внд / Lecture_GK_Brain

Лекция «Глюкокортикоиды и развитие мозга»

В настоящее время не вызывает сомнений то, что глюкокортикоиды (ГК) важны для нормального развития мозга. Однако существуют веские доказательства, что у многих видов чрезмерное повышение ГКов в мозге эмбрионов в критические стадии развития может иметь длительный эффект на поведение и функцию ГГНС, которая является центральной в интеграции поведенческого и нейроэндокринного ответов на стресс.

Лекция «Антенатальные ГКы и программирование развития мозга. Эффекты пренатального стресса (ПС) на поведение и функцию ГГНС»

ГКы (кортизол у человека и большинства млекопитающих и кортикостерон у крыс, мышей и других более низших позвоночных) важны для нормального развития мозга. Они вызывают широкий спектр эффектов в большинстве частей развивающегося мозга. Поэтому не удивительно, что повышенные или недостаточные уровни ГКов могут модифицировать структуру и функцию мозга.

Пионерская работа Лиггинса и Ховье (1972) в начале 70-х годов привела к широкому использованию синтетических ГКов для лечения риска преждевременных родов, которые наблюдаются у 7-10% женщин в Северной Америке и с ними связано около 75% неонатальной смерти. Пренатальная терапия ГКами (между 24 и 34 неделями беременности женщинам вводят синтетические ГКы – бетаметазон и дексаметазон) уменьшает частоту осложнений, связанных с преждевременными родами и, в первую очередь, обеспечивает созревание легких у плодов. Однако давно признано, что введение ГКов беременным млекопитающим (включая и человека) уменьшает вес потомства при рождении, что ассоциируется с увеличенным риском кардиоваскулярных и метаболических нарушенй во взрослой жизни, т.е. антенатальное введение ГКов приводит к гипертонии, гиперкликемии, гиперинсулинемии, измененным поведенческим и нейроэндокринным ответам на стресс в течение жизни.

Модификация развития ЦНС при различных пренатальных и постанатальных влияниях продемонстрирована у приматов, морских винок, овец, коз, крупного рогатого скота, крыс и мышей. Примерами пренатальных воздействий могут быть пренатальный стресс (стрессирование беременных самок), введение синтетических ГКов и ограничение в питательных веществах.

1. Пренатальный стресс

Обычно беременные самки подвергаются стрессу 1 или 3 раза в день в течение всей беременности или специфического периода. Такие исследования показали, что материнский стресс оказывает глубокие влияния на потомство. Системы, которые являются мишенями для ПС, это гипоталамичесие структуры , участвующие в контроле полового поведения, вызывая демускулинизацию сексуального поведения у самцов-потомков. Также пренатально стрессированные потомки проявляют измененные обычно повышенные нейроэндокринные и поведенческие ответы на стресс. Рассмотрим, прежде всего, эффекты ПС на развитие функции ГГНС у потомства.

ГГНС-активность. ПС имеет длительные эффекты на функционирование ГГНС у взрослых потомков, в основном программируя гиперактивную систему. Базальные уровни системы в 1-ю неделю жизни зависят от типа и времени стрессирования. В некоторых случаях у самцов высокий базальный уровень кортикостероидов (КС) до вининга, в других исследованиях этот эффект не обнаружен. Однако стресс-вызванное повышение уровня КС и АКТГ постоянно выше у потомства от стрессированных матерей в превининговый период. Показано, что связывание ГКР и МКР в гиппокампе (ГП) ниже у пренатальнострессированных крыс в вининговый период, но не на 3-й день после рождения. Увеличенный уровень КС, который уже наблюдаетс на 3-й день, предшествует таким изменениям в связывании ГКР и МКР. У ПС-крыс, возможно, отсутствует гипочувствительный период к стрессу, который у нормального потомства приходится на 4-14 дни жизни. Повышенная ГГНС-активность в ранней неонатальной жизни может лежать в основе измененного развития плотности ГКР и МКР в ГП. У взрослых ПС-крыс повышен стрессорный уровень у самок и самцов. Этот эффект особенно заметен на более поздних стадиях после стресса, предполагая ухудшение регуляции активности ГГНС из-за ослабления отрицательной обратной связи. Такой ГГНС-программирующий эффект ПС обычно более выражен у самок, чем у самцов.

Поведение: Есть исследования, связывающие ПС с более высокими индексами тревожности, аффективных расстройств, дефицита внимания и шизофрении (Weinstock, 1997; van Os and Selten, 1998; Geddes, 1999; Linnet et al., 2003; Maccari et al., 2003).

ПС-крысы отличаются высокой степенью эмоциональности. В ТОП у них уменьшена локомоция и увеличена дефекация . Однако в начальный момент ТОП отмечается более высокая локомоция, которую связывают с увеличенным уровнем избегательного поведения. Увеличена тревожность в РМТ, однако корреляция с уровнем КС в плазме наблюдается редко. У ПС-крыс также уменьшается склонность к игре, увеличивается оборонительное застывание, уменьшается локомоция в колесе и увеличиается ультравокализация в ОП. Таким образом, эти данные показывают, что ПС программирует взрослое поведение, подавляя его и увеличивая тревожность в аверсивной ситуации.