5. Объясните назначение покрытий, наносимых на таблетки. Укажите вид покрытия и вспомогательные вещества, наносимого на таблетки способом дражирования.

Перечислите основные стадии технологического процесса.

По каким показателям оценивается качество таблеток, покрытых оболочкой.

Ответ

Термином « Покрытие» обозначают и оболочку, и процесс её нанесения на ядро. Покрытие таблеток оболочками выполняет защитную терапевтическую функцию. Цели (назначения) покрытия таблеток оболочками:

• Защита содержимого таблетки от света, влаги, 02, С02, механических воздействий пищеварительных ферментов.

• Коррекция вкуса, запаха, цвета, прочности, внешнего вида.

• Изменения терапевтического эффекта - пролонгирование, локализация, смягчение раздражающего действия лекарственных веществ.

В зависимости от растворимости в биожидкостях, покрытия можно разделить на 4 группы:

• Водорастворимые,

• Нерастворимые,

• Желудочнорастворимые,

• Кишечнорастворимые.

По способу нанесения таблеточные покрытия делятся на 3 группы:

• Дражированные (сахарные)

• Плёночные

• Прессованные.

Дражированные покрытия получают методом наслоения в абдукторе (дражированном котле) или с псевдоожиженным слоем.

Технологическая схема дражированного покрытия.

Нанесение « Сахарной» оболочки проводят традиционным (с операцией тестовки) и суспензионным методами Традиционный вариант состоит из нескольких дополнительных операций:

• Грунтовка (обволакивание)

• Настаивание (тестовка)

• Шлифовка (сглаживание)

• Глянцовка (глянцевание)

1. Сначала ядра таблеток во вращающемся абдукторе увлажняют сиропом, обсыпают мукой до равномерного обволакивания поверхности таблеток (3-4 мин), затем клейкий слой обсыпают магния карбонатом основным или его смесью с мукой и сахарной пудрой для предотвращения увлажнения и утраты прочности. Через 25 - 30 минут массу подсушивают горячим воздухом. Всё это повторяют 4 раза. Это грунтовка.

2. На загрунтованные ядра наслаивают мучное тесто из муки и сахарного сиропа, с обязательной просушкой каждого слоя, всего до 14 слоев (тестовка)

3. Таблетки обкатывают в абдукторе, предварительно смочив поверхность их сахарным сиропом, с добавлением 1% желатина с целью удаления неровностей и шероховатостей - шлифовка.

4. Глянцовка - дополнительная обкатка с воском или слоем глянца (сплав масла какао, спермацетовая эмульсия)

Суспензионный вариант сокращает процесс в 6- 8 раз.

Он заключается в том, что наслаивание ведут из форсунки и поливают суспензией MgC0₃ на сахарном сиропе с добавлением аэросила, талька, диоксида титана. Любой способ покрытия заканчивается глянцовкой, которая улучшает внешний вид дражированных покрытий, придает влагозащитность оболочкам, облегчает проглатывание таблеток.

Достоинства дражированных покрытий:

• Отличный товарный вид,

• Легкость проглатывания,

• Доступность оборудования, материалов и технологии,

• Быстрое высвобождение лекарственных веществ. Недостатки:

• Длительность процесса

• Опасность гидролитической и тепловой деструкции действующих веществ,

• Существенное увеличение массы до удвоения.

Оценка качества таблеток.

Все показатели качества таблеток условно можно разделить на:

- физические;

- химические;

- бактериологические.

Физические показатели.

К ним относятся:

• геометрические (форма, вид поверхности, наличие фаски, отношение толщины к диаметру и т.п.);

• физические (масса, точность дозировки, прочность, пористость, объемная плотность);

• отсутствие механических включений;

• внешний вид (окраска, пятнистость, сохраненность формы поверхности, наличие надписей, вид излома по диаметру);

Химические показатели.

• постоянство химического состава (соответствие прописи, однородность дозирования, стабильность при хранении, срок годности);

• растворимость и распадаемость;

• фармакологические показатели активности биологически активных веществ.

Бактериологические показатели:

• стерильность (например, имплантационных таблеток);

• отсутствие микрофлоры кишечника;

• предельная обсеменённость сапрофитами и грибами.

Основные требования к качеству таблеток, принятые большинством государств мира:

• внешний вид;

• достаточная прочность;

• распадаемость и растворимость;

• микробиологическая чистота.

Общая статья ГФ XI нормирует:

1. форму таблеток (круглая или иная);

2. характер поверхности (плоская, двояковыпуклая, гладкая, однородная, с надписями, рисками);

3. предельное количество скользящих и смазывающих добавок;

4. прочность на истирание (не меньше 97%);

распадаемость (обычных до 15 минут, с оболочкой до 30 минут, кишечнорастворимых до 60 минут);

5. растворимость (не меньше 75% за 45 мин) (по ФС не менее 70% за 45 минут);

6. точность дозирования по массе (±5% - 10%);

7. точность дозирования по массе действующих веществ (±5% - 15%);

6. Для эффективного проведения биотехнологического процесса большое значение имеет питательная среда, в которой микроорганизмы - продуценты БАВ используют в качестве источника азота различные азот содержащие соединения, содержащие аминный азот или ионы аммония.

• Какие условия проведения ферментации по источнику азота при получении антибиотиков будут являться оптимальными?

Ответ

Известно, что в земной атмосфере достаточно много азота (78%), но молекулярный азот воздуха могут использовать только клубеньковые бактерии, развивающиеся в ризосфере бобовых растений, и некоторые свободно живущие азотфиксаторы.

Многие микроорганизмы усваивают органические соединения азота, однако из широкого многообразия таких соединений наиболее легко и быстро микроорганизмами усваиваются хлорид и сульфат аммония.

Центральными при синтезе азотсодержащих веществ являются реакции метаболизма с участием доноров аминогрупп: глутамата, глутамина и аспартата:

Глутамат + NH₃ + АТФ  Глутамин + АДФ + Ф

Глутамин + -Кетоглутарат + НАДФН  2-Глутамат + НАДФН⁺

Глутамат + Оксалоацетат - Аспартат + -Кетоглутарат

где Ф — фосфор неорганический.

На примере глутаминсинтетазы — важнейшего начального фермента азотного метаболизма, катализирующего переход аммиака в амидную группу (первая реакция), можно показать всю сложность регуляторных взаимодействий в сильно разветвленном метаболическом пути. Амидная группа глутамина является источником азота при биосинтезе шести соединений: двух ароматических аминокислот - триптофана и гистидина, а также АМФ, ЦТФ, глюкозамина-6-фосфата и карбамилфосфата. Любой из конечных метаболитов, находясь в насыщающей концентрации, может действовать по принципу ретроингибирования. Однако вызываемое при этом ингибирование неполно. Вместе с тем при росте числа метаболитов (в насыщающей концентрации) проявляется аддитивность, т.е. ингибирование фермента усиливается почти до полного исчезновения его активности, что получило название кумулятивного ретроингибирования. Также установлено, что все метаболиты-ингибиторы глутаминсинтетазы связываются с ферментом в своем определенном месте. Таким образом, при связывании они не мешают один другому, что имеет принципиальное значение для регуляции активности глутаминсинтетазы.

Однако существует и другой механизм регуляции этого сложного, состоящего из 12 субъединиц (молекулярная масса 12 кДа у каждой), фермента. С одной стороны, если культура микроорганизма оказывается в среде крайне бедной источниками углерода и энергии, но с избытком ионов аммония и глутамина, то активность глутаминсинтетазы резко снижается за счет более радикального механизма. Каждая из 12 субъединиц аденилируется, ковалентно связывая по одному остатку АМФ. Активность фермента практически полностью исчезает, что благоприятно для выживания микроорганизма. С другой стороны, при переносе микроорганизма на среду, обедненную легко усваиваемым источником азота, глутаминсинтетаза деаденилируется и «мобилизует» свою активность.

У некоторых микроорганизмов система регуляции глутаминсинтетазы усложняется за счет того, что этот фермент существует в двух изоформах: в случае одной изоформы в систему регуляции включаются аденилирование —деаденилирование, в случае другой —обратимая избытком аммиака инактивация.

Наряду с перечисленными механизмами регуляции активности глутаминсинтетазы существует также еще один механизм внутриклеточной регуляции, позволяющий некоторым микроорганизмам бороться с недостатком азота в питательной среде за счет усиления экспрессии гена глутаминсинтетазы.

Регуляция усвоения азотсодержащих соединений у эукариот, прежде всего грибов, включая дрожжи, имеет много общего с прокариотами, хотя есть и отличия. Например, для грибов предпочтительнее использовать в качестве источника азота соли аммония и глутамин.

В задачи биотехнолога входит интенсификация реакций биосинтеза глутамина, глутамата и аспартата, что достигается генетическими методами или подбором питательных сред. При получении ряда первичных метаболитов, предшественниками которых и являются указанные вещества, интенсификация этих реакций благоприятно сказывается на производственных процессах.

Известно, что первичные метаболиты составляют основу разнообразных классов лекарственных агентов. Вместе с тем, так как вторичные метаболиты, как правило, являются модификацией первичных, интенсификация биосинтеза последних положительно сказывается и на биосинтезе вторичных метаболитов, например, многих антибиотиков, особенно тех, в структуру которых входят пептиды.

Какие условия проведения ферментации по источнику азота при получении антибиотиков будут являться оптимальными?

Аммоний и другие легкоутилизируемые источники азота подобно легкоокисляемым углеводам усиливают рост продуцентов -лактамных, полиеновых антибиотиков (эритромицина, рифамицинов и др.), но отрицательно влияют на их биосинтез. Соевая и хлопковая мука, БВК (белково-витаминный концентрат) медленно расщепляются в процессе ферментации, т. е. из них медленно высвобождаются аминокислоты и ионы аммония, поэтому их используют в качестве компонентов питательных сред, что позволяет получать высокий выход антибиотиков. Механизм отрицательного действия легкоусвояемых источников азота на биосинтез антибиотиков не ясен. Есть данные, что у продуцентов -лактамов он связан с уровнем глутаминсинтетазы в мицелии. Известно, что глутамин является донором аминогрупп для ряда аминокислот, а сами аминокислоты, в свою очередь, являются предшественниками -лактамных антибиотиков. Вероятно, что у разных продуцентов механизм этого действия на биосинтез различен.

В любом случае неблагоприятное действие легкоусвояемых источников азота на биосинтез обязательно учитывается при подборе сред, а также осуществляется контроль количества таких соединений.