2. Укажите растения, содержащие этот алкалоид.

Охарактеризуйте их сырьевую базу, особенности сбора, сушки и условия хранения сырья.

Составьте схему методики количественного определения действующих веществ в сырье с теоретическим обоснованием этапов анализа.

Ответ

Алкалоид атропин содержится в листьях белены, дурмана, красавки.

Нуоscyamus niger - белена черная

Листья белены -Folia Hуоscyami

Распространена на всей Европейской территории России и в Сибири, за исключением тундровой зоны и зоны полупустынь. Растет по сорным местам.

Dаtuга stramonium- дурман обыкновенный

Foliа Stramonii - листья дурмана обыкновенного

Распространен на юге и в средней полосе Европейской части России в лесной и лесостепной зонах.

Аtгора Веllаdоnnа-красавка обыкновенная

FоIiа Веllаdonnа-листья красавки

Произрастает в горных районах Крыма, Кавказа в буковых лесах, по берегам речек. Культивируют на Украине, в Краснодарском крае. Растет по сорным местам, около жилья.

Сбор растений, содержащих алкалоиды проводят в фазу максимального накопления алкалоидов. Листья красавки, дурмана и белены собирают в период цветения.

Сырье ядовито, поэтому все этапы заготовки выполняют только взрослые люди, прошедшие специальный инструктаж. Работу проводят с соблюдением правил предосторожности (заготавливать в перчатках, нельзя касаться лица, при работе с высушенным сырьём одевают марлевые повязки или респираторы).

Сушат сырье сразу после сбора, отдельно от другого сырья в сушилках при температуре 40-бО°С. Допускается воздушно-теневая сушка.

Хранят сырье отдельно от других видов сырья. Список Б.

Сроки годности сырья 5 лет.

Количественное определение алкалоидов в листьях красавки, белены, дурмана:

В листьях красавки согласно ГФ ХI определяют сумму алкалоидов в пересчете на гиосциамин (0,3%).

ГФ ХI предлагает проводить ацидиметрический метод (вариант обратного титрования).

Метод основан на способности тропановых алколойдов –оснований образовывать соли под действием соляной кислоты, избыток который титруют раствором натрия гидроксида.

Этапы определения:

Экстракция из сырья: предварительно алкалоиды переводят в форму оснований, извлекают их из сырья эфиром.

Отчистка извлечения проводится методом двухкратной смены растворителей, удаляют экстрагент.

Количественное определение: растворяют сухой остаток суммы оснований алкалоидов в соляной кислоте, а избыток титруют гидроксидом натрия в присутствии индикаторов метиленового красного и метиленового синего до появления зеленой окраски. Расчёт.

3. Назовите лекарственные формы, содержащие данное лекарственное вещество.

На основании теоретических и практических основ организации производства инъекционных лекарственных форм обоснуйте необходимые условия производства. Назовите основные нормативные документы, устанавливающие эти требования.

Как решаются вопросы апирогенности при промышленном производстве раствора указанного соединения? Каковы особенности очистки раствора?

Ответ

В задаче предусмотрена формула атропина сульфата, химическое название – сульфат тропинового эфира d,1 – троповой кислоты.

Субстанцию атропина сульфата используют для приготовления различных лекарственных форм: инъекционных растворов в виде 0,05%, 0,1%, 1%, 2%, 5% растворов, глазных капель в виде 1% растворов, капель водных для внутреннего применения, порошков и т.д.

К производству инъекционных ЛФ предъявляются высокие требования. Комплекс таких требований был создан в ряде стран и получил название GMP (Good manufacturing practices – Правила правильного производства)

В настоящее время в России действует ГОСТ, который называется «Правила организации производства и контроля качества ЛС (GMP).

Он включает следующие разделы:

- терминология;

- управление качеством;

- персонал;

- здания и помещения;

- оборудование;

- процесс производства;

- документация;

- валидация;

- работа по контракту

- Рекламации и отзыв с рынка;

- самоинспекция;

GMP содержит общие требования к организации производства ЛС, в том числе и стерильных. С 1.01.05 введен в действие национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52 249-2004 «Правила производства и контроля качества ЛС» (в т.ч. стерильных). Асептика – это определенные условия работы, максимально предохраняющие ЛС от попадания м/о и механических частиц на всех этапах технологического процесса. Целый ряд ЛФ требует асептических условий приготовления:

- инъекционные растворы, так как способ их введения связан с нарушением защитных барьеров организма;

- глазные лек. формы (слизистая оболочка глаза имеет повышенную чувствительность к микроорганизмам);

- лек. формы для лечения ожогов, открытых ран (из-за чувствительности раневой поверхности к микроорганизмам);

- лек. формы для новорожденных (низкая сопротивляемость к инфицированию);

- лек. формы с антибиотиками (потеря активности в присутствии микроорганизмов); Кроме того:

- получение воды очищенной и для инъекций;

- приготовление концентрированных растворов для бюреточной установки

- внутриаптечная заготовка.

Создание асептических условий в аптеке и промышленном производстве имеет общие принципы, т.к. источником загрязнения лек. препаратов являются:

• помещения;

• оборудование;

• воздух;

• обслуживающий персонал;

• посуда;

• лек. и вспомогательные вещества, растворители.

При производстве стерильных ЛФ используют помещения разных классов чистоты - всего 4 класса (А, В, С, Д). Например в помещениях класса чистоты А производят:

• розлив раствора в ампулы, флаконы;

• фасовку стерильных порошков во флаконы;

• запайку ампул;

• загрузку ампул, флаконов на лиофилизацию;

• сборку стерилизующих фильтров.

В помещениях класса В:

• стерилизующую фильтрацию растворов;

• загрузку стерилизуемых в первичной упаковке растворов на стерилизацию, и лиофильную сушку;

• приготовление, фасовку, упаковку нестерилизуемых в первичной упаковке ЛС;

• сушку, упаковку технологической одежды.

В помещениях класса чистоты С (нормируется только содержание микроорганизмов не более 200 в 1мЗ воздуха):

• приготовление и предварительную фильтрацию растворов;

• выгрузку ЛС после стерилизации;

• хранение ЛС и вспомогательных материалов.

В помещениях класса чистоты D (нормируется содержание микроорганизмов не более 500 в 1мЗ воздуха):

• просмотр, маркировку, упаковку готовой продукции;

• хранение готовой продукции.

Требования к производственным помещениям:

• к оборудованию;

• к персоналу;

• к чистоте воздуха;

• материалам первичной упаковки;

• растворителям (вода для инъекции требования к качеству);

Апирогенность – это отсутствие пирогенных веществ, вызывающих лихорадочное состояние организма при внутрисосудистом введении.

Они могут быть эндогенными (эндо – внутри), являющимися клеточно-тканевыми продуктами и экзогенными (экзо – снаружи), содержащимися в микроорганизмах и выделяющихся в процессе их жизнедеятельности. В химическом отношении пирогенные вещества представляют собой липополисахаридные или липополисахаридно-протеиновые комплексы наружных мембран микроорганизмов.

Очистка инъекционных растворов в промышленном производстве основана на свойстве пирогенных веществ. Так как фосфолипидная часть пирогенных комплексов имеет отрицательный заряд, поэтому они могут адсорбироваться на положительно заряженных перегородках. Пирогенные вещества не летучи, с водяным паром не перегоняются, поэтому основным методом получения апирогенной воды является дистилляция с очисткой пара от попадания не перегнанных капель воды.

Пирогенные вещества очень устойчивы, термостойки и разрушаются только при температуре 250-300°С, в течение 1-2 ч. Для удаления пирогенов из раствора используют адсорбцию на оксиде алюминия, каолине, крахмале, активированном угле, целлюлозе, на ионообменных смолах (при получении воды апирогенной).

Новым эффективным способом освобождения растворов от пирогенов является ультрафильтрация - это процесс разделения и фракционирования растворов.