Этиология и патогенез атеросклероза

Условно все многообразие теорий развития атеросклероза можно разделить на две группы:

• Развитие атеросклероза обусловлено факторами, находящимися в плазме крови (липиды, липопротеины, холестерин, фибрин).

• Причина атеросклероза - в клеточных, соединительно­тканных и других структур артериальной стенки, наступающих под воз­действием различных факторов.

В изучении атеросклероза можно выделить 4 этапа фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идео­логия лидирующей в тот период научной дисциплины:

1. Этап патоморфологических исследований, длившийся с конца XIX века до 40-х годов XX века.

2. Биохимический этап, пик в развитии которого наблюдался в 40-60-х годах XX века.

3. Этап клеточной биологии, получивший разви­тие в 70-80-е годы.

4. Этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим направлением в настоящее время.

1. Инфильтрационно-комбинационная (холестериновая) теория атеросклероза Н.И. Аничкова [1915, 1935] базируется на положе­нии, согласно которому основная часть энергетических потребностей ар­териальной стенки, особенно ее бессосудистых структур (интимы и внут­ренней трети медии), восполняется за счет липидов плазмы крови. Делается допущение, что плазменные липиды поступают в сосудис­тую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. Предполагается также, что в норме липиды про­сачивающейся плазмы проходят без задержки в адвентицию и удаляются через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липи­дов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза..

Весомым подтверждением хо­лестериновой концепции заболевания являются случаи го­мозиготной гиперхолестеринемии, при которой тяжелейший атероскле­роз развивается в юношеские и даже детские годы, и только снижение уровня холестерина в крови, каким бы путем оно ни достигалось, спасает больных от инфаркта миокарда и неминуемой гибели.

2. Фибриновая теория Рокитанского [1852] - вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосу­да, т.е. атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и, в первую очередь, - из фибрина. Роки­танский не придавал значения липидам плазмы крови в патогенезе ате­росклероза, и в этом заключается недостаток его относительно справед­ливой гипотезы.

3. Тромболипидная теория [J. Duguid,1946; I. Mustard, 1961] - липиды, накопившиеся в артериальной стенке, каким-то образом «притягивают» к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захватывать липиды; допускается также возможность зано­са липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.

Перекиси липидов ингибируют в эндо­телиальных клетках артерий фермент простациклин-синтетазу  развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана  агрегация тромбоци­тов на поверхности эндотелия, что способствует развитию атеросклероза.

4. Теория повреждения эндотелия ар­териальной стенки - эндотелий играет роль защитного барь­ера в отношении атеросклероза и не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке; только по­вреждение эндотелия вследствие воздействия гемодинамических факто­ров (кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боко­вое давление), токсинов (никотин, некоторые лекарственные препараты), воспалительных процессов (вирусных, бактериальных, иммунологических), образования тромбов способствует про­никновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артери­альную стенку и только в местах ее повреждения.

5. Перекисная теория придает значение перекисям липи­дов, образующимся в результате свободнорадикального окисления нена­сыщенных жирных кислот, а также образующейся гидроперекиси холестери­на. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержащих окис­ленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестерина, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса.

6. Моноклональная теория E. Benditt [1974] рассматривает атеросклеротическое поражение как доброкачественную опухоль, вызванную вирусами или химическими веществами окружающей среды, поскольку для атеросклеротичес­ких поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом.

7. Мембранная теория R. Jackson и Л. Gotta [1976] объясняют причину пролиферации гладких мышечных кле­ток.

Поступление в клетку избыточного холестерина сни­жает жидкостность мембраны  для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помощью которых эстерифицирует избыток холестерина  эфиры холестерина, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный бислой мембраны и могут рассматриваться как защитная для клетки форма избыточного холестерина.

Если способность клетки синтезировать жир­ные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, то начинается про­лиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холес­терина на построение мембран вновь образующихся клеток.

8. Ауто­иммунная теория А.Н. Климова и др. (1980-1995), инициацию атеросклероза вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Аутоиммунные комплексы имеют особеннос­ти:

• вызывают повреждение эндотелия  ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку;

• продлевают цир­куляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью  способствуют развитию гиперлипопротеинемии;

• откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, оказывают цито-токсическое действие.

Рис. 15.16. Интегральные механизмы формирования ранних атеросклеротических поражений в артерии [по Д. Хайджару, А. Николсену, 1995]. ЛП – липопротеиды, ГМК – гладко-мышечные клетки.

9. Вирус­ная гипотеза - у больных атеросклерозом наблюдаются специфические изменения, характерные для инфекционного мононуклеоза, вызываемо­го вирусом Эпштейна-Барр. Причем только этот вирус обусловливает альтера­цию эндотелия сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и раз­личные иммунопатологические сдвиги.

Рис. 15.17. Интегральная модель развития атеросклероза артериальной стенки [по Е.С. Северину, 2000]. ЛНП – липопротеины низкой плотности, мЛНП – модифицированные липопротеины низкой плотности, AT - антитела к мЛНП; ФАТ - фактор активации тромбоцитов; ТФР - тромбоцитариый фактор роста, ГМК – гладкомышечные клетки.

Таблица 15.7.

Факторы, повышающие риск заболеваний, связанных с атеросклерозом [Россия, 1996]

Модифицируемые факторы		Немодифицируемые факторы
образ жизни	биохимические и физиологические факторы	личностные параметры
Высококалорийное питание с повышенным содержанием животного жира и ХС Курение Избыточное потребление алкоголя Сниженная физическая активность	Гиперхолестеринемия за счет ЛНП Артериальная гиперто ния Низкий уровень в крови ЛВП Гипертриглицеридемия Ожирение Сахарный диабет Тромбогенные факторы	Возраст Пол Наличие у близких родственников клинических проявлений атеросклероза (для мужчин - до 55 лет, для женщин — до 65 лет) Наличие в анамнезе семьи больного гиперлипидемий