Метаболизм железа в норме представляет замкнутую систему.

1 фаза: всасывание в ЖКТ. В пищевых продуктах железо (только трехвалентное) представлено в 2-х формах:

А. гемовое - в красных мясных продуктах; усваивается лучше, чем негемовое, в неизмененном виде (усвоение железа до 1% при вегетарианской диете и до 25% (40-50% из мяса) - при мясной), мало зависит от пищевых и секреторных факторов;

Б. негемовое - ферритин и гемосидерин, которые находятся в печени (всасывание определяется диетой, особенностями ЖКТ-секреции). Всасывается только 3-5% содержащегося железа.

В желудке происходит ионизация железа путём комплексования с биокомпонентами желудочного сока. Fe поступает в 12-ПК и проксимальный отдел тощей кишки, где всасывается не более 1-2 мг железа в сутки (зависит от обеспеченности организма железом).

Всасывание регулируется 7 протеинами энтероцитов:

• дуоденальный транспортер (цитохром В) - обладает феррооксидазной активностью, переводит трехвалентное железо в двухвалентное (ДМТ-1).

• Ферропортин - дуоденальный металлотранспортер-1 (гемовая оксидаза) - продвигает двухвалентное железо к базолатеральной мембране, откуда железо переходит во внутренние эпителиальные клетки, из которых попадает в плазму или соединяется с апоферритином, образуя ферритин, который в последующем теряется организмом вместе со слущенными клетками кишечного эпителия. Энтероцит - хранитель железа, продолжительность его жизни - 2 дня. При повышении внутриклеточного железа уровень ферропортина в кишечнике падает, что уменьшает выход железа в плазму. При гипоксии и дефиците железа - обратная регуляция.

• Гефестин - вместе с ферропортином участвует в переносе железа через мембрану энтероцита, но при этом окисляет железо в трехвалентное, т.к. трансферрин цепляет только трехвалентное железо. Гефестин очень сходен с церулоплазмином, который тоже обладает феррооксидазной активностью и регулирует концентрацию экспортируемого железа из клетки в плазму (ответственен за насыщение апотрансферрина железом и превращения его в трансферрин).

• Железо-ответственные элементы (IRE)

• Железорегуляторный белок (IRP) - при избытке железа IRP не связывается с IRE → снижается синтез рецепторов трансферрина и железо не проникает в кровь и ткани. При дефиците железа IRP взаимодействует с IRE → повышается экспрессия рецепторов трансферрина в дуоденальной крипте, всасывание железа повышается, но содержание дуоденального ферритина снижается. При высоком содержании железа IRE и ДМТ-1 деградируются.

• Гепцидин (антимикробный пептид) - универсальный гуморальный регулятор метаболизма железа (отрицательный регулятор транспорта железа, из 25 аминокислот). При избытке железа его синтез гепатоцитами повышается и развивается анемия. При инфекционно-воспалительных процессах также повышается ИЛ-6. При анемии снижается экспрессия гена гепцидина, в результате чего повышается захват железа из макрофагов (быстро) и из кишечника (медленно). При гипоксии повышается синтез в почках гипоксией индуцированного фактора HIF-1a, который усиливает экспрессию гена эритропоэтина, вызывающего быструю мобилизацию железа из клеток РЭС и синтез гемоглобина.

• Трансмембранный белок семейства белков основного комплекса гистосовместимости класса 1 (HFE) - связывает рецепторы трансферрина с высокой афинностью, близкой к траснферрину, блокируя возможность соединения трансферрина со своим рецептором, что снижает доставку железа к тканям.

Активность этих белков регулируется 3 основными регуляторами (все они зависят от гепсидина):

1. пищевой - влияет на экспрессию ДМТ-1

2. регулятор накопления - на запасы железа

3. эритропоэтический - модулирует абсорбцию железа в ответ на потребности в эритропоэзе.

Абсорбцию железа тормозят танины (чай, кофе), бикарбонаты, фосфаты (рыба и морепродукты), оксалаты, кальций (молоко), этилендиаминтетрауксусная кислота (консервант), антациды (соли алюминия и магния), тетрациклины, фитины (рис, соя), а усиливают - органические кислоты (аскорбиновая, лимонная, янтарная, яблочная), фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид.

В виде 2-х валентного Fe абсорбируется энтероцитами и с помощью фермента ферроксидаза-1 превращается в гидроокись 3-х валентного Fe в мембране микроворсинок. Затем гидроокись 3-х валентного железа соединяется с белком апоферритином, образуя растворимую форму депонированного железа - ферритин. Остальное железо переносится к собственной оболочке энтероцита, где захватывается трансферрином.

Кишечник - первый орган-донор.

Для обеспечения необходимым количеством железа в суточном рационе должно содержаться 5-20 (12-18) мг железа, из него усваивается 1-2 мг, причем 90% - негемовое железо, 10 (7-12)% - гемовое.

Суточная потребность зависит от возраста (в среднем 0,5-1.2 мг):

До 8 лет – до 0,5 мг/сут.

До 16 лет – в пределах 1 мг/сут.

Мужчины – 1-1,65 мг/сут.

Женщины – 1,2-2 мг/сут.

Беременные – 3,5-5 мг/сут., кормящие – до 15-20 мг/сут.

Нормальная сбалансированная диета содержит 5-6 мг железа на 1000 ккал.

2 фаза: транспорт в ткани. Концентрация железа в крови в основном контролируется взаимодействием 2 белков - гепцидина и ферропортина. Соотношение этих белков регулирует депонирование и высвобождение железа из клеток. Единственная известная молекулярная мишень воздействия гепцидина - белок ферропортин, служащий трансмембранным каналом, посредством которого осуществляется транспорт железа из плазмы в клетку. При увеличении уровня железа в плазме крови увеличивается и концентрация гепцидина, который снижает всасывание железа из 12-ПК и высвобождение железа из депо. Нарушение баланса гепцидина и ферропортина описано при заболеваниях:

• все известные типы гемохроматоза.

• Серповидно-клеточная анемия

• ЖДА:

- вызванная особенностями диеты или вследствие кровопотери, хорошо отвечающая на терапию препаратами железа

- наследственная анемия, плохо поддающаяся лечению препаратами железа (рефрактерная ЖДА)

• Вирусные гепатиты

• Метаболический синдром, возможно, атеросклероз

• Рак.

Основной путь обмена железа в организме состоит из однонаправленного поступления железа из трансферрина плазмы в эритрон, из эритрона в макрофаги, из макрофагов (второй орган-донор) снова в трансферрин плазмы.

Транспорт и депонирование железа в организме осуществляется группой белков – сидерофилинов (негемовые гликопротеины: трансферин плазмы и лактоферин молока и большинства секретов, где он представлен белковым компонентом гранул ПМЯЛ). Их объединяет наличие 2 участков связывания трехвалентного железа.

К энтероциту подходит трансферрин (β-глобулин). В норме концентрация трансферрина в плазме 250 мг/дл, что позволяет связать 250-400 мг железа на 100 мл плазмы (каждая молекула трансферрина может нести 1-2 иона железа). Это общая железосвязывающая способность сыворотки. Т.о. железо попадает в циркулирующую кровь (сывороточное железо), а затем - в органы депонирования (печень, селезёнку), где связывается с рецепторами к трансферрину на мембране ретикулоцитов (интегральный мембранный гликопротеин), отдает клетке железо, а сам возвращается обратно в циркуляцию в виде апотрансферрина (одноцепочечный, 700 аминокислот). В норме трансферрин насыщен железом на 25-40% (на 1/3 своей железосвязывающей способности).

3 фаза – утилизация тканями: миоглобин, гем, негемовые ферменты. Всего в организме человека 3-5 г Fe, которое распределяется:

• Hb (хромопротеид) – 65% всего Fe;

• депонированная форма железа (ферритин, гемосидерин) - 31 (15-30)%;

• миоглобин – 3,5%;

• тканевые ферменты - 0,5 %;

• сывороточное Fe - 0,1 %.