- •Лекарственные средства, влияющие преимущественно на процессы воспаления
- •Биосинтез эйкозаноидов и их физиологическая роль.
- •Фармакологические подходы к регуляции процесса воспаления.
- •Средства, воздействующие на циклооксигеназный и липооксигеназный пути
- •Производные салициловой кислоты (салицилаты).
- •Производные антраниловой кислоты
- •Производные фенилуксусной кислоты
- •Производные индолуксусной кислоты
- •Производные гетероарилуксусной кислоты
- •Производные пропионовой кислоты
- •Производные эноликовой кислоты (пиразолидиндионы)
- •Производные эноликовой кислоты (оксикамы)
- •Некислотные производные пара-аминофенола
- •Некислотные производные пиразолона
- •Некислотные производные алканона
- •Селективные ингибиторы цог-2 сульфонанилиды
- •Селективные ингибиторы цог-2 диарилсульфоны
- •Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов.
- •Лекарственные средства с активностью простагландинов.
- •Рекомендуемая литература
Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов.
Классификация:
Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон;
Антагонисты лейкотриеновых cysLT1-рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст.
Зилеутон (Zileuton, Zyflo) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.
МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А4 (см. схему 3).
Дальнейший метаболизм LTA4 может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция.
В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB4. В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA4 подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC4, который в дальнейшем расщепляется до LTD4 и LTE4. Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.
В тканях-мишенях лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):
Таблица 8. Эффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.
Лейкотриен |
Ткань-мишень |
Рецептор : эффект |
LTC4, LTD4, LTE4 |
мышцы бронхов |
cysLT1: сокращение бронхов, пролиферация клеток |
железы бронхов |
cysLT1: гиперсекреция слизи | |
сосуды |
cysLT1: усиление проницаемости и отек cysLT2: , затем АД, коронарного кровотока | |
эозинофилы |
cysLT1: хемотаксис в очаг воспаления | |
n. vagus |
cysLT1: выделение Ach и развитие бронхоспазма | |
LTB4 |
нейтрофилы |
LT: хемотаксис в очаг воспаления |
Таким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. По силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосходят гистамин (эталонное средство для моделирования астмы у животных)2.
Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов.
ФЭ: Оказывает противоастматическое действие. Прием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате вероятность развития бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшается.
Применение и дозирование: Зилеутон применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно «аспириновой» формы астмы, которая спровоцирована приемом НПВС, ингибирующих ЦОГ-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее ЛОГ-зависимый метаболизм). Для купирования уже развившегося приступа астмы зилеутон не используется, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершился, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. Таким образом, зилеутон – средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.
По эффективности противоастматического действия зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и 2-адреномиметикам. Применение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуациях:
При бронхиальной астме легкого персистирующего течения зилеутон применяют для монотерапии, как единственное базисное средство.
При бронхиальной астме средней степени тяжести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу 2-адреномиметикам длительного действия (т.е. комбинацию «ГКС+2-АМ» можно заменить на «ГКС+Зилеутон»). Использование зилеутона позволяет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.
Как правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.
НЭ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона является его гепатотоксичность, которая в значительной степени ограничивает применение препарата.
ФВ: таблетки по 600 мг.
Зафирлукаст (Zafirlukast, Accolate) МД: Зафирлукаст связывается с цистеиниловым cysLT1-типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С4, D4 и Е4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.
ФЭ: Зафирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. К сожалению, уже развившийся приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращения бронхов запускается при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остается ли рецептор связан с лейкотроиеном или же он вытесняется лекарством.
Узафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие – он угнетает синтез провоспалительных цитокинов:IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавляет процессы хронического воспаления, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.
ФК: Зафирлукаст хорошо всасывается при приеме внутрь. Совместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. Метаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома Р4502С9. Образующиеся в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. Выведение зафирлукаста на 90% осуществляется с желчью. Следует помнить, что прием зафирлукаста сопровождается угнетением функции цитохромов Р450 (причем, не только изоформы 2С9, но и 3А4, которая принимает участие в метаболизме подавляющего большинства лекарств).
Применение: Зафирлукаст используют для профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. При легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднетяжелом течении обычно в дополнение к ингаляционным стероидам3. Следует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийся приступ астмы.
По эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингаляционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). Поэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточная доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.
Зафирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.
НЭ: Зафирлукаст малотоксичное средство. Основным его нежелательным эффектом (хотя и достаточно редким) является возможность развития синдрома Churg-Strauss. Данный синдром представляет собой вариант системного эозинофильного васкулита – заболевания при котором развивается аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращения и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, появление в тканях легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофилия в периферической крови.
В последние годы было установлено, что наибольший риск развития данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначения зафирлукаста внезапно прекратили их прием. Основой терапии синдрома Churg-Strauss является применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).
Крайне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действия и сопровождаться резким повышением уровня трансаминаз в периферической крови.
ФВ: таблетки по 0,02 и 0,04.
Монтелукаст (Montelukast, Singulair) Монтелукаст по своему механизму действия и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает рядом положительных особенностей:
Биодоступность монтелукаста не зависит от приема пищи.
Метаболизм монтелукаста подобно зафирлукасту протекает в печени, но при этом он не угнетает функции ни одной из изоформ цитохромов Р450 и его можно применять совместно с другими лекарственными средствами, без существенной коррекции дозы этих лекарств.
Монтелукаст малотоксичен и может применяться у детей с 2 лет.
Действие монтелукаста сохраняется 24 часа и его можно применять 1 раз в сутки. Обычная доза у взрослых 10 мг 1 раз в сутки, у детей 6-14 лет 5 мг/сут, у детей 2-5 лет – 4 мг/сут.
ФВ: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.