8.2.10.2. Средовой контроль развития

В эмбриогенезе млекопитающих выделяют три группы средовых (внегенетических, эпигенетических) факторов, оказавающих влияние на процессы индивидуального развуития.. Во-первых, это факторы внутренней среды развивающегося организма, во-вторых, — факторы внутренней среды материнского организма и, в-третьих, внешняя среда в обычном ее понимании (внеорганизменная относительно, прежде всего, материнского организма) среда.

Воздействие факторов внутренней среды развивающегося организма (зародыша) можно наблюдать при дифференцировке глазного пузыря. В его стенке, прилегающей к покровному эпителию, затруднено снабжение тканей кислородом и происходит накопление продуктов обратного метаболизма (катаболизма). Именно это и определяет его преобразование в сетчатку. В стенке пузыря, обращенной к мозгу, продукты жизнедеятельности активно удаляются, и кислород имеет свободный доступ к ткани, обеспечивая ее дифференцировку в пигментную оболочку. Изменение гормонального статуса развивающегося организма также влияет на ход эмбриогенеза. При сравнении трех линий мышей, отличающихся по уровню содержания гормона коры надпочечников — кортизола, было выявлено его воздействие на темпы роста небных отростков верхней челюсти и, таким образом, на формирование твердого неба. У одной из линий несращение твердого неба наблюдалось в 100% случаев, у второй — в 17% случаев. У гибридной линии, имеющей промежуточные показатели уровня кортизола, с расщелиной твердого неба рождалось 40% мышат.

Вторая группа средовых факторов (внутренняяы среда материнского организма или, что более точно, беременной женщины), влияющих на организм на протяжении эмбрионального (внутриутробного) развития, отражает состояние женского организма в зависимости от сроков беременности, а также условий и образа жизни. Так, недостаток витаминов группы В у будущей матери может быть причиной дефектов в развитии структуры печени и сердца плода, витамина С — дефектов нервной системы. Заболевание женщины краснухой в начале беременности приводит к возникновению пороков сердца, органов зрения и слуха, нарушению срастания верхнечелюстных и небных костей. В случае недостаточности у будущей матери функции щитовидной железы происходит ее гипертрофия (увеличение) у зародыша, что ведет к нарушению деятельности этой железы у родившегося ребенка в постнатальном онтогенезе.

Следующий пример характеризует влияние факторов внеорганизменной (внешней в обычном понимании) среды. К подобным воздействиям может быть отнесен, например, недостаток кислорода во вдыхаемом воздухе в условиях высокогорья. В этом случае развивающийся организм не получает достаточно кислорода для осуществления метаболических процессов (то есть находится в состоянии гипоксии), следствием чего могут быть тяжелые поражения головного мозга, а в некоторых случаях и гибель плода.

Таким образом, очевидно существование не только генетического (по-существу, со стороны факторов генотипической среды – см. 4.3.1.1, см. также 8.2.10.1), но и средового контроля индивидуального развития.

8.3. Целостность онтогенеза

Как только в результате дробления образуются два первых бластомера, каждый из них становится частью единой биологической системы (см. 8.2.7, а также рис. 8-28 и 8-29), и его (бластомера) поведение определяется закономерностями, которым следует поведение элементов этой системой. На любой стадии развития зародыш представляет собой интегрированное целое, а не сумму бластомеров и/или более продвинутых в своем развитии клеток. Основные механизмы интеграции — межклеточные и межзачатковые (межклеточные групповые) взаимодействия (в том числе, понимаемые как составляющие явления эмбриональной индукции), а также гуморальная и нервная регуляция развития. Интеграция развивающегося организма в целостную систему характеризуется выраженным динамизмом, что, в частности, проявляется в смене преобладающих механизмов интеграции от стадии к стадии индивидуального развития.

Различия в уровне и полноте интеграции, в характере межклеточных (индивидуальных и групповых) взаимодействий у разных видов животных могут быть существенными. При этом на некоторых ранних стадиях развития зародыш может быть более интегрирован, чем на поздних. Так, личинки асцидий, вероятно, более интегрированы, чем взрослые формы. Можно думать, что нечто аналогичное наблюдается у многих моллюсков и червей. У позвоночных животных интегрированность нарастает по мере прохождения развивающимся зародышем процессов цитодифференцировки и органогенеза.

8.3.1. Детерминация в ходе развития

Дифференцировке клеток, приобретению ими морфологических и функциональных отличий предшествует детерминация (лат. determinatio — ограничение, определение, см. также 3.1.3) — предопределение судьбы клеток, которое позже проявляется в возникновении качественных (морфологических, метаболических и цитохимических, функциональных и др.) различий между ними. Под детерминацией подразумевается предназначение клеток к тому, чтобы в конечном счете дифференцироваться именно в этот, а не в какой-нибудь иной клеточный тип. Явных структурных, цитохимических или функциональных изменений в клетках на этой стадии не наблюдается. Клеточный материал считают детерминированным, начиная со стадии, когда он впервые обнаруживает способность при пересадке в нетипичное для нормального развития место дифференцироваться в тот тип клеток, который из него образуется при нормальном развитии. Детерминация отдельных клеток и клеточных комплексов неразрывно связана с детерминацией зачатков органов и структур организма. При этом первоначально детерминируется общее — целый зачаток, а затем определяется судьба отдельных клеток. Под детерминацией частей организма также понимают возникновение качественных различий, которые предопределяют дальнейшую судьбу этих частей, прежде чем возникнут морфологические различия между ними.

В последнее время получил распространение термин коммитация. По сути, он означает то же, что и детерминация. Термин «детерминация» относят преимущественно к ранним эмбриональным стадиям развития, а о коммитации говорят чаще всего применительно к отдельным клеткам, судьба которых определяется на относительно поздних стадиях развития. Так, например, говорят о коммитации различных типов клеток крови, возникающих из первичной (родоначальной) кроветворной клетки.

Предшествующая процессам цитодифференцировки, дифференциации частей и структур и морфогенеза, наблюдаемым на протяжении всего индивидуального развития, детерминация также реализуется на протяжении всего онтогенеза особи. Объем детерминируемых областей с возрастом уменьшается. В раннем эмбриогенезе детерминируются области, соответствующие зародышевым листкам На более продвинутых стадиях эмбрионального развития и даже в постэмбриональном периоде под действие этих процессов подпадают более ограниченные области — зачатки органов или структур организма.

Детерминированность частей и клеток развивающегося организма тесно связана с понятием потенций развития. Потенции (проспективные потенции) — это все возможные направления развития конкретной области или части организма, которые могли бы осуществиться при определенных условиях, в том числе и отличных от нормальных. То, во что данная област или часть зародыша развивается при нормальных условиях, называют его проспективным (презумптивным) значением: Проспективные потенции некоторой части (области) зародыша не могут быть уже ее проспективного значения.

На каждом этапе индивидуального развития существенные составляющие развивающегося организма —клетки и их, комплексы, зачатки органов и структур - характеризуются определенными потенциями. В ходе развития организма по мере усиления детерминации происходит сужение потенций или рестрикция развития — ограничение возможностей выбора путей развития, предоставляемых развивающейся области ранее. Рестрикция (сужение) потенций клеток мезодермы зародыша в процессе развития см. рис. 8-51.

Рис. 8-51. Схема дифференцировки мезодермы

В типе Хордовых, например, на стадии дробления в клетках зародыша первоначально синтез белков осуществляется на матрицах, запасенных в ходе ово(оо)генеза. При активация собственных генов зародыша, по-началу экспрессируется максимальное за весь период онтогенеза количество нуклеотидных последовватеольностей ДНК. При этом, все клетки зародыша на приведенной стадии развития синтезируют только общеклеточные белки (“домашнего хозяйства”), то есть экспрессируются одни и те же гены. Можно думать, что на стадии морулы клетки зародыша с генетической и биохимической точек зрения относительно однородны. Бластомеры в фазе дробления эквипотенциальны (равнонаследственны), то есть все они имеют одинаковые возможности развития. Более того, эти возможности максимальны, что определяет способность каждого отдельного бластомера при адекватных условиях развития дать начало целому зародышу и, следовательно, всем типам клеток зрелого организма. Это свойство получило название тотипотентность. Так, Дриш разделял бластомеры 2-х, 4-х и даже 8-клеточных зародышей морского ежа. При этом отдельные бластомеры впоследствии давали начало полноценному зрелому организму. У тритона (низшее хордовое животное), например, тотипотентность сохраняется до стадии 16 бластомеров, у кролика (высшее хордовое позвоночное животное) — до стадии 4–8 бластомеров, у человека — до стадии 2–4 бластомеров (см. 5.2.2.2 – рождение человеком однояйцевых близнецов).

У большинства хордовых клетки утрачивают тотипотентность к концу дробления. На стадии бластулы и в фазе гаструляции начинают работать собственные гены зародыша, кодирующие специфические белки (белки “роскоши”). Происходит стабильная детерминация клеток и становятся заметными проявления дифференцировки клеток зародыша, образующих к концу гаструляции зародышевые листки (пласты). На этом этапе наблюдается рестрикция потенций клеток зародыша, что подтверждают опыты по пересадке в развивающийся неокрашенный зародыш клеток, взятых из различных областей другого зародыша той же стадии развития и помеченных флуоресцентным красителем. При этом, отдельные энтодермальные клетки до стадии средней бластулы практически тотипотентны: будучи пересаженными в соответствующую область, они могут дать все другие клеточные типы, происходящие в норме как из экто-, так и из мезодермы. К примеру, если одну меченую флюорохромом энтодермальную клетку пересадить на территорию глазного зачатка, то она даст одну из клеток сетчатки глаза. Если же отдельные энтодермальные клетки пересаживать на стадии поздней бластулы, они сохраняли потенции к формированию мезодермальных типов клеток, но утрачивали потенции к образованию эктодермальных типов. Наконец, к стадии ранней гаструлы они сохраняли потенции только к образованию клеток - энтодермальных производных. Допустимо заключить, что к концу гаструляции возможности дифференцировки клеток зародыша ограничиваются компетенциями конкретных зародышевых листков.

Вместе с тем, круг возможных направлений развития клеток все еще довольно широк, так как клетки мультипотентны. Благодаря этому клетки на стадии ранней гаструлы оказываются способны при определенных условиях к трансдетерминации (и трансдифференцировке) — смене направления развития, переопределенного их собственной судьбой.

Вначале состояние детерминации является лабильным. В последующем развитии лабильная детерминация сменяется стабильной, которая необратимо и прогрессивно сужает круг возможных направлений развития данной клетки или клеточной группы. В процессе гисто- и органогенезов наблюдается прогрессивное ограничение возможных путей развития клеток и клеточных групп (“канализация” развития – рис. 8-52) зародыша, вплоть до момента, когда сохраняется один единственный путь специализации —такое состояние материала зародыша определяется как унипотентность.

Рис. 8-52. Изменение потенций элементов зародыша в процессе развития.

Можно заключить, что детерминация в индивидуальном развитии — это процесс ограничения проспективных потенций до проспективных значений.

Детерминация клеточного материала зародыша идет от общего к частному: сначала детерминируется судьба целого зачатка развивающегося организма, а в дальнейшем определяется судьба клеток его конкретных частей Этим объясняется, почему трансдетерминация на более ранних стадиях развития возможна в более крупных масштабах, а в ходе дальнейших преобразований — во все более ограниченных.Так, на стадии ранней гаструлы детерминируется судьба клеток целого зародышевого листка. В частности, проспективные потенции любой клетки эктодермы обеспечивают возможность каждой из них войти в состав любого производного данного зародышевого листка: нейральных структур, эпителиальных структур кожи и начальных и конечных отделов кишечной трубки, структур органов чувств – производных эктодермы и т.д. На стадии ранней гаструлы пересадка клеток презумптивной нервной пластинки в область будущего эпидермиса живота, приводит к тому, что они становились эпидермальными и наоборот, пересадка любого участка презумптивного эпидермиса в область будущей нервной пластинки вызывала его превращение в нервную ткань. На стадии поздней гаструлы клетки оказываются стабильно детерминированными к образованию конкретных структур, например, клетки нейроэктодермы уже не способны к образованию эпидермиса кожи, эпителиальной выстилки передней и задней кишки. Они участвуют в формировании исключительно структур центральной и периферической нервной системы, через клетки нервного гребня дают начало некоторым костям черепа, пигментным клеткам кожи и др. В дальнейшем развитии потенции определенных групп клеток нейроэктодермального происхождения еще более ограничиваются, причем отдельные клеточные (суб)популяции (группы, субгруппы) характеризуются своим направлением развития. Однако и в пределах ограниченных клеточных (суб)групп, если их потенции еще не детерминированы стабильно, возможна трансдетерминация, конечно, в более узких масштабах, чем на более ранних стадиях развития. В частности, в ходе органогенеза выпячивание переднего мозга формирует глазной пузырь, из которого образуется глазной бокал, представляющий собой двустенную чашу. При формировании внутренняя стенка глазного бокала сжимается и образует сетчатку, а внешняя растягивается и дает пигментный эпителий. Названные части глазного бокала эквипотенциальны—(равнонаследственны), поскольку, если воздействия (сжатие-растяжение) поменять, то и направления развития двух поименованных выше частей глазного бокала поменяется.

Практически у всех животных в раннем развитии можно найти стадию, когда проспективные потенции частей шире их проспективных значений. Отличие между представителями разных таксономических групп состоит нередко в том, в какой момент детерминация становится необратимой (стабильной). У животных с регуляционным типом развития тоти- и мультипотенциальность клеток сохраняется относительно длительное время, что облегчает трансдетерминацию. Потенции эмбриональных клеток при мозаичном типе развития существенно сужаются уже в период дробления, иногда в самом его начале. В этом случае клетки быстро теряют тотипотентность и зародыш, по-существу, представляет собой мозаику самодифференцирующихся частей.

Предположительно одним из механизмов детерминации является избирательная трансляция и(м)РНК в клетках. Действительно, предсинтезированные и(м)РНК для многих белков запасаются в виде информосом (см. 8.2.5.2). Их трансляция начинается на более поздних стадиях развития, при этом часть из них подвергается деградации и в трансляции не участвует.Принципиально потенции клетки в развитии зависят от набора и(м)РНК в ней, определяющих возможные пути дифференцировки. Предположительно эмбриональная детерминация возникает вследствие синтеза белка на одних матрицах из этого набора и разрушения других матриц. Можно сказать, что в зародышах транскрипция генов, отвечающих за последующие стадии цитодифференцировки, происходит в более широкой области генома (в отдельных клетках и вбольшем числе клеток), чем последующая трансляция.

Предположительно еще одним механизмом клеточной детерминации в развитии может служить непосредственная активация и экспрессия одних и блокирование других генов. Так, в опытах с использованием эмбриональных стволовых клеток было показано, что одним из генов, обусловливающим тотипотентность является OCT-4. Он экспрессируется в зрелых ово(оо)цитах и в делящихся клетках эмбриона до стадии морулы. Специализация клеток бластоцисты, в частности, формирование трофобласта совпадает во времени с прекращением экспрессии OCT-4 в клетках последнего, тогда как в клетках внутренней клеточной массы экспрессия названного гена сохраняется. К 7-й неделе внутриутробного развития человека OCT-4 экспрессируется только в первичных половых клетках. Наблюдения на стволовых клетках показали, что экспрессия генов, обеспечивающих образование зародышевых листков, сопровождается прекращением экспрессии всех генов, контролирующих тотипотентность. При этом выявлен антагонизм развития зародышевых листков. К примеру, индукторы гаструляции и формирования мезодермы (продукты экспрессии генов Nodal, Cripto, TGF являются, однговременно, блокаторами образования нейроэктодермы. Лишняя доза гена FoxA2 вызывает избыточное развитие эндодермы за счет мезодермы. Выключение гена-регулятора формирования эктодермы EED приводит к чрезмерному развитию мезодермы за счет эктодермы.

В целом, детерминация тесно связана со свойствами развивающегося организма, как интегрированной системы, которая включает взаимосвязанные и взаимозависимые части. Центральное место в проблеме детерминации судьбы клеток и их комплексов в развитии занимает соотношение целостности организма и автономности или способности к самодифференцировке его частей.

8.3.2. Эмбриональная регуляция

В условиях нормального развития преобразования структур и частей развивающегося зародыша и развивающегося организма в целом строго согласованы по месту, объему и срокам. Однако даже при различных естественных или искусственных нарушениях процесса развития зародыша возможно восстановление нормального его хода. Это явление, открытое в 1908 г. Г. Дришем, получило название эмбриональной регуляции.

Возможность эмбриональной регуляции вытекает из наличия в процессе развития периода, когдаклетки зародыша тоти- или мультипотентны, вследствие чего потенции клеточного материала зародыша шире, чем это обычно представлялось и представляется. В названном периоде в зародыше имеются эквипотенциальные области, имеющие одинаковые возможности развития. На указанном отрезке онтогенеза развивающиеся структуры зародыша характеризуются слабой компетенцией (то есть способностью к выбору пути развития при тех или иных внешних воздействиях), их детерминация лабильна. Поэтому-то и возможно изменить судьбу зачатка в результате изменения условий его развития (то есть возможна трансдетерминация клеточного материала зачатка). Путь дальнейшего развития зачатка во многом зависит от его положения в зародыше и харакрера оказываемых на него воздействий. Благодаря всему этому становится возможным получить на выходе развития полноценную структуру несмотря на удаление, добавление и/или перемешивание части клеточного материала зародыша.

В частности, объединяя на стадии морулы диссоциированные клетки двух отличающихся по генам окраски шерсти мышиных зародышей получали бластоцисту, которую имплантировали в матку мыши (приемная или суррогатная мать). В итоге развивались нормальные мышата-химеры (аллофенные мыши), в окраске шерстного покрова которых проявилось действие соответствующих генов обоихродителей (рис. 8-53).

Рис. 8-53. Схема эксперимента по получению химерных мышей.

Восстановление нормального хода онтогенеза возможно также при нарушении ово(оо)плазматической сегрегации яйцеклетки. Так, сильное центрифугирование яицеклеток моллюсков, морского ежа, амфибий, приводящее к полному нарушению расположения в их цитоплазме желтка и других компонентов, не изменяет характера развития. Формирование нормального зародыша происхощило и в тех случаях, когда производилось изъятие части цитоплазмы яйцеклетки или объединялось несколько яйцеклеток. В описываемых ситуациях зародыши имели, соответственно, меньший или больший размер.

Способность к эмбриональной регуляции гораздо ярче выражена у организмов с регуляционным типом онтогенеза (типы Иглокожие, Хордовые), у которых на ранних этапах развития ведущим является механизм межклеточных и межзачатковых взаимодействий. Полагают, что в ходе эволюции Хордовых произошло расширение областей и удлинение сроков компетенции, что также является важным фактором, определяющим возможность эмбриональной регуляции. Доказательством справедливости указанного предположения служит формирование глаза не в надлежащем месте при перемещении индуктора (рис. 8-54). Существует мнение, что у млекопитающих развитие целиком базируется на механизмах взаимодействия клеток и структур (клеточных комплексов) зародыша, тогда как предетерминированные участки цитоплазмы (см., например, 8.2.6, ово(оо)плазматическая сегрегация) не играют сколько-нибудь существенной роли.

Рис. 8-54. Эмбриональная регуляция при формировании глаза. 1 — мозг, 2 — нормальное развитие, 3 — глаз не формируется при отсутствии индуктора, 4 — атипичное расположение глаза при перемещении индуктора, 5 — глаз не формируется, т.к. отсутствует компетентность ткани.

Эмбриональная регуляция наблюдается у зародышей с мозаичным развитием, несмотря на раннюю и необратимую детерминацию клеток и структур развивающегося организма. Так, у одного из видов коловраток тело взрослой особи содержит точно определенное число клеток — 959, из них 301 — клетки кожи, 165 клеток образуют глотку, 19 — половой аппарат, 122 — мускулатуру, 247 — нервную систему, 24 — выделительную систему. Результат развития практически каждой клетки жестко детерминируется. Главным фактором детерминации является цитоплазматическая сегрегация, очевидная на стадии двух бластомеров (первое деление дробления). Вместе с тем, единственный бластомер с половой детерминантой в цитоплазме, изолированный на стадии двух бластомеров, может образовывать целый зародыш, то есть характеризуется тотипотентностью. Кроме того, у такого зародыша сохраняется ограниченная возможность переопределения в развитии конечной судьбы отдельных клеток и их компрлексов вследствие индуктивных межклеточных взаимодействий.

Важное следствие эмбриональных регуляционных процессов — эквифинальность развития, т.е. достижение нормального (требуемого, ожидаемого) конечного результата развития разными путями. Так, после диссоциации и перемешивания бластомеров морского ежа формировалась нормальная личинка, не смотря на то, что образование личиночных структур в сравнении с нормальным эмбриогенезом отличалось своеобразием. В частности, кишечник формировался не путем инвагинации, а шизоцельно, то есть путем расхождения клеток из плотной массы К тому же скелет возникал раньше, чем покровы.

Эмбриональная регуляция может рассматриваться как признак эволюционного прогресса, так как она обеспечивает возможность получения нормального конечного результата процесса развития даже при его (указанного процесса) нарушениях. Феномен эмбриональной регуляции определяет также тот резерв изменчивости, который может стать источником последующих эволюционных преобразований, коль скоро историческое развитие в живой природе происходит путем изменений эмбриогенеза (см. теории морфобиологической эволюции и филэмбриогенезов А.Н.Северцова).. В ходе онтогенеза (эмбриогенеза, внутриутробного развития) способность к эмбриональной регуляции в целом снижается, но не абсолютно, так как и во взрослом состоянии организм сохраняет определенный регенерационный потенциал.

8.3.3. Морфогенез

Морфогенез —процесс образования структур и органов, а также преобразования их формы и внутренней структуры в процессе индивидуального развития организмов.

В классической эмбриологии под морфогенезом обычно понимают возникновение многоклеточных структур. У Хордовых первые очевидные (бесспорные) морфогенетические события — закладка осевых органов — происходят, по-видимому, на стадии нейруляции. Вместе с тем известно, что индукционные взаимодействия групп клеток (зачатков), необходимые для того, чтобы дать начало морфогенетическим изменениям в нейруляции, происходят на стадиях бластулы и ранней гаструлы (см.8.2.8). Таким образом, можно думать, что события, необходимые для старта морфогенетических преобразований развивающегося зародыша на уровне клеточных комплексов (закладок структур и органов), начинаются со стадии бластулы. В период гаструляции, также как и позже во время нейруляции, морфогенетические перестройки охватывают весь зародыш. Следующие за ними частные органогенезы представляют собой все более и более локальные процессы: внутри зачатков формирующихся структур и органов происходит последовательная дифференциация клеточных групп.

Параллельно с образованием многоклеточных структур путем новообразования и скоординированных преобразований внутриклеточных (главным образом, цитоплазматических – см. 2.4.4, органеллы) структур — мембран, микротрубочек, митохондрий, лизосом и пероксисом, аппарата Гольджи и ряда других - происходят цитодифференцировки, результатом которых является зрелый многоклеточный организм с необходим для обеспечения полноценной жизнедеятельности набором специализированных в морфофункциональном и метаболическом плане клеточных типов (цитотипов или цитофенотипов, у человека – 220-250). Наряду со специализированными (дифференцированными) клетками в органах зрелого организма, по-видимому, сохраняются незрелые, спобные к пролиферации и специализации в определенных направлениях региональные или резидентные стволовые (прогениторные) клетки (см. 3.2). Так, дифференцировка всасывающих (каемчатых) клеток покровного эпителия кишечника связана со сборкой пучков актиновых микрофиламентов, которые образуют основу микроворсинок названных клеток. При этом, размеры и конструкция указанных пучков отличается высокой воспроизводимостью. Появляющиеся цитоморфологические признаки клеточной дифференцировки (морфофункциональной специализации клеток) дополняются синтезом и закономерным (адресным) внутриклеточным распределением макромолекул, в частности, белковых. Особого внимания, если речь идет о многоклеточном организме, заслуживают изменения клеточной мембраны, точнее клеточной оболочки (плазмолеммы – см. 2.4.2), которые включают, в частности, образование и встраивание в плазмалемму белковых комплексов, обеспечивающих различные виды транспорта веществ, рецепторную и другие функции, межклеточное общение. Таким образом, морфогенез представляет собой видоспецифичный многоуровневый динамичный процесс, являющийся обязательным элементом онтогенеза. Морфогенез, также как клеточная дифференцировка и рост, относится к ациклическим, фактически необратимым процессам, отличающимся закономерностью и уникальностью для каждого биологического вида. Главное свойство ациклических процессов — их пространственно-временнойая организация. Проблема формирования пространственной структуры развивающегося организма относится к одной из наиболее сложных в биологии.

Каковы же движущие силы морфогенеза? Этот вопрос до сих пор остается открытым.

В осуществлении морфогенеза существенная роль принадлежит “стартовой” (начальной) генетической информации, которую нарождающийся организм каждого очередного поколения получает в момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом (для видов с половым размножением). Согласно общепринятому в настоящее время мнению основу постепенной и последовательной дифференциации структур и органов зародыша в эмбриогенезе составляет дифференциальная экспрессия генов (см. 8.2.5) При этом в формировании каждого органа, в образовании сложной пространственно упорядоченной, имеющей определенные пропорции частей структуры целостного зрелого организма, участвует значительное число генов, которое может достигать десятков, сотен и тысяч(рис. 8-55).

Рис. 8-55. Примерное число генов, участвующих в форсировании органов человека

Система генов, регулирующих образование какого-либо органа или реализацию конкретного морфогенетического процесса, организована по иерархическому принципу. Так, в ходе онтогенеза происходит последовательная экспрессия определенных групп генов, причем продукты (нередко это транскрипционные факторы) ранее экспрессируемых генов влияют на экспрессию следующих групп (см. 8.2.10.1). В генных каскадах существуют «гены-господа» («мастер-гены»), активация которых инициирует процесс и включает экспрессию целого комплекса подчиненных «генов-рабов», что в конечном итоге и приводит к формированию определенной структуры. Убедительным свидетельством генетического контроля морфогенеза служать различия в регуляции органогенеза трехкамерного и четырехкамерного сердца. Изучение развития сердца у амфибий, рептилий, млекопитающих и птиц показало, что ключевую роль в превращении в ходе эволюции трехкамерного сердца в четырехкамерное сыграли изменения в работе регуляторного гена Tbx5. В трехкамерном сердце этот ген экспрессируется равномерно в зачатке желудочка, а в четырехкамерном ген активен только в левой его части.

Таким образом, в геноме организмов содержится информация о развитии особи определенного вида и, кроме того, присутствуют гены, экспрессия которых может привести к формированию конкретных зародышевых листков, органов, тканей. В генотипе зиготы содержатся также аллели родителей, обладающие возможностью реализоваться в определенные признаки. Вместе с тем, можно думать, что разноуровневая регуляция экспрессии генов, в частности, структурных - транскрибируемых и транслируемых (вспомним, хотя бы, альтернативный сплайсинг) приводит к тому, что результатом функционально-генетической активности (транскрипции) даже одних и тех же генов могут быть совершенно разные наборы продуктов и, как следствие, множественность возможных путей развития.

Каким же образом активность отдельных генов, генных комплексов и генных каскадов может определить из каких именно клеток, в каком месте и в какой конкретной форме разовьется тот или иной орган? Этот вопрос становится еще более интригующим, если учесть такое наблюдаемое в онтогенезе явление, как перекрывание (суб)программ развития. Оно подразумевает, что в самую начальную фазу клеточной дифференцировки включается с разной степенью эффективности несколько (суб)программ развития, что не дает однозначного решения клеточной судьбы в дебюте развития. К примеру, в дифференцирующемся в катэхоламинэргическом направлении нейробласте происходит не только синтез и(м)РНК для образования компонентов катехоламинэргической системы, но и существенно более слабый синтез и(м)РНК для компонентов холинэргической системы. Если в определенный момент развития сменить иннервируемую данной клеткой катехоламинэргическую мишень на холинэргическую, то усиливается синтез «холинэргических» и(м)РНК, а продукция «катехоламинэргических» тормозится. В результате происходит изменение направления развития клетки — трансдетерминация. Несмотря на возможность определенных изменений, в ходе эмбриогенеза реализуются строго упорядоченные морфогенетические процессы. С высокой пространственно-временной и содержательной точностью отдельных локальных актов развития формируется зрелый организм конкретного вида, в котором содержится значительно больший объем биоинформации в сравнении с объемом генетической информации зиготы. Из сказанного следует, что реализация морфогенеза (в общем виде развития зрелого организма) не определяется только функционированием родительского стартового генетического материала зиготы.

Для объяснения механизмов морфогенеза был предложен ряд концепций. Суть некоторых из них заключается в определении судьбы клеток зародыша в соответствии с формируемыми в развивающемся организме градиентами (см. также 8.2.6 и 8.2.10.1, рис. 8-26 и рис. 8-40).

В начале ХХ в. американским ученым Ч. Чайльдом разработана концепция физиологических градиентов. По мнению автора, пространственная локализация процессов клеточной дифференцировки и морфогенеза определяется обнаруживаемыми у многих животных градиентами интенсивности обмена веществ (главным образом, окислительно-восстановительных процессов) и совпадающими с ними градиентами повреждаемости тканей. Обычно они снижаются от переднего полюса зародыша к заднему. Возникновение самих градиентов определяется гетерогенностью внешней среды, например, распределением питательных веществ, концентрацией кислорода или силой тяжести. Любое из перечисленных условий или их совокупность могут вызвать первичный физиологический градиент в яйцеклетке. Затем возможно возникновение вторичного градиента под некоторым углом к первому. Система из двух или более градиентов создает определенную координатную систему, причем функцией координаты является судьба клетки в развитии.

В 1969 г. английским биологом Л. Вольпертом сформулирована концепция позиционной информации(модель трехцветного французского флага) — одна из наиболее распространенных точек зрения на данный момент. Под позиционной информацией подразумевается зависимость судьбы той или иной клетки от ее положения (позиции) в системе развивающегося организма. Позиция определяется концентрацией химических веществ —морфогенов.По современным представлениям, морфоген выделяется из локального источника (группы клеток или определенной зоны зародыша), и во время последующей диффузии в ткани образуется градиент его концентрации. В развивающемся зародыше одновременно существуют градиенты различных морфогенов, диффундирующих из нескольких источников. Позиционная информация в виде различных концентраций разнообразных морфогенов воспринимается клетками, и их детерминация и дифференцировка определяется полученными сигналами (рис. 8-56). Один и тот же набор сигналов может по-разному восприниматься и интерпретироваться клетками в зависимости от их чувствительности к различным концентрациям морфогена. Таким образом, создается своеобразная химическая мозаика, определяющая план строения организма, воплощаемый в жизнь в ходе онтогенеза.Градиенты морфогенов могут возникать как в целом зародыше на начальных этапах эмбриогенеза, так и в отдельных формирующихся зачатках в дальнейшем развитии. Получаемая клеткой позиционная информация определяет, какую часть образующейся структуры и в каком именно месте зародыша клетка будет формировать.

Рис. 8-56. Модель французского флага. а — изображение флага, б — каждая клетка потенциально может стать красной, синей или белой, в — позиция каждой клетки характеризуется определенным уровнем морфогена, г — направление дифференцировки клетки зависит от позиционной информации. 1 — концентрация морфогена, 2 — пороговые уровни морфогена.

За последние годы осуществлено много исследований, посвященных выяснению природы и роли морфогенов, особенно в развитии плодовых мух (Drosophila) и амфибий (Xenopus). Так, у дрозофилы к группе морфогенов относят продукты экспрессии генов с материнским эффектом, например, гена bicoid (bcd) (см. 8.2.6). Градиент концентрации данного морфогена в яйцеклетке определяет формирование передне-задней оси развивающегося организма. Морфогенами являются также факторы шпемановской индукции у амфибий. Под действием различных соотношений концентраций продукта экспрессии гена noggin, секретируемого в области дозальной губы бластопора, и вентрализующего фактора ВМР удалось получить различный набор осевых структур зародыша.

Более того, помещение клеток дорзального полюса бластулы амфибий (презумптивной эктодермы) в растворы, содержащие различные концентрации активина (белка из группы TGF-), приводило к их дифференцировке в клетки хорды, сердца, мышц и других структур (рис. 8-57).

Рис. 8-57. Влияние различных концентраций активина на дифференцировку клеток презумптивной эктодермы амфибии в культуре.

Трудно однако избежать впечатления, что представленные концепции не обладают целостностью. Очевидно, что одинаковые сигналы могут прочитываться клетками совершенно по-разному. Кроме того градиенты в формирующемся зародыше могут изменяться. В опытах по перемешиванию клеток зародыша, объединению нескольких зародышей, удалению части клеток зародыша, при которых все сформированные градиенты нарушаются, наблюдается, тем не менее, возникновение нормальных закладок и формирование полноценных сложных структур. Все сказанное позволяет сделать вывод, что возникающие градиенты не являются единственной движущей силой, которая однозначно определяет процесс морфогенеза.

Изменение концентрации того или иного морфогена, вероятнее всего, не определяет однозначно направление клеточной дифференцировки, а носит дестабилизирующий характер, т.е. выводит клетки из исходного недифференцированного состояния. Достижение же клеткой окончательного состояния зависит в значительной мере от межклеточных взаимодействий, геометрии клеточных групп, их движений, механических напряжений и т.д. Рассуждения подобного рода привели к разработке в 20–30-х гг. ХХ в. концепции морфогенетического поля.Наиболее разработанные концепции эмбрионального поля принадлежат австрийскому биологу П. Вейсу и двум советским ученым А.Г. Гурвичу и Н.К. Кольцову. Они рассматривают весь зародыш (на ранних стадиях развития) либо отдельный его участок (на более поздних стадиях) как единое целое, развитием которого управляет поле этого целостного образования, созданное всей совокупностью элементов данного поля. Так, у амфибий и других животных на стадии поздней бластулы можно совершенно точно указать так называемые презумптивные (предполагаемые) зачатки — области, из которых разовьются те или иные органы. Эти области можно рассматривать как морфогенетические поля.

По мнению П. Вейса и А.Г. Гурвича, морфогенетическое поле не обладает обычными физико-химическими характеристиками. Так, А.Г. Гурвич полагал, что в формообразовательных процессах принимает участие биологическое поле, источником которого, вероятно, является ядро клетки, его хромосомы. Клетки оказывают влияние друг на друга своими полями. Общее (целое) поле зародыша или зачатка какой-либо структуры — объединение полей всех составляющих его клеток. Н.К. Кольцов, напротив, считал, что силовое поле, с которым связано развитие зародыша, является физическим. Оно порождает потенциалы различной природы (электрической, химической, температурной, гравитационной и др.), под влиянием которых и осуществляются морфогенетические процессы.

Согласно всем этим концепциям, поле развивается так же, как и зародыш. Первоначальное воздействие поля приводит к осуществлению какого-либо морфогенетического процесса (например, образованию определенной закладки), следствием чего становится изменение поля, а это, в свою очередь, приводит к дальнейшему формообразованию. Таким образом, по мере развития образуются все новые и новые поля, управляющие развитием различных структур (органов).

По мнению П. Вейса, клетки формирующегося организма пассивны, и их преобразования полностью определяются морфогенетическим полем. По теории А.Г. Гурвича — поле порождают сами клетки зародыша.

В настоящее время полями органов называют эмбриональные территории, на которые распространяется состояние целостной детерминации, т.е. способности развиваться в зачаток того или иного органа. Экспериментально установлено, что внутри поля образуется лишь один данный зачаток, тогда как развитие второго такого же, пересаженного в то же самое поле, подавляется, или он сливается с первым. Из любого малого участка поля формируется целый нормальный орган, хотя обычно меньшего размера. Каждое из полей (полей конкретных структур или органов) развивается независимо от других, т.е. какое-либо воздействие на одно из полей не влияет на соседнее.

Все элементы целого поля тем или иным способом «ощущают» друг друга, определяют свое положение и в соответствии с полученной информацией координируют свое поведение. В настоящее время точно установлено, что в основе скоординированного развития лежат межклеточные и межзачатковые взаимодействия. Так, при формировании практически любой структуры развивающегося организма (глаз, зубов, легких и др.) наблюдаются реципрокные индуктивные взаимодействия между элементами морфогенетического поля.

Яркий пример подобных взаимодействий наблюдается при формировании конечности. Источником ее развития служат скопление клеток, происходящих из боковой мезодермы, и покрывающие это скопление клетки эктодермы (рис. 8-58). Развитие конечности начинается с активации клеток боковой мезодермы в непосредственной близости от сомитов, которые, возможно, оказывают индуцирующее влияние на мезодерму в области будущей конечности. Активированные мезодермальные клетки зачатка конечности воздействуют на покрывающую их эктодерму, в результате чего она утолщается. Верхушку этого образовавшегося утолщения эпидермиса называют апикальным эктодермальным гребнем. Последний стимулирует рост почки конечности (при его удалении рост почки конечности прекращается), и под его влиянием происходит дифференцировка клеток мезодермы и образование дистальных отделов конечности. Мезодерма же поддерживает гребень в активном состоянии и определяет форму конечности. Например, мезодерма из почки крыла при соединении с эктодермой почки ноги образует крыло, покрытое перьями (рис. 8-59).

Рис. 8-58. Расположение элементов развивающегося крыла. а — схема расположения почки крыла, б — почка крыла. 1 — почка крыла, 2 — апикальный эктодермальный гребень, 2 — мезодерма.

Рис. 8-59. Роль мезодермы в формировании конечности.

Взаимодействия между элементами поля могут иметь химическую, электрическую, механическую природу. Свое влияние может оказывать также тонкая структура твердого субстрата. Подобные взаимодействия могут быть не только ближними (между соседними элементами зародыша), но и дальними — между элементами, непосредственно между собой не контактирующими (поэтому и появился сам термин «поле»).

Рассмотрим некоторые примеры таких взаимодействий. Установлено, что в формирующейся конечности есть морфогенетически активная область — зона поляризующей активности (ЗПА). Она находится у основания закладки конечности на заднем крае. Ее присутствие необходимо для формирования передне-задней асимметрии конечности, а именно образования определенного количества, формы и расположения пальцев.В частности, удаление ЗПА приводило к формированию симметричной конечности, а при подсаживании дополнительной ЗПА на передний край зачатка наблюдалось зеркальное удвоение конечности (рис. 8-60). Установлено, что в ЗПА выявляется повышенная концентрация ретиноевой кислоты. Предполагалось, что создается передне-задний градиент этого вещества, который и определяет асимметрию конечности. Однако эксперименты с репортерным геном, применение которого позволяет оценить экспрессию генетического материала в точке вставки этого гена, показали, что ретиноевая кислота действует не напрямую, а опосредованно, активируя синтез другого вещества, которое и является морфогеном. Это белок, кодируемый геном Sonic Hedgehog. Таким образом, в поле зачатка происходит получение позиционной информации на основе градиентов химических веществ, но это, как было сказано, лишь один из возможных механизмов.

Рис. 8-60. Роль зоны поляризующей активности (ЗПА) в формировании конечности. а — схема эксперимента, б — фотография зародыша с зеркально удвоенной конечностью. 1 — локализация ЗПА в норме, 2 — собственная ЗПА реципиента, 3 — добавочная трансплантированная ЗПА, 4 — передний край развивающейся конечности.

Еще один определяющий морфогенез фактор — взаимодействия клеток с твердым субстратом. Примером могут служить эпителиально-мезенхимальные взаимодействия при образовании почки. Ее развитие происходит при участии эпителия формирующегося мочеточника и нефрогенной мезенхимы (рис. 8-61). Мезенхимные клетки продуцируют коллаген межклеточного матрикса, который повышает пролиферативную активность эпителия и стимулирует его развитие. Под влиянием закладки мочеточника происходит конденсация клеток мезенхимы, и в ее межклеточном матриксе наблюдается замена ранее присутствующего коллагена I типа на вновь синтезируемый коллаген IV типа и ламинин. В результате мезенхимные клетки превращаются в эпителиальные и начинают формировать капсулы и канальцы нефронов.

Рис. 8-61. Развитие почки, а–г — последовательные стадии. 1 — мезенхима, 2 — эпителий формирующегося мочеточника, 3 — капсула нефрона, 4 — каналец нефрона.

В реализации морфогенетических процессов определенная роль принадлежит механическим напряжениям. Так, при формировании глаза позвоночных животных образование сетчатки происходит из внутреннего сжатого слоя белочной оболочки, а клетки наружного растянутого слоя становятся пигментными (см. рис. 8-34). Если при культивировании глазного зачатка создаются условия, исключающие растяжение, он весь превращается в сетчатку, а в условиях распластывания — в пигментный эпителий. Роль механических напряжений показана и для дифференцировки других клеток — эритроцитов, фибробластов, клеток хряща и кости. Важно, что механические напряжения влияют на процессы дифференцировки, изменяя, по-видимому, скорость синтеза белков и нуклеиновых кислот. В развитии зародыша дрозофилы под действием давления, оказываемого на глотку следующими за ней отделами кишки, происходит экспрессия гена Armadillo. Этот ген может быть функционально-генетически активирован искусственным механическим давлением.

Относительно недавно считали, что в межклеточных пространствах, в цитоплазме и клеточном ядре находятся разбавленные растворы, в которых осуществляется свободная диффузия сигнальных молекул. В настоящее время накапливаются данные в пользу «твердотельной» модели, согласно которой большинство сигналов передается по «жестким конструкциям» из определенных белковых молекул. Эти конструкции собираются в ответ на специфические сигналы и разбираются в их отсутствие. В такой системе свободная диффузия молекул возможна лишь на весьма короткие расстояния (в несколько нанометров), а основная часть сигналов передается именно благодаря структурным перестройкам белковых конструкций. В связи с этим полагают, что ядро, цитоплазма и внеклеточный матрикс обладают динамичной, постоянно изменяющейся, архитектурой.

Таким образом, в ходе морфогенеза реализуются разнообразные межклеточные взаимодействия, осуществляемые на основе действия химических, физических и иных факторов. При рассмотрении процессов формообразования действие этих факторов разграничить сложно. Тем не менее, каким бы ни было воздействие по своей природе, в результате него клетка тем или иным путем получает определенный, понятный ей сигнал. В большинстве случаев это происходит посредством взаимодействия сигнальных молекул (лигандов, иногда их, например, некоторые гормоны называют первичными посредниками) с рецепторными белками мембран клеток-мишеней.Сигнальная молекула может выделяться клеткой и передаваться к клетке-мишени по межклеточному пространству, может быть встроена в мембрану клетки и восприниматься клеткой-мишенью при контактных межклеточных взаимодействиях. Она же может быть выделена клеткой во внеклеточный матрикс и фиксирована на его компонентах. Образующийся лиганд-рецепторный комплекс активирует внутриклеточный сигнальный путь или сигналлинг (как правило, это цепь биохимических реакций, в которых принимают участие различные вторичные посредники – см. также 2.4.2). В итоге достигается изменение экспрессии определенных генов и, как следствие, необходимая реакция клеток-мишеней: синтезируются требуемые белки, изменяется интенсивность энергетического обмена, запускаются клеточная пролиферация, апоптоз, дифференцировка и, таким образом, реализуется морфогенетический процесс. Оказалось, что сигнальные пути (каскады) эволюционно консервативны, а набор сигнальных молекул и путей передачи сигналов сравнительно невелик. Одни и те же лиганды и сигналлинги используются в морфогенезе беспозвоночных и позвоночных животных, что свидетельствует об их появлении в эволюции у общего предка на стадии возникновения двустороннесимметричных животных. Для некоторых вариантов межклеточных взаимодействий выявлены молекулярные механизмы (например, липофильные стероидные половые – эстрадиол и прогестерон - и другие гормоны, см. также 2.4.2 и 8.2.9), т.е. основные звенья сигнальных каскадов от лиганда через трансмембранные рецепторы и вторичные (внутриклеточные) посредники до активируемых генов.

Наряду с консерватизмом сигнальные пути обладают высокой степенью гибкости (лабильности) при ответах на межклеточные взаимодействия. Каждый сигнальный каскад неоднократно включается в разных тканях в процессе развития организмов. Так, белки семейства Hh (Hendgehog) млекопитающих в качестве лигандов принимают участие в морфогенезе конечностей, образовании аорты и основных вен, регионализации нервной трубки и многих других процессах. Считают, что у позвоночных развитие лишь небольшого числа морфологических отделов тела не подвержено влиянию Hh-сигнала. У дрозофилы Hh-белки экспрессируются в клетках заднего отдела каждого имагинального диска. Им принадлежит центральная роль в эмбриональном развитии крыла, глаза, конечностей, гонад, брюшка, кишки и трахеи.

Многочисленные и нередко разноплановые эффекты одного и того же лиганда объясняются в различных ситуациях разными обстоятельствами. Во-первых, возможно образование множества изоформ лигандов и рецепторов.Во-вторых, лиганд способен связываться с разными рецепторами. В-третьих, один и тот же рецептор в разных тканях (закладках) может активировать разные внутриклеточные посредники. В-четвертых, могут подключаться разные сигналлинги. В итоге экспрессируются разные группы генов и активируются альтернативные пути развития клеток. В регуляции параметров экспрессии генов-мишеней могут одновременно участвовать несколько сигнальных путей, которые связываются между собой через боковые передающие цепочки и формируют сложные, разветвленные сигнальные сети.

Следовательно, действие одних и тех же лигандов, использование для внутриклеточной передачи биоинформации одних и тех же сигнальных путей, экспрессия одних и тех же (или очень близких по биоинформационному наполнению) генов и их комплексов у представителей разных видов и даже таксонов надвидового ранга, у представителей одного и того же вида, но на разных стадиях индивидуального развития приводит к различным дифференцировкам клеток и клеточных комплексов. Есть примеры несколько иного развития событий. Так, формирование гомологичных органов (см. 13.3) у представителей эволюционно родственных групп организмов может происходить под контролем совершенно различных генетических систем. Последовало заключение, что гены, сигнальные молекулы или сигнальные пути (сигналлинги, сигнальные каскады), взятые сами по себе, не могут обеспечить полное управление дифференцировкой клетки. Ответ клетки на конкретный сигнал в виде, например, экспрессии соответствующих генов, что “запускает” известный молекулярно-генетический или клеточный механизм определяется всей предыдущей историей развития данной клетки. В указанном плане результаты межклеточных взаимодействий следует рассматривать как контекст-зависимые. При этом под «контекстом» понимают состояние конкретной клетки в данный момент, определяемое ее онтогенетической историей.

Существование предшествующей истории развития (контекст-зависимость) позволяет в некоторых случаях легко трансформировать дифференцированную клетку в другой клеточный тип. К примеру, фибробласт удается трансформировать в миобласт (мышечную клетку) путем перевода в экспрессируемое состояние одного “гена-господина” МуоВ, который, в свою очередь, запускает экспрессию группы “генов-рабов”, кодирующих специфические мышечные белки. Реальность названной трансформации обусловлена сходством «контекстов» фибробластов и миобластов (в частности, начальных стадий их дифференцировки).

В принципе процесс формообразования удается реализовать при изменении положения закладки, уменьшении или увеличении числа бластомеров в зародыше, в атипичном месте и, даже, изолированно от развивающегося организма. Так, если зачаток бедра куриного зародыша культивировать в искусственной среде, он продолжает развиваться в требуемом направлении. Глаз крысы, изолированный на стадии 14–17 сут эмбриогенеза, продолжает свое развитие, правда, с дефектами и медленнее. Можно предположить, что в формирующемся организме структуры характеризуются некоторой способностью к саморазвитию и в известной степени автономны. Можно заключить, что морфогенез позволительно рассматривать как самоорганизующийся и самоконтролируемый процесс. При этом свойствами целостной системы обладает не только структура на каждой стадии ее развития, но и на всем пути развития структуры, о которой идет речь. Для объяснения всех этих явлений на вооружение взята физико-математичсская теория самоорганизации неравновесных природных систем, как биологических, так и небиологических (нелинейная термодинамика И.Пригожина и концепция самоорганизующихся систем У.Эшби – см.1.3 и 1.4.3).

Есть некая уверенность в том, что в наши дни рано говорить о наличии единой и завершенной теории самоорганизации. Можно лишь констатировать существование различных концепций самоорганизации. Думается, небезинтересно указать на работы известного биолога К. Уоддингтона о морфогенезе как системе креодов. В процессе эмбриогенеза осуществление записанной в генах программы развития происходит в конкретных условиях среды. Взаимодействие генов и среды описывается на модели (рис. 8-62), в которой эмбриональное развитие сравнивается с шариком, катящимся по наклонной поверхности с разными желобками, и которая была названаной моделью эпигенетического ландшафта или пространства возможностей. Аналоги устойчивых путей развития структур (желобки) обозначаются как креоды. Самый глубокий желобок, соответствующий наиболее вероятному пути, соответствует нормальному развитию организма. У этого желобка есть много разветвлений, менее глубоких, соответствующих отклонениям в развитии; по ним шарик покатится с меньшей долей вероятности. Мутации меняют соотношение вероятностей разных путей (на рисунке — меняется глубина желобков), и увеличивают вероятность развития по «неправильному» пути. Однако в части случаев воздействие среды может скомпенсировать генетический дефект и “вернуть” организм на нормальный путь развития. К.Уоддингтон пользуется широким пониманием термина «среда»: среда внутриклеточная (см., например, ово(оо)плазматическая сегрегация), внутриорганизменная (межклеточные и межзачатковые взаимодействия, гормональный фон и др.), внеорганизменная среда (в том числе воздействие лекарственных средств) – о среде см. также 4.3.1.1.

Рис. 8-62. Эпигенетический ландшафт Уоддингтона.

Близкие идеи лежат в основе концепции диссипативных структур или систем. Диссипативными (лат. dissipatio — рассеяние) называют энергетически открытые, термодинамически неравновесные биологические и небиологические системы, в которых часть энергии, поступающей в них извне, рассеивается. В настоящее время показано, что в сильно неравновесных условиях, т.е. при достаточно сильных потоках вещества и энергии, системы могут самопроизвольно и устойчиво развиваться (самоорганизующиеся системы), дифференцироваться. В таких условиях возможны и даже обязательны нарушения однозначных причинно-следственных связей и проявления эмбриональной регуляции и ряда других явлений, рассмотренных выше. Примерами диссипативных небиологических систем являются химическая реакция Белоусова–Жаботинского, а также математическая модель абстрактного физико-химического процесса, А. Тьюринга. Применительно к морфогенезу основополагающая идея рассматриваемой концепции может быть представлена так (рис. 8-63). В некоторых самоорганизующихся системах существует первоначально однородное распределение молекул веществ. В простейшем случае этих веществ два: активатор и ингибитор, которые взаимодействуют друг с другом. В самоорганизующихся системах распределение веществ может самопроизвольно становиться волновым: появляются области с высокой (пик) и низкой концентрацией вещест. Такая система названа реакционно-диффузной. При увеличении размеров реакционно-диффузной системы число областей с высокой концентрацией веществ (число пиков) возрастает. В случае нелинейных взаимодействий образуются сложные пространственно-временные конструкции типа диссипативных структур — стационарных во времени и неоднородных по пространственному распределению концентраций веществ. При этом, поддержание указанной неоднородности происходит за счет диссипации системой энергии.

Рис. 8-63. Реакционно-диффузная модель морфогенеза. а — взаимодействие веществ в системе, б — последовательные стадии образования пиков в процессе морфогенеза, в — трехмерная модель области, где осуществляется формообразование, г — примеры окраски животных, морфогенез которых удалость смоделировать. (Объяснения в тексте).

С использованием последней модели провели динамическую компьютерную имитацию формирования окраски у различных животных (у зебры, гепарда и др.). Оказалось, что запуск и остановка развития окраски шерстного покрова находится под генетическим контролем, тогда как возникновение всего богатства окраски представляет собой — результат образования различных диссипативных структур вследствие развития автоволновых процессов.

Несмотря на огромный интерес к процессу морфогенеза, многие проблемы формообразования остаются нерешенными. Завершенная теория морфогенеза до сих пор отсутствует, а его полностью нераскрыты. Перечисленные выше концепции целостности индивидуального развития носят фрагментарный характер, освещая то одну, то другую сторону процесса.

8.3.4. Рост

Рост — это увеличение общей массы и размеров организма в процессе развития. Он происходит на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях. Увеличение массы в целом организме отражает рост составляющих его структур.

Различают два типа роста: ограниченный и неограниченный.Неограниченный рост продолжается на протяжении всего онтогенеза (на протяжении жизни особи, до и после рождения), вплоть до смерти. Таким ростом обладают, в частности, рыбы. Многие позвоночные характеризуются ограниченным ростом, т.е. достаточно быстро выходят на плато своей биомассы. Обобщенная кривая зависимости роста организма от времени при ограниченном росте имеет S-образную форму(рис. 8-64).

Рис. 8-64. Обобщенная кривая зависимости роста организма от времени.

До начала развития организм имеет некоторые исходные размеры, которые в течение короткого времени практически не изменяются. Затем начинается медленное, а потом и быстрое нарастание массы. Некоторое время скорость роста может оставаться относительно постоянной и наклон кривой не меняется. Но вскоре происходит замедление роста и увеличение размеров организма прекращается. После достижения этой стадии устанавливается равновесие между расходованием материала и синтезом новых материалов, обеспечивающих увеличение массы.

Рост обеспечивается следующими механизмами:

увеличением числа клеток;

увеличением размера клеток;

увеличением объема и массы неклеточного вещества (рис. 8-65).

Рис. 8-65. Механизмы роста. а — пролиферативный, б — ауксентичный, в — за счет прироста межклеточного вещества.

В первом случае говорят о пролиферативном росте. Рост большинства тканей у животных происходит путем митотических делений клеток, например, рост кожи. В органах, состоящих из функциональных единиц, таких, как печень (печеночная балка, долька), почки (нефрон), легкие (альвеола), также наблюдается пролиферативный рост. Количество нефронов в почке и альвеол в легком закладывается в раннем детстве (рис. 8-66). Рост этих органов происходит за счет добавления клеток к уже существующим структурам. В ткани печени возможно не только размножение клеток, но и формирование новых структур, например, долек печени. Скорость роста определяется соотношением между пролиферацией клеток и их гибелью.

Рис. 8-66. Время, в течение которого к растущим структурам тела человека могут добавляться функциональные единицы.

Пролиферативный рост известен в двух формах: мультипликативный иаккреционный

Мультипликативный пролиферативныйрост характеризуется тем, что обе клетки, возникшие от деления родоначальной, снова вступают в деление (рис. 8-67, а). Число клеток растет в геометрической прогрессии: если n — номер деления, а N – количество клеток, то N_n = 2ⁿ. Мультипликативный рост очень эффективен, но в чистом виде почти не встречается или очень быстро заканчивается. У большинства организмов он происходит в эмбриональном и раннем постэмбриональном периоде.

Рис. 8-67. Формы пролиферативного роста. а — мультипликативный; б — аккреционный (пояснения в тексте).

Аккреционный пролиферативный рост заключается в том, что после каждого последующего деления лишь одна из клеток снова делится, тогда как другая прекращает деление (заштрихована, рис. 8-67, б). При этом число клеток растет линейно. Если n — номер деления, а N – количество клеток, то N_n = 2n. Этот тип роста связан с разделением органа на камбиальную и дифференцированную (выполняющую специфическую для органа функцию) зоны. Клетки переходят из первой зоны во вторую, сохраняя постоянные соотношения между размерами зон. Такой рост характерен для тканей, где происходит обновление клеточного состава. Например клетки эпителия кишечника, дыхательных путей — одна дочерняя клетка делится, а другая дифференцируется и после выполнения функций погибает (состояние терминальной дифференцировки).

Второй механизм роста характеризуется увеличением размеров клеток без изменения их количества — ауксентичный рост. К увеличению размера клетки может приводить возрастание объема цитоплазмы, что обычно сопровождается ростом количества органоидов, соматическая полиплоидия (см. 2.4.3.4-а). Такой рост характерен для коловраток, личинок насекомых, некоторых круглых червей, у которых число клеток тела фиксировано. В организме человека этот вариант роста встречается, например, у неделящихся дифференцированных нервных и мышечных клеток. Увеличение размеров мышечных волокон, количества содержащихся в них ядер происходит при слиянии волокон с сателлитными клетками. Рост нейронов происходит за счет увеличения размеров тел (перикарионов) и ветвления отростков.

В некоторых органах наблюдается рост с участием обоих механизмов. Так, в развитии хрусталика сначала осуществляется деление клеток пролиферативных зон, а затем увеличение размеров клеток.

В третьем случае рост базируется на увеличении количества межклеточного вещества.Так происходит в кости и хряще, где основная масса ткани приходится на экстрацеллюлярную часть. В межклеточном веществе при данном механизме роста могут происходить процессы минерализации, накапливаться метаболиты, увеличиваться содержание воды.

Пространственная организация роста сложна и закономерна. Она обеспечивает нормальное функционирование организма на протяжении онтогенеза. Клетки развивающейся особи должны получать питательные вещества, метаболизировать их и выделять конечные продукты обмена. Необходимость реализации этих процессов накладывает строгие ограничения на характер роста животного. Одно из основных ограничений — соотношение площади поверхности тела к его объему (массе). Если особь становится крупнее, но сохраняет свою старую форму, то площадь ее поверхности, имеющая большое значение для поглощения кислорода и питательных веществ, уменьшается по отношению к ее новому объему. Метаболические потребности растущего организма при этом возрастают.

Другое препятствие, связанное с увеличением размеров тела, — отношение между массой тела и размерами опорных и двигательных органов. Скорость роста последних в толщину должна быть очень высокой, т.к. в противном случае растущий организм будет раздавлен собственной тяжестью.

Пространственная организация роста может реализовываться в нескольких вариантах. Изометрический ростпроисходит путем включения нового материала в существующие ткани тела. Организм увеличивает свой объем, сохраняя пропорции неизменными. Такой вариант встречается, например, у членистоногих.

Рост типа ”логарифмическая спираль” характерен для животных, способных расти только с одного конца. Примером может служить развитие организма в раковине. В простейшем случае такой рост представляет собой расширение и удлинение тела животного в одном и том же отношении в течение всей жизни.

Аллометрический (дифференциальный) тип роста характеризуется тем, что скорость роста неодинакова, во-первых, в различных участках организма и, во-вторых, на разных стадиях развития. Дифференциальный рост оказывает огромное влияние на морфогенез. Благодаря ему достигаются типичные для вида размеры и пропорции тела и его частей. Наглядный пример такого типа роста представлен на рис. 8-68. Самец манящего краба Uca pugnax первоначально на первой паре ног имеет клешни, каждая из которых составляет 8% от общей массы тела. По мере роста краба одна клешня увеличивается гораздо быстрее другой, и у взрослого самца достигает 38% его массы. Она служит ему для защиты и угрозы. У самок этого вида масса клешни по-прежнему составляет примерно 8% от массы тела.

Рис. 8-68. Аллометрический рост клешни манящего краба.

Для человека также характерен аллометрический рост (см. рис. 8-4). Скорость общего роста человеческого организма меняется в зависимости от стадии развития (рис. 8-69). Максимальная скорость характерна для первых четырех месяцев внутриутробного развития. Это объясняется тем, что клетки в это время продолжают делиться. По мере роста плода число митозов во всех тканях уменьшается, и принято считать, что после шести месяцев внутриутробного развития почти не происходит образования новых мышечных и нервных клеток, если не считать клеток нейроглии. Скорость роста организма в постнатальном онтогенезе постепенно снижается к четырехлетнему возрасту, затем некоторое время остается постоянной, а в возрасте 10–13 лет рост опять интенсифицируется - пубертатный скачок роста, что связано с периодом полового созревания.

Рис. 8-69. Изменения скорости роста в зависимости от стадии развития человеческого организма. а — у плода и в первые два года после рождения, б — в начале постнатального периода.

Различие в скорости роста органов и тканей показано на рис. 8-70. Кривые роста большинства скелетных и мышечных органов повторяют ход кривой общего роста. То же касается изменения размеров (массы) некоторых органов: печени, селезенки, почек. Однако для целого ряда тканей и органов эти показатели существенно отличаются.

Рис. 8-70. Кривые роста отдельных органов и тканей. I — рост лимфатической ткани миндалин, червеобразного отростка, кишечника и селезенки; II — рост мозга, а также черепа, глаз и ушей; III — общая кривая роста тела и большей части других органов; IV — рост наружных и внутренних органов размножения.

Существует зависимость способности к росту от возраста организма (но см. животные с неограниченным ростом, здесь же, выше). Так, ткани, взятые на разных стадиях развития и культивируемые вне организма, характеризуются различной скоростью роста. Чем старше зародыш, тем медленнее растут его ткани в культуре. Ткани, взятые от взрослого организма, растут оч:ень медленно.

Рост представляет собой одну из обязательных составляющих онтогенеза, которая тесно связана с другими обязательными (по крайней мере, у многоклеточных живых существ) составляющими процесса индивидуального развития, такими как детерминация и морфогенезы. Важнейшая характеристика роста, как было сказано выше, — его дифференциальность. Другой не менее важной особенностью является такое свойство роста, как эквифинальность: несмотря на то, что на организм в процессе его жизни действуют многочисленные и разнообразные по природе факторы, особь стремится достичь типичного видового размера тела. Как дифференциальность, так и эквифинальность роста указывают на свойство целостности развивающегося организма.

В процессе развития первоначально (на уровне закладки) происходят детерминация и пространственная “разметка” биологической структуры, а затем ее рост. Так, у куриного зародыша разметка зачатка конечности осуществляется, когда его размер составляет всего несколько миллиметров в длину. Сначала все элементы: плечо, локтевая кость и запястье одинаковы по размеру. Затем происходит их дифференциальный рост. Можно думать, что (суб)программы роста элементов конечности определены на стадии пространственной “разметки” структуры, что подтверждается экспериментами по пересадке зачатка конечности в нетипичное место зародыша. После такой пересадки каждый элемент скелета конечности следует собственной (суб)программе развития и, в частности, роста.

На рост, как и на процесс онтогенетического развития в целом, регулирующее воздействие оказывают гуморальные и генетические факторы. Так, миобласты экспрессируют белок миостатин, оказывающий тормозящее влияние на рост мышц. Мутация гена, кодирующего названный белок, приводит к росту мышечной массы. Можно думать, что под генетическим контролем находятся как размер всего организма, так и его отдельных структур (рис. 8-71). Так, пересадка почки конечности от саламандры более крупного вида A. tigrinum к более мелкому A. punctatum приводит к формированию у последнего конечности увеличенного размера. Еще одним подтверждением генетического контроля роста служит факт, что почти у каждого вида организмов есть генетические линии c предельными для вида размерами особей - карликовые или, наоборот, гигантские формы.

Рис. 8-71. Генетическая детерминированность размера структуры. Пересадка почки конечности от саламандры крупного вида к саламандре мелкого вида (пояснения в тексте).

Предположительно генетические влияния на процесс роста в значительной мере обусловлены гуморальными факторами: действием разнообразных ростовых факторов и гормонов. Из гормонов наиболее важен соматотропин (гормон роста), синтезируемый клетками гипофиза с момента рождения до подросткового периода. Гормон щитовидной железы тироксин играет большую роль на протяжении всего периода роста. С подросткового возраста рост контролируют стероидные гормоны надпочечников и гонад.

Пигмеи Заира имеют нормальный уровень гормона роста (соматостатина) и инсулиноподобного фактора роста I до момента полового созревания, после чего уровень указанного фактора роста у них становится ниже почти на треть по сравнению с уровнем, характерным для подростков из популяций людей с нормальным ростом в зрелом состоянии.

Свое влияние на рост животных и человека оказывают факторы среды. Наибольшее значение среди них имеют питание (рис. 8-72) , время года, физическая нагрузка.

Рис. 8-72. Графики роста лабораторных крыс.1 — S-образная кривая при нормальных условиях питания, 2 — в условиях голодания, 3 — компенсаторный рост после прекращения голодания.

8.4. Регенерация

Регенерация (лат. regeneratio — возрождение) — процесс восстановления биологических структур, снашиваемых в ходе жизнедеятельности организма, или после их повреждения. В любом случае регенерация поддерживает строение и функции организма, его целостность.

Восстановительные процессы осуществляются постоянно и на разных структурно-функциональных уровнях организации особи — молекулярно-генетическом, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, организменном (см. также 1.6).

На молекулярно-генетическом уровне происходят репликация ДНК (см. 2.4.5.3), ее молекулярная репарация (см. 2.4.5.3-а), синтез ферментов и белков (см. 2.4.5.6), выполняющих в клетке другие (некаталитические) функции, молекул АТФ, например, в митохондриях и т.д. Многие из этих процессов входят в понятие обмена веществ клетки.

На субклеточном уровне происходит восстановление различных внутриклеточных структур (преимущественно речь идет об органеллах цитоплазмы) путем новообразования (мембраны, плазмолемма), сборки из субъединиц (микротрубочки), деления (митохондрии). В плазмолемме миобластов, например, каждую минуту заменяется новыми молекулами примерно 1 мкм² поверхности. В фоторецепторных клетках — палочках (рис. 8-73) есть наружный сегмент, состоящий примерно из тысячи фоторецепторных дисков —(плотно уложенных участков клеточной мембраны мембраны мембраны мембраны, в которые погружены светочувствительные белки, мембраны, связанных со зрительным пигментом. Названные диски непрерывно обновляются. Они деградируют на наружном конце и возникают на внутреннем со скоростью 3–4 диска в час. Воздействие некоторых митохондриальных ядов вызывает утрату крист указанных органелл. После прекращения действия яда в печеночной клетке митохондрии восстанавливают свою структуру за 2–3 сут.

Рис. 8-73. Схематическое изображение фоторецептора сетчатки — палочки. 1 — синаптическое тельце, примыкающее к нейральному слою сетчатки, 2 — ядро, 3 — аппарат Гольджи, 4 — внутренний сегмент с митохондриями, 5 — соединительная ресничка, 6 — наружный сегмент с фоторецепторными дисками.

Клеточный уровень регенерации подразумевает восстановление структуры и, в некоторых случаях, функций клетки. К примерам регенерации на клеточном уровне относят восстановление после травмы отростка нервной клетки. У млекопитающих этот процесс идет со скоростью 1 мм в сутки. Восстановление функций клетки определенного типа может осуществляться за счет процесса клеточной гипертрофии, то есть увеличения объема цитоплазмы и, следовательно, количества органелл (внутриклеточная регенерация современных авторов или регенерационная клеточная гипертрофия классической гистологии).

На следующем уровне — тканевом или клеточно-популяционном (уровне клеточных тканевых систем – см. 3.2) происходит восполнение теряемых клеток определенного направления дифференцировки. Такое восполнение обусловливается изменениями (главным образом, клеточной гиперплазией или пролиферацией – см. 3.1.1) клеточного материала в пределах клеточных популяций (клеточных тканевых систем), результатом чего становится восстановления функций ткани и органа. Так, у человека время жизни клеток кишечного эпителия составляет— 4–5 сут, тромбоцитов — 5–7 сут, эритроцитов — 120–125 сут. При указанных темпах гибели красных кровяных телец в организме человека, например, ежесекундно разрушается порядка 1 млн эритроцитов, но и столько же образуется в красном костном мозге вновь. Возможность восстановления снашиваемых в ходе жизнедеятельности или утрачиваемых вседствие травмы, отравления или патологического процесса клеток обеспечивается тем, что в тканях даже зрелого организма сохраняются камбиальные клетки, способные к митотическому делению с последующей цитодифференцировкой. Названные клетки в настоящее время называют региональными или резидентными стволовыми клетками (см. 3.1.2 и 3.2). Поскольку они коммитированы (см. 8.3.1), постольку они способны дать начало одному или нескольким определенным клеточным типам. При этом их дифференцировка в конкретный клеточный тип определяется сигналами, поступающими извне: локальными, от непосредственного окружения (характер межклеточных взаимодействий) и дистантными (гормоны), вызывающими избирательную экспрессию конкретных генов. Так, в эпителии тонкой кишки камбиальные клетки находятся в придонных зонах крипт (рис. 8-74). При определенных воздействиях они способны дать начало клеткам «каемчатого» всасывающего эпителия и некоторым одноклеточным железам органа.

Рис. 8-74. Локализация региональных стволовых клеток в эпителии тонкой кишки. 1 — неделящиеся клетки, 2 — делящиеся стволовые клетки, 3 — быстро делящиеся клетки, 4 — неделящиеся дифференцированные клетки, 5 — направление перемещения клеток, 6 — клетки слущенные с поверхности кишечной ворсины.

Регенерация на органном уровене имеет главной задачей восстановление функции органа с или без воспроизведения его типичной структуры (макроскопической, микроскопической). В процессе регенерации на названном уровне присходят не только преобразования в клеточных популяций (клеточных тканевых системах), но также и морфогенетические процессы. При этом включаются те же механизмы, что и при формировании органов в эмбриогенезе (периоде развития дефинитивного фенотипа). Сказанное с полным правом дает возможность рассматривать регенерацию как частный вариант процесса развития. Указанное утверждение в настоящее время представляется очевидным, хотя вплоть до рубежа третьей и последней четвертей минувшего (ХХ) века по этому поводу влись научные дискуссии.

Органная регенерация осуществляется разными путями: эпиморфозом, морфолаксисом, регенерационной гипертрофией. Названные способы регенерации, а также используемые в них механизмы обсуждаются ниже. В отдельных случаях возможно из одной или группы клеток (части зрелого организма) воссоздание целостного организма, что допускает выделение организменного уровня регенерации, хотя более правильно в таких ситуациях говорить о бесполом размножении (см. 6.2, а также табл. 6.1 и рис. 6.1) или использовать специальный термин – соматический эмбриогенез (см. здесь же ниже).

В зависимости от природы фактора (потеря клеток, структур вследствие их снашивания в ходе нормальной жизнедеятельности, вследствие травмы – механической, термической, химической, радиационной и др., вследствие голодания, вследствие патологических изменений в организме), запускающего восстановительный процесс, различают два вида регенерации: физиологическую и репаративную.

Физиологическая регенерация представляет собой процесс восстановления клеток и структур, которые закономерно теряются в связи и в ходе нормальной жизнедеятельности. Благодаря названному виду регенерации в организме поддерживается структурный гомеостаз, что дает основание ряду биологов квалифицировать этот вид восстановительных процессов как гомеостатическую регенерацию, обеспечивается постоянное выполнение органами их функций. С общебиологической точки зрения, физиологическая регенерация, как и обмен веществ, является проявлением такого важнейшего свойства жизни, как самообновление, благодаря которому, собственно, и обеспечивается существование организма во времени и пространстве.

На внутриклеточном уровне значение физиологической регенерации особенно велико для так называемых «вечных» тканей (см. стабильные клеточные популяции классической гистологии), утративших способность к регенерации путем митотического деления клеток. В первую очередь это относится к нервной ткани, возможно, сердечной мышце и сетчатке глаза.

На клеточном и тканевом уровнях физиологическая регенерация как закономерное явление осуществляется в «лабильных» тканях (эпидермис кожи, эпителий роговицы, покровный эпителий кишки, см. обновляющиеся клеточные популяции классической гистологии), где интенсивность клеточного обновления очень велика, и в «стабильных» тканях (печень и, возможно, почки, см. растущие клеточные популяции классической гистологии), клетки которых обновляются значительно медленнее. Об интенсивности пролиферации судят по числу митозов, приходящихся на 1000 подсчитанных клеток. Если учесть, что сам митоз в среднем длится около 1 ч, а весь митотический цикл в соматических клетках в среднем протекает 22–24 ч, становится ясно, что для определения интенсивности обновления клеточного состава тканей необходимо подсчитать число митозов в течение одних или нескольких суток. Оказалось, что число делящихся клеток не одинаково в разные часы суток (см. также 3.3). Так был открыт суточный ритм клеточных делений (рис. 8-75).

Рис. 8-75. Суточные изменения митотического индекса (МИ) в эпителии пищевода (I) и роговицы (2) мышей. Митотический индекс выражен в промилле (⁰/₀₀), отражающем число митозов в тысяче подсчитанных клеток.

Суточный ритм числа митозов обнаружен не только в нормальных, но и в опухолевых тканях. Он отражает более общую закономерность, а именно, ритмичность всех функций организма. Одна из современных областей биологии — хронобиология — изучает, в частности, механизмы регуляции суточных ритмов митотической активности, что имеет весьма большое значение для медицины. Существование самой суточной периодичности числа митозов указывает на регулируемость физиологической регенерации организмом. Кроме суточных, существуют лунные и годичные циклы обновления тканей и органов.

Физиологическая регенерация присуща организмам всех видов, но особенно интенсивно она протекает у теплокровных позвоночных, так как у них вообще очень высока интенсивность функционирования всех органов по сравнению с другими животными.

Репаративная регенерация (лат. reparatio — восстановление) — восстановление биологических структур после механических травм и действия повреждающих факторов иной (немеханической, см. здесь же выше) природы.

Виды репаративной регенерации многообразны, что делает их классификацию достаточно громоздкой и сложной. Общепринятым является мнение, что способность к регенерации не имеет однозначной зависимости от уровня организации живой формы, хотя давно уже было замечено, что более низко организованные животные обладают лучшей способностью к регенерации (большей полнотой регенерации), особенно, наружных структур и органов. Это подтверждается примерами регенерации у гидры, планарий, кольчатых червей, членистоногих, иглокожих, низших хордовых, например асцидий. Из позвоночных наилучшей регенерационной способностью обладают хвостатые земноводные. Разные виды животных одного и того же класса могут сильно отличаться по способности к регенерации. При изучении способности к регенерации внутренних органов оказалось, что она значительно выше у теплокровных животных, например у млекопитающих, по сравнению с земноводными.

Репаративная регенерация у млекопитающих отличается своеобразием. Для регенерации некоторых наружных органов нужны особые условия. Язык, ухо, например, не регенерируют при краевом повреждении. Если же нанести сквозной дефект через всю толщу органа, восстановление идет хорошо. Регенерация внутренних органов может идти очень активно. Из небольшого фрагмента яичника восстанавливается целый орган. Есть предположение, что невозможность регенерации конечностей и других наружных органов у млекопитающих носит приспособительный характер и обусловлена отбором, поскольку при активном образе жизни нежные морфогенетические процессы, характерные для восстановления целостности наружной структуры, например, конечности затрудняли бы существование особи в природной среде обитания. Есть мнение, что организмы первоначально имели два способа исцеления от ран — действие иммунной системы и регенерацию. Но в ходе эволюции они стали несовместимы друг с другом. Хотя регенерация может показаться лучшим выбором, для нас более важны Т-клетки иммунной системы — основное оружие против опухолей. Регенерация конечности становится бессмысленной, если одновременно в организме бурно развиваются раковые клетки. Предположительно иммунная система, защищая нас от инфекций и рака, одновременно подавляет наши способности к восстановлению.

Объем репаративной регенерации может быть очень разным. Крайний вариант — восстановление целого организма из отдельной малой его части, фактически из группы соматических клеток. Среди животных такое восстановление возможно у губок и кишечнополостных. Регенерацию гидры можно осуществить из группы клеток, полученных при продавливании ее через сито. Такой вид восстановительных процессов сопровождается возникновением новой морфогенетической оси организма и назван Б.П. Токиным «соматическим эмбриогенезом», так как во многом напоминает эмбриональное развитие. Следующий по объему вариант — восстановление больших участков организма, состоящих из комплекса органов. Примером служит регенерация у гидры, ресничного червя (планарии), морской звезды (рис. 8-76). При удалении части животного из оставшегося фрагмента, даже очень небольшого, возможно восстановление полноценного организма. Например, восстановление морской звезды из сохранившегося луча.

Рис. 8-76. Регенерация комплекса органов у некоторых видов беспозвоночных животных. а — гидра; б — плоский червь; в — морская звезда, г — восстановление морской звезды из луча.

К близкой группе явлений относится репаративная регенерация отдельных органов, например, хвоста у ящерицы, глаз у членистоногих, глаза, конечности, хвоста у тритона, которая широко распространена в животном царстве.

Заживление кожных покровов, ран, повреждений костей и других внутренних органов — наименее объемный процесс, но не менее важный для восстановления структурно-функциональной (прежде всего, структурной)целостности организма.

Существует несколько способов репаративной регенерации. К ним относят эпиморфоз, морфаллаксис, регенерационную гипертрофию, компенсаторную гипертрофию, заживление эпителиальных ран, тканевую регенерацию.

Эпиморфозпредставляет собой способ регенерации, заключающийся в отрастании нового органа от ампутационной поверхности, восстановление хрусталика или конечности у хвостатых амфибий (рис. 8-77). В процессе происходящей путем эпиморфоза регенерации конечности тритона после ее ампутации выделяют, например, регрессивную и прогрессивную фазы. Регрессивная фаза начинается с заживления раны, во время которого происходят следующие события: остановка кровотечения, сокращение мягких тканей культи конечности, образование над раневой поверхностью сгустка фибрина и миграция с краев раны клеток эпидермиса, покрывающего и, следовательно, закрывающего ампутационную (раневую) поверхность.

Рис. 8-77. Регенерация хрусталика (1) из дорзальной радужки (2) у тритона.

Затем начинается разрушение мягких тканей ниже места ампутации, то есть субэпидермально. Одновременно в разрушенные ткани проникают клетки воспалительния, развивается местный отек, наблюдается фагоцитоз и начинается дедифференцировка специализированных клеток: - мышечных, костных, хрящевых и т.д. Дедиференцированные клетки приобретают черты мезенхимных, образуют скопление и формируют регенерационную бластему (рис. 8-78). Закрывший рану (ампутационную поверхность) эпидермис утолщается и образует апикальную эктодермальную шапочку. На этом этапе в регенерационную бластему врастают сосуды и нервные волокна.

Рис. 8-78. Регенерация конечности у тритона. а — нормальная конечность, б — ампутация, в — формирование апикальной шапочки и бластемы, г — редифференцировка клеток, д — вновь сформированная конечность. 1 — апикальная эктодермальная шапочка, 2 — бластема, 3 — редифференцировка клеток бластемы (пояснения в тексте).

Далее начинается прогрессивная фаза, для которой типичныпроцессы роста и морфогенеза. Длина и масса регенерационной бластемы увеличиваются. Она приобретает коническую форму. Мезенхимные клетки бластемы дедифференцируются, давая начало всем специализированным клеточным типам, которые необходимы для формирования структур конечности. Осуществляется рост конечности и ее морфогенез (формообразование). Когда форма конечности в общих чертах уже сложилась, регенерат все еще меньше нормальной конечности. Чем крупнее животное, тем больше эта разница в размерах. Для завершения морфогенеза требуется время, по истечении которого регенерат достигает размеров нормальной конечности.

Некоторые стадии восстановления передней конечности у тритона после ампутации на уровне плеча показаны на рис. 8-79.

Рис. 8-79. Регенерация передней конечности у тритона в эксперименте.

У молодых личинок аксолотлей конечность может регенерировать за 3 нед, у взрослых тритонов и аксолотлей — за 1–2 мес, а у наземных амбистом для этого требуется около 1 года.

Морфаллаксис— регенерация путем внутренней перестройки клеток регенерирующего участка. Примером служит регенерация гидры из кольца, вырезанного из середины ее тела, или восстановление планарии из одной десятой или двадцатой ее части. На раневой поверхности в этом случае не происходит значительных формообразовательных процессов. Вырезанный участок сжимается, клетки внутри него перестраиваются. В итоге возникает целая новая особь, но уменьшенных размеров, которая затем растет. Согласно классическим представлениям морфаллаксис осуществляется без клеточной пролиферации. Нередко эпиморфный рост на месте ампутации сочетается с реорганизацией в прилежащих частях тела клеток и тканей путем морфаллаксиса.

Регенерационная гипертрофия (эндоморфоз) является способом регенерации внутренних органов, в частности, млекопитающих и заключается в увеличении размеров остатка органа без восстановления исходной формы. Так, при краевом ранении печени удаленная часть органа никогда не восстанавливается. Раневая поверхность заживает, а. внутри оставшейся части усиливается размножение (гиперплазия) клеток. В описанной ситуации восстановление исходных массы или объема рабочей ткани и, следовательно, функции органа (но не его исходной формы) достигается после удалений, причем неоднократного, даже после удаления 2/3 печени.. При этом, внутренняя структура печени выглядит нормально, а печеночные дольки имеют типичную для них величину. Компенсаторная (викарная) гипертрофия заключается в изменениях в одном (сохраняющим функцию) из парных органов при утрате или нарушении функции в другом, относящемся к той же физиологической системе органов. Типичные примеры — гипертрофия одной из почек при удалении другой или увеличение лимфатических узлов при удалении селезенки. Регенерация путем компенсаторной гипертрофии является возрастзависимой (рис. 8-80).

Рис. 8-80. Влияние возраста на увеличение числа клубочков нефронов после удаления одной почки у крыс вскоре после рождения.1 — кривая прироста числа клубочков в нормальном постнатальном развитии в одной почке, 2 — кривые увеличения числа вновь образуемых клубочков после удаления почки на разных сроках онтогенеза.

Последние два способа (регенерационная и компенсаторная гипертрофия) отличаются некоторыми деталями регенерационного процесса, но механизмы их одинаковы: гиперплазия и гипертрофия (рис. 8-81)¹. Ы Верстка! Подстраничное примечание. МС Ы

¹Гипертрофия (греч. hyper- + trophē — пища, питание) — увеличение объема и массы органа тела или отдельной его части. Гиперплазия (греч. hyper- + plasis — образование, формирование) — увеличение числа структурных элементов тканей путём их избыточного новообразования. Это не только размножение клеток, но и увеличение цитоплазматических ультраструктур (изменяются в первую очередь митохондрии, миофиламенты, эндоплазматический ретикулум, рибосомы).

Рис. 8-81. Схема, иллюстрирующая механизмы гипертрофии и гиперплазии. а — норма, б —гиперплазия, в — гипертрофия, г — комбинированное изменение.

Эпителизация раневой поверхности происходит примерно одинаковым образом как в

случае, если названная поверхность образовалась вследствие ампутации конечности, та

и в случае, если имеет место кожная рана с нарушенным эпидермальным покровом

(рис. 8-82): эпителий по краям раны утолщается вследствие увеличения объема клеток и

расширения межклеточных пространств, а образовавшийся сгусток фибрина играет роль

субстрата для миграции эпителиальных клеток вглубь раны. Мигрирующие клетки не

делятся митозом, но характеризуются фагоцитарной активностью. Клетки с

противоположных краев раны вступают в контакт. Затем наступает кератинизация

раневого эпидермиса и отделение корки. К моменту встречи эпидермиса

противоположных краев кожного дефекта в клетках, расположенных вокруг края раны,

наблюдается вспышка митозов, которая затем угасает.

Рис. 8-82. Схема некоторых событий, происходящих при эпителизации кожной раны у млекопитающих. а — начало врастания эпидермиса под некротическую ткань; б — срастание эпидермиса и отделение струпа: 1 — соединительная ткань, 2 — эпидермис, 3 — струп, 4 — некротическая ткань.

Восстановление, в частности, в процессе регенерации ампутированной конечности аксолотля тканей мезодермального происхождения (мышечной, скелетной) называют тканевой регенерацией. При этом, для восстановления мышц важно сохранить хотя бы небольшие культи на обоих концах восстанавливаемой структуры, адля регенерации кости необходима надкостница.

Анализ многочисленных существующих материалов наводит на мысль, что имеет место множество различных вариантов морфогенетических явлений и их комбинаций, с которыми исследователи, работающие с разными экспериментальными моделями, встречаются при изучении восстановления утраченных и поврежденных частей организма. При этом, различия между вариантами не всегда очевидны.

При регенерации не всегда образуется точная копия удаленной структуры. В случае типичной регенерации восстанавливается утраченная часть правильной структуры (гомоморфоз). Появление иной структуры на месте утраченной - гетероморфоз или атипичная регенерация. Она может проявляться в виде гомеозисной регенерации, заключающейся в появлении антенны или конечности на месте глаза у членистоногих. Еще один вариант восстановления — гипоморфоз, или регенерация с частичным замещением ампутированной структуры. К примеру, у ящерицы вместо конечности возникает шиловидная структура(рис. 8-83).

Рис. 8-83. Примеры атипичной регенерации. а — нормальная голова рака, б — формирование антенны вместо глаза, в — образование шиловидной структуры вместо конечности у саламандры. 1 — глаз, 2 — антенна, 3 — место ампутации, 4 — нервный ганглий.

К атипичной регенерации относят также случаи изменения полярности структуры. Так, из короткого фрагмента планарии можно стабильно получать биполярную планарию. Встречается образование дополнительных структур, или избыточная регенерация. После надреза культи при ампутации головного отдела планарии возникает регенерация двух голов или более(рис. 8-84).

Рис. 8-84. Примеры атипичной регенерации с изменением полярности и избыточной регенерации. а — биполярная планария, б — многоголовая планария, полученная после ампутации головы и нанесения насечек на культю.

При изучении регенерации предметом внимания исследователей являются не только внешние проявления восстановительного процесса. В частности, значительный научный интерес представляют вопросы регуляции регенераторных процессов, условий, в которых они протекают более успешно, а также вопросы происхождения клеток, участвующих в регенерации, способности к регенерации у животных различных таксонов. Самостоятельный научно-практический интерес представляют особенности восстановительных процессов у млекопитающих животных и человека.

При регенерации наблюдаются такие явления, как детерминация, цитодифференцировка, дифференциация структур, рост, морфогенез, сходные с таковыми, имеющими место в эмбриональном развитии. Данные, полученные к настоящему времени, указывают на то, что восстановление утраченных структур, по сути дела, осуществляется на основе той же самой программы развития, которая обусловливает формирование их у эмбриона, причем на основе принципиально тех же клеточных и системных механизмов развития. Следует, однако, иметь в виду, что при регенерации процессы развития идут вторично, т.е. в сформированном организме, в связи с чем наблюдаемое в этом случае восстановление структур и функций характеризуется рядом отличий и специфичных черт.

Есть мнение, что в ходе регенерации принципиальное значение принадлежит системным механизмам: межклеточным и межзачатковым взаимодействиям, а также нервной и гуморальной регуляции. Налицо также признаки генетической регуляции процессов регенерации. Так, при эпиморфозе конечности тритона сформированный в ходе эпителизации эпидермис стимулирует лизис подлежащих мезодермальных тканей. В его отсутствие или при образовании шрама регенерации не происходит. Клетки под сформированным эпидермисом дедифференцируются и формируют бластему. На этом этапе наблюдаются реципрокные индуктивные влияния между эпидермисом, который формирует апикальную эктодермальную шапочку, и мезодермальной бластемой.Вспомним, что в эмбриогенезе при формировании конечности осуществлялись сходные взаимодействия между мезодермальной почкой и апикальным эктодермальным гребнем.

На стадии цитодедифференцировки в клетках подавляется экспрессия генов, определяющих специализацию клетки, например,таких как MRF и Mif5 в мышечных волокнах. Затем начинают экспрессироваться гены, необходимые для пролиферации клеток, например, такие как msxI. На этой же стадии врастающие в бластему нервные отростки и эпидермис продуцируют трофические и ростовые факторы, необходимые для пролиферации и выживания клеток бластемы. Среди них фактор роста фибробластов FGF-10. Этот же фактор необходим для пролиферации самого эпидермиса. Бластема, в свою очередь, синтезирует в ответ нейротрофические факторы, стимулирующие врастание нервов. Нервы нужны для формирования апикальной эктодермальной шапочки. Помимо этого бластема, также как и апикальная эпидермальная шапочка, продуцирует FGF-8, который стимулирует врастание капилляров.

Необходимо отметить наблюдаемые на рассматриваемой стадии различия между регенерацией и эмбриональным развитием. Так, для регенерации необходимо подрастание нервных волокон. Без иннервации регенерирующей конечности дедифференцировка клеток происходит, но последующее развитие тормозится. В период эмбрионального морфогенеза конечности (в ходе клеточных дифференцировок) нервы еще не сформированы, то есть в развивающемся зародыше их попросту нет.

Помимо иннервации в начале регенерации ампутированной конечности у тритона необходимо действие ферментов металлопротеиназ, которые разрушают компоненты матрикса, что позволяет клеткам разделиться (диссоциировать) и активно пролиферировать. На стадии цитодедифференцировки в клетках культи ампутированной конечности экспрессируются также гомеозисные гены НохD8 и НохD10, а с началом цитодифференцировки — НохD9 и НохD13. Известно, что названные гомеозисные гены активно транскрибируются в эмбриональном морфогенезе конечности (см. 8.3.4).

Из приведенного выше следует, что на одной из начальных стадий регенерации клетки утрачивают морфологические, цитохимические и метаболические, цитофункциональные признаки дифференцировки (структурно-функциональной специализации), то есть дедифференцируются. Вместе с тем, состояние детерминации клеток, то есть предопределенность их судьбы в дальнейшем развитии (на последующих стадиях регенерации) сохраняется. Так. уже на стадии недифференцированной бластемы закладываются основные черты структурной организации регенерирующей конечности, причем для этого не требуется экспрессии генов, обеспечивающих спецификацию отделов конечности (Tbx-5 для передней и Tbx-4 для задней). Конечность формируется в зависимости от локализации бластемы. Ее развитие происходит так же, как и в эмбриогенезе: сначала оформляются проксимальные отделы, а затем дистальные.

Проксимально-дистальный градиент, от которого зависит, какие части растущего зачатка станут плечом, какие — предплечьем, а какие — кистью, задается градиентом белка Prod 1. Он локализован на поверхности клеток бластемы и его концентрация выше у основания конечности. Этот белок играет роль рецептора, а сигнальной молекулой (лигандом) для него является белок nAG, который синтезируется шванновскими клетками, окружающими регенерирующий нерв. При отсутствии названного белка, запускающего через лиганд-рецепторное взаимодействие экспрессию необходимого для восстановления ампутированной конечности каскада генов, регенерации не происходит. Этим объясняется отсутствие восстановления конечности при перерезке нерва, а также при врастании в бластему недостаточного количества нервных волокон. Если же соответствующий нерв отвести под кожу основания регенерирующей структуры, то образуется дополнительная конечность. Если его отвести к основанию хвоста, то образуется дополнительный хвост. Отведение нерва на боковую область никаких дополнительных структур не вызывает. Приведенные выше факты послужили основой концепции регенерационных полей.

Также как в эмбриогенезе в поле регенерериющей конечности формируется передне-задняя ось. В соответствующем зачатке появляется зона поляризующей активности, определяющая асимметрию конечности. Повернув конец культи ампутированной конечности на 180°, удается получить конечность с зеркальным удвоением пальцев(рис. 8-85).

Рис. 8-85. . Эксперимент с поворотом бластемы конечности (пояснения в тексте).

Таким образом следует признать справедливость утверждения, что формирование конечности происходит в поле регенерирующей структуры, а бластема является саморегулирующейся системой. Доказательством справедливости высказанного положения служат также результаты опытов по пересадке бластемы передней конечности на бластему середины бедра (рис. 8-86). При пересадке бластемы передней конечности в регенерационное поле задней конечности трансплантат располагается в соответствии с полученной ранее позиционной информацией: бластема плеча смещается к середине бедра, предплечья — к голени, запястья — к лапке, тогда как развитие бластемы, трансплантированной в соответствующую часть передней конечности происходит в соответствии с ее детерминацией, которая определяется уровнем ампутации.

Рис. 8-86. Опыты по пересадке бластемы передней конечности в поле задней (пояснения в тексте).

Межклеточные и индукционные взаимодействия – обязательные участники регенерационного процесса. В целом, однако, они в сравнении с эмбриогенезом менее разнообразны Более того, на процесс регенерации большое влияние оказывают факторы нервной и гуморальной регуляция, что вполне объяснимо, поскольку регенерационные события осуществляюется в зрелом организме, где основными факторами регуляции хода внутриорганизменных перестроек являются гуморальные и нервные механизмы. Среди гуморальных влияний следует остановиться на действии гормонов. Так, альдостерон, гормоны щитовидной железы и гипофиза оказывают стимулирующее влияние на восстановление утраченных структур. Сходное действие характеризует метаболиты, выделяемые поврежденной тканью (в частности, некрогормоны классической биологии и медицины), транспортируемые плазмой крови или передающиеся через межклеточную жидкость. На регенерацию оказывают влияние многие факторы разной природы, среди которых температура окружающей среды, возраст животного, функционирование органа, что стимулирует регенерацию, и, в определенных ситуациях, изменение электрического заряда в регенерате.

В процессе регенерации конечности амфибий после ампутации действительно происходят изменения электрической активности. Более того при проведении электрического тока через ампутированную конечность у взрослых шпорцевых лягушек (бесхвостые амфибии, Anura) наблюдается усиление регенерации передних лапок. При этом в регенератах увеличивается количество нервной ткани, из чего делается вывод, что электрический ток стимулирует врастание нервов в структуры, в обычных условиях не регенерирующие. Попытки стимулировать подобным образом восстановление конечностей у млекопитающих оказались безуспешными. Под действием электрического тока или при сочетании действия электрического тока с фактором роста нервов у крыс удавалось получить только разрастание скелетной ткани в виде хрящевых и костных мозолей, которые не походили на нормальные элементы скелета конечностей.

Один из наиболее интригующих моментов в теории и практике учения о регенерации — вопрос о клеточных источниках восстановительного процесса вообще и, в частности, откуда берутся или как возникают недифференцированные клетки бластемы, морфологически сходные с мезенхимными?

В настоящее время говорят о трех возможных источниках клеточного материала, используемого для восстановления утраченного. Во-первых, дифференцированная клетка возвращается в состояние, когда снова способна делиться и, следовательно, репрограммировать свой генетический аппарат. Во-вторых, - это присутствие в зрелом организме региональных или резидентных (камбиальных классической гистологии) стволовых клеток, наличие которых установлено к настоящему времени во многих тканях и органах (практически во всех). В-третьих, - это региональные или резидентные стволовые клетки из других структур (наиболее часто называют строму костного мозга), мигрирующих к месту регенерации в силу возникновения в поврежденной структуре очага неблагополучия.

В настоящее время многие исследователи признают дедифференцировку и метаплазию клеток при регенерации хрусталика у амфибий. Предполагается, что по мере увеличения возраста особи численность популяций региональных (резидентных) стволовых клеток в организме сокращается. При этом допускается, что если в органе не хватает собственных региональных стволовых клеток, то они в случае необходимости могут в него мигрировать из других источников. Так, в частности, эндотелий крупных магистральных артерий не имеет для своего восстановления региональных стволовых клеток. Его обновление происходит за счет стволовых клеток стромы костного мозга, поступающих через кровоток.

К сожалению, большинство исследований со стволовыми клетками выполнено вне организма, в условиях in vitro. При этом осознается проблема правомерности распространения результатов, полученных в условиях in vitro, на ситуации in vivo.

8.5. Старость и старение. смерть как биологическое явление. ЭКОНОМИКО - ДЕМОГРАФИЧЕСКИЙ АСПЕКТ постарения населения

Старостьпредставляет собой стадию индивидуального развития, по достижении которой в организме наблюдаются закономерные изменения в физическом состоянии, внешнем виде, эмоциональной сфере.

Старческие изменения становятся очевидными и нарастают в пострепродуктивном периоде онтогенеза. Однако начало угасания репродуктивной функции или даже ее полная утрата не могут служить нижней временнόй границей старости. Действительно, менопауза у женщин, заключающаяся в прекращении выхода зрелых яйцеклеток из яичника и месячных кровотечений, определяет окончание репродуктивного периода жизни. Вместе с тем к моменту достижения менопаузы большинство функций организма женщины далеки от состояния, характерного для старых людей. С другой стороны, многие изменения, которые мы связываем со старостью, начинаются до снижения репродуктивной функции. Это относится как к физическим признакам (поседение волос, развитие дальнозоркости), так и к функциям различных органов. К примеру, у мужчин снижение выделения мужских половых гормонов половыми железами и повышение выделения гонадотропных гормонов гипофизом, что характерно для старого организма, начинается примерно с 25 лет.

Различают хронологический (календарный, паспортный) и биологический (физиологический) возраст. Согласно классификации ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения) людей, хронологический (паспортный) возраст которых достиг 60–74 лет, называют пожилыми, 75–89 лет — старыми, свыше 90 лет —долгожителями. Точное определение биологического (физиологического) возраста затруднено, поскольку отдельные признаки старости проявляются в разном хронологическом возрасте и характеризуются различной скоростью нарастания. Возрастные изменения даже одного признака подвержены значительным половым и индивидуальным колебаниям. К примеру, такой признак, как упругость (эластичность) кожи. Один и тот же биологический возраст достигается в этом случае женщиной примерно в 30 лет, а мужчиной — в 80. Именно поэтому прежде всего женщинам необходим грамотный и постоянный уход за кожей.

С целью определения биологического возраста используют батареи тестов, проводя совокупную оценку одновременно многих признаков, закономерно изменяющихся в процессе изменения календарного возраста.

Основу таких батарей составляют сложные функциональные показатели, состояние которых зависит от согласованной деятельности нескольких систем организма. Простые тесты обычно менее информативны. Например, скорость распространения нервного импульса, которая зависит от состояния нервного волокна, снижается в возрастном интервале 20–90 лет на 10%, тогда как жизненная емкость легких, определяемая координированной работой дыхательной, нервной и мышечной систем, — на 50%.

Состояние старости достигается благодаря изменениям, составляющим содержание процесса старения.Этот процесс захватывает все уровни структурной организации организма — (макро)молекулярный, субклеточный, клеточный, тканевой, органный. Суммарный результат многочисленных частных проявлений старения на уровне целостного организма заключается в нарастающем с возрастом снижении жизнеспособности особи, уменьшении эффективности приспособительных и гомеостатических механизмов. Так, молодые крысы после погружения в ледяную воду на 3 мин восстанавливают температуру тела примерно за 1 ч. Животным среднего возраста на это требуется 1,5 ч, старым — около 2 ч.

В целом старение приводит к прогрессивному повышению вероятности смерти. Таким образом, биологический смысл старения заключается в том, что оно делает неизбежной смерть организма¹. Последняя же, и в этом состоит ее биологический смысл, представляет собой универсальный способ ограничить участие многоклеточного организма в размножении². Без смерти не было бы смены поколений — одного из главных условий эволюционного процесса. Ы Верстка! Подстраничное примечание. МС Ы

¹Наступлению биологической смерти нередко предшествует состояние клинической смерти, в котором клетки и ткани сохраняют достаточный уровень жизнеспособности, чтобы организм с помощью определенных воздействий мог быть возвращен к жизни (реанимация).

²Вопрос о потенциальном бессмертии и отсутствии старения у простейших, поставленный учеными в конце XIX — начале XX столетия на заре экспериментальной геронтологии, требует дальнейшей разработки. Наблюдения над амебами, размножающимися бесполым путем, показали, что выживание клеточной культуры, образованной исходно одной клеткой (клеточный клон), зависит от условий культивирования. Клон инфузорий, для которых типична смена бесполого размножения и полового процесса, постепенно утрачивал способность к последнему.

Возрастные изменения в процессе старения не во всех случаях заключаются в снижении приспособляемости организма. У человека и высших позвоночных в процессе жизни приобретается опыт, вырабатывается умение избегать потенциально опасных ситуаций. Интересна в этом плане и система иммунитета. Хотя ее эффективность после достижения организмом состояния зрелости в целом снижается, благодаря «иммунологической памяти» по отношению к некоторым инфекциям старые особи могут оказаться более защищенными, чем молодые.

В настоящее время в странах Западной Европы на 1 гражданина в “нетрудоспособном” возрасте (свыше 65 лет) приходится 4-5 человек “трудоспособного” возраста (15-64 года). Согласно прогнозам, к 2050 году соотношение изменится и станет1 к 2-3.

В конце ХХ века Европа стала первым континентом планеты, где численность лиц в возрасте 60 лет и старше превысила число детей Сходные перспективы характеризуют страны Северной и Южной Европы.

В начале 1990-х годов в странах Восточной Европы и в СССР проживало 8% населения планеты и 13% всех лиц “нетрудоспособного” возраста, однако по прогнозам тех лет в обозримом будущем и в этом регионе следовало ожидать прироста доли людей преклонного возраста.. Ожидаемая средняя продолжительность жизни- СПЖ (еще один важный показатель, рассчитываемый на момент рождения, а также по достижении определенного возраста, - средняя продолжительность предстоящей жизни или СППЖ) по РФ в 2007 году составила 67,65 лет (мужчины – 61,6 лет, женщины – 74,7 лет), что на 1,05 года выше показателя в 2006 году. Полезно вспомнить, что ожидаемая (предстоящая) средняя продолжительность жизни жителя России в 2004 году составляла 65,3 года (мужчины – 58,9 лет, что ниже возраста выхода россиян-мужчин на пенсию, и женщины – 72,4 года). Приведенные цифры ниже значений соответствующего показателя для населения Японии на 16,4 года, стран Евросоюза на 14 лет, США на 12 лет, Китая на 5,7 лет.

Существует мнение, что, хотя постарение населения планеты имеет место, негативное влияние этого процесса на состояние здоровья жителей Земли не следует переоценивать. В качестве аргументов, обосновывающих указанное мнение, приводятся следующие факты: 1) в настоящее время 60-летний житель Западной Европы имеет такую же продолжительность предстоящей жизни (ППЖ) как 43-летний житель названного региона в 1800 году; 2) в 1800 году в странах Западной Европы до 60 лет доживало менее 25% мужчин, тогда как сейчас доживает более 90%; 3) в настоящее время человек в возрасте 60 лет рассматривается как лицо средних лет, а в 1800 году его относили к группе пожилых; 4) в наши дни пожилые люди регулярно (следовательно, относительно легко, не напрягаясь) делают вещи, которые несколько ранее относились к сфере возможностей более молодых лиц; 5) сейчас пожилые люди менее нетрудоспособны, чем люди того же возраста несколько десятилетий назад.

Известно, что в наши дни в среднем в Европе между 50 и 70 годами жизни мужчины проводят 14,1 лет здоровыми, при этом половина из них работает, женщины – 13,5 лет, причем из них работает примерно треть. Если ориентироваться на такой показатель, как “ожидаемая продолжительность здоровой трудовой жизни”, то его значения для 50- летних европейцев и европеек выражаются цифрами 5,5-9,7 лет для мужчин и в 2,9-6,2 лет для женщин. Важно, что указанный показатель подвержен меньшему влиянию со стороны состояния и динамики здоровья населения и большему – со стороны финансово-экономических соображений людей. Установлено, что граждане современной Австрии, достигшие 50-летнего возраста, имеют реальный шанс дожить до возраста 78-84 года. При этом они сохраняют здоровье лишь половину срока жизни от 50 до 78-84 лет. Для жителей Германии и Финляндии интервал между возрастом утраты здоровья и смертью значительно короче.

С 1970 года шансы 65-летнего гражданина США дожить до 85 лет возросли с 20% до 40%, что соответствует увеличению в стране значений средней продолжительности жизни (СПЖ). Однако, наряду с ростом значений СПЖ, увеличивается продолжительность периода жизни людей, характеризующегося обострением хронических болезней или потерей дееспособности, а заболевания, являющиеся в настоящее время основными причинами смертности, демонстрируют устойчивые тенденции к росту.

Вывод общего значения состоит в том, что обществу и руководителям государств, имея в виду очевидный факт увеличения во второй половине ХХ века и на рубеже столетий “ожидаемой продолжительности жизни” европейцев, следует обратить внимание на создание для стареющих, пожилых и старых людей условий, обеспечивающих достаточно высокий уровень здоровья, в частности, совместимый с эффективной трудовой деятельностью. Между тем, за 2 года, проведенных на работе в условиях нестабильности (исполнение обязанностей или временная работа), у мужчин чаще наблюдаются увеличение артериального давления и признаки стресса, а у женщин – признаки депрессии, проявления враждебного отношения к окружающим, чувство одиночества.