ВИТАМИНЫ И ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ.

БИОГЕННЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ

Витамины – низкомолекулярные органические вещества разнообразного строения, которые являются незаменимыми компонентами рационального питания, обеспечивают нормальное протекание физиологических и биохимических процессов, но сами при этом не используются для пластических и энергетических нужд. Как правило, посредниками в реализации эффектов витаминов выступают ферменты (исключение составляют семейства витаминов A и D, которые выполняют в организме гормональную функцию).

Классификация лекарственных средств, с активностью витаминов:

1. Лекарственные средства, с активностью жирорастворимых витаминов:

   1. Средства, с активностью витамина А (ретиноиды):

      1. Природные ретиноиды: ретинола ацетат, ретиноевая кислота;

      2. Синтетические ретиноиды: изотретиноин, этретинат.

   2. Средства, с активностью витамина D: эргокальциферол, холекальциферол, кальцитриол.

   3. Средства, с активностью витамина Е: токоферола ацетат.

   4. Средства, с активностью витамина К: фитоменадион, викасол.

2. Лекарственные средства, с активностью водорастворимых витаминов:

   1. Средства, с активностью витаминов группы В: тиамина хлорид, рибофлавин, кальция пантотенат, кислота фолиевая, кислота никотиновая, никотинамид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин;

   2. Средства, с активностью других водорастворимых витаминов: кислота аскорбиновая, рутин.

3. Витаминоподобные средства: кальция пангамат, кислота липоевая, холина хлорид, карнитина хлорид.

4. Поливитаминные средства:¹

   1. Витаминные комплексы;

   2. Собственно поливитаминные препараты;

   3. Поливитаминные препараты с микроэлементами и биологически активными добавками.

Жирорастворимыми называют витамины, которые способны растворяться в липидах мембран клеток и накапливаться в организме при введении в больших количествах, вызывая при этом интоксикацию.

Водорастворимыми называют витамины, которые не способны растворяться в липидах мембран клеток и не могут накапливаться в организме. Даже при введении в больших дозах избыток витамина выводится из организма с мочой или калом.

Витаминоподобные средства – вещества, которые подобно витаминам поступают в организм и действуют в микроколичествах, однако, в отличие от витаминов они могут синтезироваться в организме человека при условии, что в пище содержится достаточное количество их предшественников.

Витамеры – изомеры витаминов способные к взаимной трансформации друг в друга и выполняющие одинаковые биологические функции. Примерами витамеров являются ретинол и ретиналь – представляющие собой витамеры витамина А (спиртовую и альдегидную форму соответственно).

Жирорастворимые витамины.

К жирорастворимым относят витамины А, D, Е и К. О витаминахDиKбудет рассказано в разделах, посвященных гемостазу и минеральному обмену.

Витамин А. Ретиноиды.К группе витамина А (природных ретиноидов) в настоящее время относят:

1. all-транс-ретинол (витамин А₁) – содержится в печени и жире морских рыб;

2. 3-дегидро-ретинол (витамин А₂) – содержится в печени и жире пресноводных рыб, обладает 40% активности витамина А₁;

3. all-транс-ретиналь;

4. ретиноевую кислоту.

В организм человека витамин А поступает в основном в виде ретинола и его эфиров с пальмитиновой кислотой. Витамин А содержится только в продуктах животного происхождения: рыбьем жире, сливочном масле и яичном желтке, печени морских рыб (треска, морской окунь) и животных (кит, морж, тюлень). Продукты растительного происхождения содержат предшественники витамина А – провитамины из группы каротиноидов (-,- и-каротины). Каротиноиды находятся в моркови, салате, шпинате, петрушке, луке, щавеле, красном перце, смородине, чернике, абрикосах, персиках и др. Наиболее активным каротиноидом является-каротин, который с химической точки зрения представляет 2 молекулы ретинола, соединенные изопреновыми радикалами. Однако, активность каротиноидов в 2-4 раза ниже, чем активность ретиноидов. Это связано с тем, что каротиноиды хуже всасываются и не полностью подвергаются трансформации в ретинол.

Поскольку активность каждого из ретиноидов различна, их подвергают биологической стандартизации и часто дозируют в международных единицах активности (МЕ). 1МЕ соответствует активности 0,3 мкг ретинола или 0,6 мкг -каротина, при этом 1МЕ ретинола эквивалентна 1МЕ-каротина. Для учета различной эффективности ретиноидов и каротиноидов вводят понятие ретинолового эквивалента (RE). 1 мкгREравен 1 мкг ретинола или 6 мкг-каротина или 12 мкг других каротиноидов пищи.

ФК: Лекарственные средства на основе витамина А вводят внутрь в виде эфиров, которые подвергаются гидролизу при участии гидролаз поджелудочной железы и слизистой оболочки кишечника. После того, как свободный витамин поступит внутрь эпителиальных клеток кишечника он вновь ресинтезируется в эфир пальмитиновой кислоты и в таком виде поступает в кровь. Внутримышечно витамин А вводят в виде эфира уксусной кислоты. Биодоступность витамина А не превышает 12% при любом из указанных путей введения.

В крови витамин А соединяется со специальным ретинол-связывающим протеином (RBP), который образуется в печени. Витамин не связанный с этим белком является токсичным. Далее комплекс витамин А –RBPсоединяется с еще одним белком – транстерритином, который препятствует фильтрации витамина в почках.

На поверхности клеток-мишений в тканях располагаются рецепторы к RBP, которые отщепляют витамин А от белкового комплекса и переносят в цитоплазму клетки. Ретиноевая кислота поступает внутрь клетки путем липидной диффузии без участия рецепторов.

Метаболизм витамина А протекает в печени, при этом он вначале окисляется до ретиноевой кислоты, а затем до окси- и эпоксиретиноевой кислоты, которые в виде глюкуронидов выделяются с желчью.

Механизм действия и фармакологические эффекты ретиноидов.В организме каждый ретиноид выполняет свою роль:

• ретиналь – обеспечивает работу световоспринимающих структур сетчатки;

• ретинол – участвует в росте и дифференцировке тканей, работе репродуктивной системы, активации рецепторов тиреоидных гормонов и витамина D, тормозит апоптоз эпителиальных клеток;

• ретиноевая кислота – обеспечивает дифференцировку тканей и усиление апоптоза эпителиальных клеток.

Ретиналь.Обеспечивает процесс «сумеречного» или черно-белого зрения. Поступающий в организм ретинол подвергается изомеризации в 11-цис-ретинол, который затем окисляется до 11-цис-ретиналя. Поступая в фоторецепторные клетки сетчатки 11-цис-ретиналь протонируется в основание Шиффа и соединяется с-аминогруппами остатков лизина белка опсина, при этом образуется родопсин (зрительный пурпур).

Под действием фотона света родопсин переходит в богатый энергией промежуточный продукт – батородопсин, из которого через несколько стадий образуется активный метародопсин II. МетародопсинIIактивирует особыйG-белок трансдуцин, который присоединяет молекулу ГТФ и получившийся комплекс стимулирует цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу – фермент, который разрушает цГМФ. цГМФ поддерживает натриевые каналы фоторецептора в активном состоянии, обеспечивая ток ионов натрия и выделение тормозного медиатора ГАМК. Действуя на ГАМК_С-рецепторы ГАМК приводит к гиперполяризации мембраны нейронов. Разрушение цГМФ под влиянием фосфодиэстеразы приводит к закрытию каналов и прекращению тока натрия, в итоге из фоторецепторных клеток выбрасывается другой медиатор – глютамат и нейроны генерируют потенциал действия, который проводится в мозг и подвергается анализу.

11-цис-ретиналь в составе метародопсина IIпереходит в транс-форму, это приводит к распаду молекулы и выделению транс-ретиналя и опсина, в последующем транс-ретиналь способен вновь изомеризоваться в цис-форму и включаться в акт световосприятия.

Ретинол и ретиноевая кислота.В цитоплазме клетки ретинол изомеризуется в 9-цис-ретинол, который окисляется вначале до 9-цис-ретиналя, а затем до 9-цис-ретиноевой кислоты.All-транс-ретиноевая кислота не подвергается никаким метаболическим изменениям в клетке. Таким образом, внутри клетки активными формами витамина А являются транс-ретиноевая кислота и 9-цис-териноевая кислота. Действие данной группы ретиноидов осуществляется через специальные цитозольные рецепторы. Кратко рассмотрим особенности данной группы рецепторов клетки.

Цитозольные рецепторы состоят из 6 доменов: A-F. ОбластиA,B,D,F– вариабельные области, которые различаются у каждого вида, области С и Е - консервативные. УчастокDявляется шарнирным участком, формирующим петлю рецептора. УчастокC– ДНК связывающий участок, окружен 2 ионамиZn²⁺(цинковые пальцы), при помощи которых он связывается со специфическими областями ДНК. Домен Е – лиганд связывающий участок, состоит из 3-спиралей, которые лежат в виде сэндвича, он способен связывать лиганды, подстраиваясь при этом под их конформацию.

Все цитозольные рецепторы могут быть разделены на 4 семейства:

• Гомодимерные рецепторы стероидных гормонов. При взаимодействии с молекулами гормонов рецепторы объединяются в пары из 2 одинаковых молекул, которые переносятся в ядро клетки и связываются с палиндромными последовательностями ДНК запускают процесс транскрипции ряда генов. Подробнее об этих рецепторах будет рассказано в разделе, посвященном стероидным гормонам.

• Гетеродимерные рецепторы тиреоидных гормонов, ретиноидов, витамина D, эйкозаноидов. При взаимодействии с молекулой лиганда эти рецепторы объединяются в пары сRXR-рецептором и комплекс поступает в ядро клетки, где С-доменом связывается с рецепторным участком ДНК. Для ретиноидов рецептором является последовательностьAGGTCAповторенная 5 раз. Активация этой последовательности запускает процесс транскрипции ряда генов.

• Гомодимерные рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты (RXR-рецепторы) – представленыRXR-белками, которые связывают 9-цис-ретиноевую кислоту и, объединяясь в пары, поступают в ядро клетки, где активируют синтез ряда генов.

• Мономерные рецепторы ростовых факторов. Связываются со своими лигандами (фактор роста нервов, трансформирующие факторы - ии др.) и поступают в ядро клетки, где активируют синтез ряда генов.

Таким образом, ретиноевая кислота связывается с RAR-рецепторамиIIсемейства, а 9-цис-ретиноевая кислота – сRXR-рецепторамиIIIсемейства и комплексыRAR/RXRиRXR/RXRтранслоцируются в ядро, где при помощи нуклеофактора-В активируют геном клетки. Возникающие при этом эффекты представлены в следующих таблицах:

Таблица 1. Эффекты ретиноевой кислоты (RAR/RXR-рецепторы)

Продукт активации генома	Вызываемый эффект
Ферменты синтеза фосфоаденилатфосфосульфата	Синтез мукополисахаридов (хондроитинсульфат, дерматан и кератансульфат, гиалуроновая кислота) – основных компонентов соединительной ткани, хрящей, костей. Синтез сульфоцереброзидов. Синтез таурина (образование таурохолевой кислоты, СТГ, передача нервного импульса, синтез кальций-связывающих белков). Синтез цитохромов Р450в печени, альбумина и трансферрина.
Синтез ферментов гликозилирования белков	Образование гликопротеинов крови (1-макроглобулин). Завершение фагоцитоза. Образование ламинина и фибронектина, тормозящих рост клеток и предупреждающих их кератинизацию.
Синтез тканевого активатора плазминогена	Усиление фибринолиза и снижение вязкости крови.
Синтез транс-глютаминазы IIтипа	Образование поперечных сшивок между -карбоксилом глютаминовой кислоты и-аминогруппами лизина гистоновых белков, приводящее к запуску апоптоза.
Синтез антигенов Iкласса гистосовместимости	Реакции клеточного иммунитета – противовирусный, антинеопластический.

Таблица 2. Эффекты 9-цис-ретиноевой кислоты

Рецепторный комплекс	Вызываемый эффект
??/RXR	??=TR– активация рецепторов тиреоидных гормонов ??=RAR– активация рецепторов ретиноевой кислоты ??=VDR– активация рецепторов для витаминаD ??=PPAR– активация пероксисомных рецепторов
RXR/RXR	Образование соматомединов А1, А2, В и С (cинтез белков мышечной ткани, торможение липолиза, синтез ДНК, РНК, коллагенаIVтипа). Синтез половых гормонов (функционирование репродуктивной системы). Торможение синтеза лигандов Fas-рецептора (угнетение апоптоза). Усиление пролиферации нормальных и торможение пролиферации аномальных кроветворных клеток.

Рассмотрим применяемые в медицинской практике природные и синтетические ретиноиды.

Ретинола ацетат (Retinole acetas, Vitamin A). Применение:

1. Профилактика гиповитаминоза А в группах риска (подростки, беременные и кормящие женщины), а также его лечение. Специфических критериев гиповитаминоза А нет. Наиболее значимыми симптомами являются: анорексия, замедление роста у детей, снижение иммунитета, приводящее к рецидивирующим инфекциям кожи, слизистых оболочек, дыхательных путей. При глубоком дефиците возможно появление язвенных поражений слизистых оболочек, ксерофтальмии (сухости роговицы) и кератомаляции (ее размягчения). Патогномоничным является нарушение ночного и сумеречного зрения (гемералопия). Часто развивается гиперкератоз кожи с возникновением папулезной сыпи. Следует помнить, что беременным женщинам назначать высокие дозы витамина А не рекомендуется (даже за полгода до планируемой беременности), в связи с доказанным тератогенным эффектом. Максимально допустимые дозы для беременных составляют 10.000 МЕ/сут и должны применяться только в случае если в рационе женщины отсутствуют фрукты и свежая зелень.

2. Для повышения резистентности организма в период эпидемий (совместно с витамином С).

3. При лечении рахита витамином Dдля снижения токсического и усиления терапевтического эффекта витаминаD.

4. Местно для лечения ожогов, эрозий, язв, пролежней, трещин и отморожений.

Режим дозирования: С профилактической целью назначают перорально в дозе 3.000-5.000 МЕ/сут. Лечебные дозы при гиповитаминозе легкой и среднетяжелой степени составляют 33.000 МЕ/сут внутрь или внутримышечно, а при развитии гемералопии и ксерофтальмии – 50.000-100.000 МЕ/сут внутримышечно в течение 1-3 сут с последующим переходом на поддерживающие дозы 3.000-5.000 МЕ/сут.

Передозировка витамина А.Возникает при его ежедневном применении в дозе более 100.000 МЕ в течение месяца. Характеризуется повышением внутричерепного давления, что сопровождается головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой. Появляется кожный зуд, эритема, дерматит, изредка возникает алопеция. На рентгенограмме обнаруживаются костные экзостозы, преждевременное закрытие зон роста у детей.

Острое отравление витамином Авозникает после употребления в пищу печени белого медведя (содержит 30.000 МЕ витамина А на 1 г массы, токсическая доза 30 г) или однократного применения более 1.000.000 МЕ витамина А. Проявляется резким повышением внутричерепного давления с головной болью, тошнотой, рвотой, спутанностью сознания, сонливостью. Возникает профузный понос быстро приводящий к обезвоживанию. На второй день появляется крупная папулезная сыпь, которая сменяется пластинчатым шелушением кожи, начиная с лица. Пальпация трубчатых костей (голени, предплечья и плеча) резко болезненна, вследствие поднадкостничных кровоизлияний.

Меры помощи при интоксикации витамином А:1) прекратить прием лекарственного средства; 2) введение небольших доз тироксина и преднизолона (ускоряют метаболизм витамина А и увеличивают синтезRBP); 3) введение глицерина или маннитола (осмотический диуретик) для снижения внутричерепного давления; 4) введение витаминов С и Е (эффективность данного мероприятия сомнительна и не доказана).

ФВ: драже 33.000 МЕ; масл. раствор 3.300 и 5.000 МЕ в мягк. капсулах; масл. раствор для инъекций 25.000; 50.000 и 100.000 МЕ/мл в амп. по 1 мл.

Этретинат (Etretinat, Tigason). Ароматический аналог ретиноевой кислоты. МД: связывается сRXRрецепторами и нормализует процессы дифференцировки и кератинизации эпителиальных тканей, уменьшает интенсивность апоптоза.

ФК: После перорального приема этретинат всасывается практически полностью и в течение 2-3 часов метаболизируется до фармакологически активного метаболита – ацитретина. Период полувыведения ацитретина составляет 50 часов, этретината – более 120 дней (что обусловлено депонированием его в организме). Выделяется на 80% с желчью и 20% с мочой. Метаболиты, выделившиеся с желчью, подвергаются энтерогепатической циркуляции.

ФЭ: Нормализация ороговевания эпителия кожи.

Показания к применению:

1. Тяжелые дискератозы – псориаз, псориатическая эритродермия.

2. Врожденный ихтиоз.

3. Болезнь Дарье.

4. Красный отрубевидный лишай.

В настоящее время в клинической практике чаще применяют метаболит этретината ацитретин (неотигазон), что связано с его более быстрым выведением из организма и отсутствием способности к депонированию.

Режим дозирования: Применяют 1 раз в день во время еды, запивая молоком. Начальная доза 25-30 мг/сут в течение 2-4 недель, в последующем переходят на поддерживающую дозу 25-75 мг/сут в течение 6-8 недель.

НЭ: аналогичны эффектам изотретиноина. Ввиду способности препарата к депонированию и тератогенного действия у женщин детородного возраста необходима двойная контрацепция в течение всего периода лечения, а также за 1 месяц до него и в течение 2 лет после окончания терапии. Применение этретината у данной категории пациентов возможно только в том случае, если возможная польза перевешивает риск от его применения (например, тяжелое течение болезни с нарушением подвижности и т.п.).

ФВ: капсулы по 10 и 25 мг.

Токоферола ацетат (Tocoferoli acetas, Vitamine E acetate, Evitol). Витамин Е представлен 8 токоферолами, имеющими разную биологическую активность (см. табл. 3). Наиболее активным являетсяRRR-d--токоферол, активность которого принята за 100%.

Витамин Е содержится в зеленых частях молодых растений, проросших злаках, растительных маслах (подсолнечном, хлопковом, кукурузном, арахисовом, соевом, облепиховом), небольшие его количества есть в яйцах и молоке.

Для определения дозы витамина Е используют как весовые единицы, так и единицы биологической активности (МЕ). При этом считают, что активность 1 мг -токоферола составляет 1,49 МЕ, а его ацетилового эфира – 1,36 МЕ.

МД: 1) взаимодействует с негистоновыми белками хромосом и регулирует процессы экспрессии ряда генов; 2) связывает пероксидные радикалы в 1000 раз быстрее, чем молекулы ненасыщенных жирных кислот, обрывая тем самым реакции ПОЛ в липидной фазе.

ФК: В медицинской практике витамин Е применяют в виде эфиров уксусной или янтарной кислот, которые вводят внутрь или внутримышечно. Всасывание витамина Е происходит в кишечнике, после гидролиза, при участии переносчиков (активный транспорт). Вначале витамин Е включается в состав хиломикронов, а затем ЛПНП. -токоферол поступает во все ткани, депонируясь в мембранах клеток (главным образом сетчатки, печени, мышцах и жировой ткани). Элиминация его из орагнизма происходит с желчью, при этом в кишечнике часть вещества вновь всасывается, участвуя в энтерогепатической циркуляции.

ФЭ:

1. Активация синтеза коллагена в коже, костях, соединительной ткани; сократительных белков в скелетных мышцах и миокарде, ферментов печени и кретинфосфокиназы.

2. Стимуляция синтеза гонадотропных гормонов.

3. Ко-фермент синтетазы -аминолевулиновой кислоты – ключевого фермента синтеза гема, входящего в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов дыхательных цепей и микросом.

4. Активация ферментов синтеза кофермента Q, АТФаз, каталазы и пероксидазы.

5. Торможение процессов ПОЛ в липидной фазе.

Дефицит витамина Еу человека не описан. В экспериментальных условиях у крыс удалось воспроизвести дефицит этого витамина, который проявлялся: 1) бесплодием (стерильностью); 2) дегенерацией двигательных ядер спинного и продолговатого мозга; 3) дегенерацией мышц и миокарда; 4) гемолитической и гипопластической анемией. Попытка механически перенести эти симптомы на человека привела к формированию необоснованных и бездоказательных показаний для его применения:

• Миопатии и миокардиодистрофии. Имеются лишь единичные, неподтвержденные сообщения о некотором торможении прогрессирования заболевания при использовании витамина Е.

• Лечение бесплодия и привычного выкидыша. Витамин необходим для нормального функционирования репродуктивной системы грызунов, но у человека он не играет ключевой роли в этих процессах.

• Лечение атеросклероза, профилактика инфаркта миокарда. В ряде проспективных исследований было показано, что эффект -токоферола не отличается от эффекта плацебо.

• Профилактика рака и злокачественных новообразований. В 1994 г. было проведено рандомизированное исследование в котором было четко установлено, что прием -токоферола не только не снижает риска возникновения рака, но в больших дозах даже повышает риск рака легких на 18%.

Показания к применению и режимы дозирования. В настоящее время относительно доказанными можно считать только следующие показания к применению этого витамина:

• Профилактика ретролентальной фиброплазии и пигемнтной дегенерации сетчатки у новорожденных и недоношенных детей, которые получают оксигенотерапию и препараты железа. Это связано с тем, что кислород и железо вызывают бурное образование свободных радикалов и повреждение мембран клеток. Витамин Е назначают в дозе 100 мг/кг/сут внутрь.

• Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Наследственное заболевание, при котором нарушаются процессы восстановления глютатиона в эритроцитах и снижается их стойкость к сильным окислителям. Прием лекарственных средств (или употребление продуктов питания) с высоким окислительным потенциалом вызывает у таких лиц гемолиз. Назначают витамин Е в дозе 100 мг/сут.

• Акантоцитоз – наследственное отсутствие ЛПНП. Витамин Е применяют в дозе 100 мг/нед внутримышечно.

При введении чрезмерно высоких доз витамина Е может развиться острый гипервитаминоз, который проявляется:

• Угнетением свободнорадикальных реакций в лейкоцитах, обеспечивающих нормальное переваривание антигенов. В итоге понижается иммунитет, развивается сепсис.

• Прямым токсическим повреждением кишечника (некротический энтероколит), печени и почек (почечная недостаточность, гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия).

• Угнетением активности витамин К-зависимых ферментов с развитием кровоточивости, кровоизлияниями в сетчатку, мозг.

ФВ: драже по 150 мг; раствор масл. 50% в мягк. капсулах по 0,2 и 0,5; раствор масл. 5, 10 и 30% в амп. по 1 мл; раствор масл. 5, 10 и 30% для применения внутрь во флак. по 15,0; 20,0; 25,0; 30,0 и 50,0.