

Соматостатин подавляет секрецию других гор­

монов островковых клеток, действуя паракринным

путем. В фармакологических количествах он значи­

тельно уменьшает кетоз, сопровождающий инсули­

новую недостаточность. Это, по-видимому, объяс­ няется его способностью тормозить секрецию глю­ кагона, обусловленную инсулинопениеЙ. Он снижает

также поступление питательных веществ из желу­

дочно-кишечного тракта в кровь, поскольку 1) за­

медляет опорожнение желудка, 2) тормозит секре­ цию гастрина, а следовательно, и образование соля­

ной кислоты, З) подавляет экзокринную (секреция

пищеварительных ферментов) функцию поджелу­

дочной железы, 4) уменьшает кровообращение

в брюшной полости и 5) снижает всасывание саха­ ров. Биохимические и молекулярные эффекты этого

гормона изучены недостаточно.

ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ПОЛИПЕПТИД

Панкреатический полипептид (ПП), образован­ ный 36 аминокислотами (мол. масса около 4200),-

недавно обнаруженный продукт F-клеток поджелу­

дочной железы. У человека его секреuию стимули­ руют богатая белками пища, голод, физическая на­

грузка и острая гипогликемия. Соматостатин и вну­

тривенно введенная глюкоза снижают его секреuию.

~ункuия панкреатического полипетида неизвестна. Весьма вероятно, что он влияет на содержание гли­

когена в печени и на желудочно-кишечную секреuию.

ЛИТЕРАТУРА

Chance R. Е.. Ellis R. М.• Вгоmег JV. W. Porcine proinsulin: Characterization and amino асЫ scquence. Science, ]968, 161, 165.

Cohen Р. The role of protein phosphorylation in пеигаl and hormonal control of cellular activity, Nature. 1982, 296,

613.

Andreone 1. Iosulin modulation оС gene expression, [о: Diabetes and Metabolism Reviews, Vo). 1, Ое­ Fronzo R. (ed.), Wiley, 1985.

Kahn С. R. ТЬе molecular mechaoism оС insulin action, Аппи. Rev. Med., 1985, 36, 429.

Коnо Т. Action оС insulin оп glucose transport and сАМР phosphodiesterase io fat cells: Involvement of two distinct

molecular mechanisms, Recent Prog. Horm. Res., 1983, 30, 519.

Straus D. S. Growth-stimulatory action of insulin in vitro and in vivo, Endocr. Rev., 1984, 5, 356.

Tager Н. S. Abnormal products ofthe Ьиmап insu)in gene, Diabetes, 1984, 33, 693.

Ullrich А. е' а/. Нитап insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes, Nature, 1985,313, 756.

Unger R. Н., Огс; L. Glucagon and the А сеll (2 parts). N. Engl. J. Med., ]981, 304, 1518, 1575.

Желудочно-кишечный тракт секретирует множе­

ство гормонов, вероятно, больше, чем какой-либо

другой отдельный орган. Желудочно-кишечный

тракт предназначен для продвижения пищевых про­

дуктов к местам переваривания, создания подходя­

щей среды (ферменты, рН, соли и т. д.) для процесса

переваривания, транспорта переваренных продуктов

через клетки слизистой оболочки во внеклеточное

пространство, для доставки этих продуктов в отда­

ленные клетки с кровью и удаления отходов. В осу­ ществлении всех этих функций принимают участие

гормоны желудочно-кишечного тракта.

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

вым гормоном с выясненной функцией.

Активность секретина была открыта в 1902 г., но

потребовалось целых 60 лет, чтобы идентифициро­ ватьего химически. За это время бьшо обнаружено мно­ го «новых» гормонов, расшифрована их аминоки­

слотная последовательность и осуществлен синтез,

причем на это часто уходило всего несколько лет

(например, для кальцитонина; СМ. гл. 47). Причины того, что для расшифровки химической природы се­ кретина потребовался 60-летний срок, теперь ясны. Дело в том, что семейства близкородственных желу­ дочно-кишечных пептидов имеют много общего в своей химической структуре и биологических функ­ циях, причем большинство этих пептидов суще­ ствует в множественных формах. Методика их раз­

Описаны синдромы заболеваний, связанных с из­

быточной продукцией некоторых гормонов желу­

дочно-кишечного тракта. Признаки и симптомы та­

ких состояний часто проявляются со стороны мно­

гих органов, и врачу, непомнящему об этих синдро­ мах, может быть трудно установить правильный

диагноз.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

деления разработана только недавно.

СВОЙСТВА ГОРМОНОВ ЖЕЛУДОЧНО­

КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Из тканей желудочно-кишечного тракта выделе­

но более 12 пептидов, обладающих специфическим действием (табл. 52.1). Пептиды, относящиеся к си­

стеме желудочно-кишечных гормонов, во многих от­

ношениях отличаются от пептидов более типичных

Таблица 52.1. Желудочно-кишечные гормоны. (Slightly то­

dified and reproduced, with permission. from Deveney С. W., Way L. W. Regulatory peptides of {Ье gut. Iп: Basic Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S.• For5ham Р. Н. (EdiLor5). Appleton and Lange, 1986.)

действия 1)

э н п

дуляторы). Это предположение основано на том, что, хотя указанные .вещества обнаруживаются в вы-

соких концентрациях в нейронах и в различных клет-

ках желудочно-кишечного тракта, в крови они в нор­

мальных условиях либо отсутствуют, либо имеют

такой короткий период полужизни, который исклю-

чает биологическую активность. К пептидам с ней­

роэндокринным действием относят вазоактивный

интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, веще­

ство Р, энкефалины, бомбезиноподобные пептиды

и нейротензин (табл. 52.1). Многие из этих веществ, по-видимому, обладают in vivo паракринным дей­ ствием. поскольку при добавлении к тканевым или

органным культурам оказывают влияние на различ­

ные клетки.

Б. Локализация клеток, продуцирующих желудоч­ но-кишечные гормоны. Отличительная особенность

желудочно-кишечной эндокринной системы состоит

вТОМ, что ее клетки рассеяны по желудочно­

кишечному тракту, а не собраны в отдельных орга­

нах, как это характерно для более типичных эндо­ кринных желез. Распределение желудочно-кишечных

гормонов показано в табл. 52.2, в которой также

приведены названия клеток.

Поскольку многие желудочно-кишечные пептиды

найдены в нервах тканей желудочно-кишечного

тракта, неудивительно, что большинство из них при­

сутствует и в центральной нервной системе (табл.

52.3). Синтез пептидов тканями центральной нерв­ ной системы часто бывает трудно доказать, но с по­ мощью новых молекулярно-биологических методов

можно определить активность генов, кодирующих

эти вещества. Функция указанных пептидов в цент­ ральной и периферической нервной системе находи­

тся в процессе исследования.

В. Предшественники и множественные формы. Из

основных желудочно-кишечных гормонов только се­

кретин существует в единственной форме (табл. 52.4). Присутствие в тканях желудочно-кишечного тракта и в кровотоке множественных форм этих пеп­

тидов затрудняет определение количества и приро­

ды их молекул. Решению данной проблемы способ­

ствует существование молекул-предшественников.

Кроме того, оказывается полезным синтез чистых пептидов. которые могут быть получены в форме, свободной от примесей посторонних пептидов, и за­ тем использованы для изучения функции специфиче­

ских пептидов.

г. Перекрывающиеся структура н функция пептн­ дов желудочно-кишечного тракта. Аминокислотные

последовательности желудочно-кишечных пептидов

в настоящее время уже известны (табл. 52.5). Боль­

шинство этих гормонов по сходству их последовате­

льностей и функции могут быть отнесены к одному

из двух семейств. Это семейство гастрнна (гастрин

и холецистокинин) и семейство секретина (секретин, глюкагон, желудочный ингибиторный полипептид,

вазоактивный кишечный пептид и глицентин). Ней­ роэндокринные пептиды- нейротензин, бомбези­ ноподобные пептиды, вещество Р и соматостатин- не обнаруживают структурного сходства с каким­ либо желудочно-кишечным пептидом. Общее свой­

ство этой последней группы молекул состоит в том,

Таблица 52.2. Распределение желудочно-кишечных гормо­

нов. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Deveney С W .. Way L. W. Regulatory peptides of the gut. Iп: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham Р. Н. (editors). Appleton and Lange, 1986.)

Табли••а 52.3. Пептиды, найденные в кишечнике и централь­

ной нервной системе. (Slightly modified and reproduced, with permission. from Deveney С. W., Way L. W. Regulatory peptides of the guL. ln: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham Р. Н. (editors). Appleton and Lange, 1986.)

Выдеденные из мозга и кишечника

Вещество Р Нейротензин Секретин

Соматостатин

Холецистокинин

Холецистокинин (ХЦК) Секретин

LТонкий кишечник

1.Эндокринные клен.И. продуцирующие специфический гор­

мон, обозначаются буквами. ЭХ-энтерохромаффинные клетки.

Некоторые пептиды обнаруживаются как в нервах, так и в эндо­ кринных клетках. ВИП найден только в нервах. Клетки, содержа­

щие :энкефалины, еще не обозначены.

что они имеют очень короткий срок полужизни

В плазме 11 могут не играть в ней физиологической

рnли.

Д. l\tеханизм действия. Изучение мехаНИЗ!\1а дей­

ствия желудочно-кишечных пептидных гормонов от­

стаеl от аналогичных исследований других гормо­ нов. До недавнего времени основное внимание уде-

лялось систематизации различных молекул и уста­

новлению их физиологического эффекта. Успехи до­

стигнуты лишь при изучении регуляции секреции

ферментов ацинарными клетками поджелудочной

железы.

Установлено присутствие на панкреатических

ацинарных клетках шести различных классов рецеп­

торов (рис. 52.1). Это рецепторы для 1) мускарино-

Табдица 52.4. Множественные формы желудочно-

кишечных гормонов

Гормон в ткани в плазме