Глава 7

Лечение

7.1 Этипатогенетическая (базисная) терапия.

Главным принципом лечения астмы является устранение возможной причины заболевания. Уменьшение контакта с причинно-значимым аллергеном может предотвратить прогрессирование тяжести болезни. С этой целью используется комплекс мероприятий вторичной профилактики астмы, который описан в следующей главе. Этиотропным действием обладает метод специфической иммунотерапии (СИТ) или аллерговакцинации причинно-значимым аллергеном, введение которого в возрастающих дозах и концентрациях способствует выработке блокирующих антител (IgG₄), что предотвращает развитие иммунологической стадии. Показанием для проведения СИТ является легкое и среднетяжелое течение астмы в периоде ремиссии. Лечение проводится только врачом аллергологом в специализированном кабинете или стационаре, поскольку может вызвать острые аллергические реакции, требующие неотложной терапии. У больных с поливалентной аллергией и/или с повышенной чувствительностью к другим триггерам неаллергической природы проведение СИТ может быть неэффективным. Учитывая, что больные обращаются за помощью чаще в периоде обострения болезни и имеют не купированное хроническое аллергическое воспаление в бронхах, необходимо начинать лечение с симптоматической и патогенетической терапии.

Основной целью патогенетической терапии является ликвидация хронического аллергического воспаления бронхов. К противовоспалительным средствам относятся следующие лекарственные препараты:

• Кромоны (кромогликат натрия, недокромил натрия, кромоглициевая кислота).

• Топические (ингаляционные) кортикостероиды (бекламетазон, флутиказона пропионат, будесонид, флунисолид) (ИКС) (таблица 16)

При легком и среднетяжелом течении астмы показано применение кромогликата натрия и недокромила натрия. При тяжелом течении - ингаляционные кортикостероиды.

Кромогликат натрия (интал, кропоз) - курс не менее 3 месяцев по 1 - 2 ингаляции (1 мг) 3 - 4 раза в день. Механизм действия - тормозит процессы секреции медиаторов из тучной клетки и базофилов, ингибирует активность клеток - нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, умеренно снижает бронхиальную гиперреактивность. Препарат безопасен, нет побочного действия, совместим с любыми другими средствами.

Недокромил натрия (тайлед) - более специфичен для лечения воспаления, тормозит высвобождение медиаторов аллергии. Тайлед начинает действовать через 1-3 суток - противокашлевой эффект за счет уменьшения чувствительности нервных окончаний в бронхиальной стенке, через 4-12 недель - противовоспалительный эффект. Курс не менее 3 месяцев (2 ингаляции х 2 раза в день). Этот препарат показан при кашлевых атипичных формах болезни.

При сочетании БА и атопического дерматита - кетотифен (задитен) 0,025 мг/кг х 2 раза не менее 2 месяцев.

Сохранение воспалительного процесса в период ремиссии является показанием для длительного применения ИКС. Современные ИКС оказывают минимальное системное воздействие. ИКС оказывают органный эффект на легкие в виде торможения всех фаз воспаления, снижения бронхиальной гиперреактивности, уменьшения образования секрета, повышение эффективности действия B₂-агонистов, предупреждение формирования склеротических изменений дыхательных путей.

Побочное действие ИКС связано с их биодоступностью (системный эффект). При ингаляции 10-12% препарата поступает в легкие, остальные 90%- в желудочно-кишечный тракт, где инактивируется в печени при первом пассаже. В легких препарат всасывается в кровоток. Этими механизмами объясняется биодоступность лекарственного средства.

Наименьшей биодоступностью обладает фликсотид (флутиказона пропионат) (таблица 16). Выпускается в дозировнных аэрозольных ингаляторах (ДАИ) по 25, 50, 125, 250 мкг, в ротадисках по 50, 100, 250, 500 мкг. Доза ИКС зависит от тяжести болезни. Начальная доза должна быть достаточно высокой с последующим уменьшением. Терапия ИКС должна быть длительной. Купирование симптомов астмы происходит в среднем через 6-8 недель, нормализация ФВД – через 4-6 месяцев, ликвидация гиперреактивности – через6-12 месяцев. При наслоении ОРВИ доза препарата на 7-10 дней увеличивается.

Побочные эффекты ИКС могут быть местными и системными. К местным относится ротоглоточный кандидоз, дисфония, раздражение дыхательных путей. Для профилактики этих осложнений рекомендуется полоскание полости рта после ингаляции, использование спейсера и порошковых форм, использование меньших доз и меньшей кратности применения, использование В₂-агониста перед ингаляцией кортикостероида. К системным эффектам относится подавление гипоталамо-гипофизарной системы, остеопороз, возможная задержка роста у детей, изменение гемограммы (нейтрофильный лейкоцитоз). Рекомендуются обязательные критерии контроля за весом, ростом детей, уровнем сывороточного кортизола либо его метаболитов в моче.

В последние годы появилась новая группа лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием – антагонисты лейкотриенов. Гранулоциты и тучные клетки легочной ткани являются источником лейкотриенов, которые длительно поддерживают отек, бронхоспазм и усиливают проницаемость сосудов. К антилейкотриеновым препаратам относятся монтелукаст и зафирлукаст (аколат, сингуляр) для перорального применения. Аколат применяется с 12 лет в дозе 40 мг в сутки, сингуляр с 4 лет по 5 мг 1 раз в сутки. Показаниями для применения этих препаратов являются: легкая персистирующая астма (в виде монотерапии), астма физического усилия, аспириновая астма. При тяжелом течении возможно использование в сочетании с инталом, ИКС, что позволяет снизить дозу гормональных препаратов (27).

У больных со среднетяжелым и тяжелым течением с целью повышения эффективности добавляют пролонгированные теофиллины или пролонгированные В₂ - агонисты (бронхорасширяющая терапия для длительного применения с целью предупреждения возникновения приступа):

• Теофиллины пролонгированного действия (теопек, ретафил, дурофиллин) в дозе 12 - 15 мг/кг, при тяжелом течении 11 - 12 мг/кг в сутки.

• Ингаляционные В₂ - агонисты длительного действия (сальметерол - серевент 100 мкг, форметерол - форадил - 24 мкг) - эффект длится в течение 12 часов. Пероральные В₂- агонисты (вольмакс, спиропент) используются при нетяжелом течении заболевания.

Сравнительно недавно для лечения астмы стали использоваться комбинации длительно действующих В₂ –агонистов и кортикостероидов в одном ингаляторе (симбикорт, серетид). В настоящее время доказано, что эти два класса лекарств обладают комплиментарным (взаимно усиливающим) механизмом действия, что позволяет снизить дозу ИКС. Отечественный препарат серетид сочетает в себе флутиказона пропионат (различные дозы -100,250,500 мкг) и сальметерол (50 мкг), зарегистрирован в России для детей старше 4 лет в дозе 50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказона 2 раза в день. Комбинированная терапия необходима для улучшения контроля среднетяжелой и тяжелой астмы, а также для снижения дозы ИКС. Может использоваться в период стихающего обострения, например на фоне респираторной инфекции, при физических нагрузках или ожидаемом контакте с триггером.

7.2 Симптоматическая терапия.

Лечение БА в период обострения проводится при помощи бронхоспазмолитических средств. Наиболее широко используемыми препаратами являются ß₂ – агонисты, которые позволяют быстро и эффективно купировать основной симптом БА – обратимое сужение дыхательных путей, возникающее на фоне хронического аллергического воспаления. Механизм действия ß₂ – агонистов основан на активации адренорецепторов и аналогичен катехоламиноподобному эффекту. В педиатрии рекомендуется использовать только селективные агонисты ß₂ – адренорецепторов, чтобы избежать побочного действия на сердечно-сосудистую систему в результате влияния на ą- и ß₁ – адренорецепторы. Селективными ß₂ – адреномиметиками короткого действия являются сальбутамол (вентолин, сальбен, небулы вентолина и 0,1% раствор сальгима для небулайзерной терапии) - 400 мкг/сутки, тербуталин (бриканил) - 1000 мкг/сутки, фенотерол (беротек) - 400 мкг/сутки. Эффект наступает через 5 - 10 мин, назначаются не более 4 раз в день, курс лечения 7 - 10 дней. Эти препараты, обладая бронхоспазмолитическим действием, являются препаратами первого ряда для купирования приступов БА и лечения обострения болезни.

Эффективными средствами для купирования обострения астмы и одновременного проведения противовоспалительной базисной терапии являются комбинированные ингаляционные препараты – дитек, интал плюс, которые содержат кромогликат натрия и один из ß₂-агонистов (фенотерол или сальбутамол).

Другой группой бронхолитических средств являются М-холинолитики, влияющие на холинорецепторы бронхиальной стенки. К холинолитическим средствам относится ипратропиума бромид (атровент), окситропиума бромид (оксивент). Эффект наступает позднее, чем у агонистов адренорецепторов, через 30 минут. Однако эти препараты имеют меньше побочных эффектов и показана детям раннего возраста, в связи с физиологическими особенностями функционирования органов и систем Атровент применяется в случае неэффективности бета-2-агонистов, как дополнительное средство с целью усиления их бронхолитического действия, при индивидуальной непереносимости бета-2-агонистов, у больных с хроническим и рецидивирующим бронхитом. Комбинированный препарат беродуал, содержащий два бронхоспазмолитических средства (фенотерол и ипратропиума бромид). Одна доза содержит 0,05 мг фенотерола и 0,02 мг ипратропиума бромида.

Наиболее «старыми» бронхолитическими средствами являются метилксантины короткого действия (эуфиллин 2,4% раствор, таблетки по 0,15). Показаниями к применению этих препаратов являются купирование приступа БА в случае отсутствия ингаляционных средств или дополнительная терапия при тяжелом или жизнеугрожаемом обострении БА. Средняя доза 5 - 10 мг/кг массы тела. Ограничение использования этих средств, связано с большим количеством побочных явлений. Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются - снижение артериального давления, сердцебиение, нарушение ритма сердца, кардиалгии; со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, диарея; со стороны ЦНС – головная боль, головокружение, тремор, судороги. Риск развития побочных эффектов превышает пользу от введения эуфиллина.

Лечение тяжелого приступа БА у детей представляет достаточно трудную задачу. Терапия направлена на устранение бронхоспазма, уменьшение вазосекреторных расстройств, разжижение и удаление мокроты, ликвидацию сердечно - дыхательной недостаточности, гипоксии, метаболических нарушений и надпочечниковой недостаточности (алгоритм 2).

• Оксигенотерапия - носовой катетер или кислородная палатка 40 % О₂.

• Регидратационная терапия (при развитии дегидратации за счет тахипноэ и уменьшения приема жидкости) - изотонический раствор NaCl, 5 % раствор глюкозы взятых поровну.

• У детей раннего возраста 20 - 10 мл/кг (суточный объём = 150 -300 мл), скорость 12 – 14 капель в минуту. Длительность инфузии 3 - 6 часов.

• В₂ - агонисты короткого действия

- Селективные В₂ - адреномиметики - 1 доза через 20 минут в течение часа (небулайзер, спейсер).

- Комбинация с антихолинергическими средствами (ипратропиум бромид).

Бесконтрольное использование этих средств может привести к выраженным побочным явлениям (тахикардия, увеличение АД, головокружение, гиперестезия и т.д.). Необходимо учитывать феномен десенситизации В₂ - адренорецепторов (тахифилаксия).

• Теофиллины короткого действия (эуфиллин, теофиллин) нагрузочная доза 4,5 - 5 мг/кг в течение 20 - 30 мин, затем 0,6 - 1 мг/кг/час.

Неэффективность предложенного плана лечения является показанием для проведения системной кортикостероидной терапии. Терапевтический эффект кортикостероидов связан со способностью быстро вызывать обратное развитие воспаления в слизистой оболочке бронхов и восстанавливать чувствительность адренергических рецепторов к катехоламинам. Системные кортикостероиды могут вводится каждые 4-6 часов парентерально (внутримышечно или внутривенно) до выведения из приступа или астматического состояния. Альтернативный вариант лечения состоит в проведении 5-7 дневного курса пероральной терапии системными кортикостероидами. Препаратом выбора является преднизолон (метилпреднизолон), так как он обладает минимальной минералокортикоидной активностью, сравнительно быстрым началом действия и простотой дозировки. Стартовая доза преднизолона составляет 1-2 мг/кг и может быть увеличена до 8-10 мг/кг при не купирующихся тяжелых приступах удушья. Клинический эффект обычно наступает через 2 - 3 дня. Абсолютное показание для назначения преднизолона в таблетках - асфиксический синдром. Отмена препарата проводится постепенно по следующим правилам:

• Снижение дозы только в стабильной фазе БА;

• ИКС дают за 10 дней до снижения дозы перорального препарата;

• Снижение дозы до 15 мг (по преднизолону) проводится быстро;

• Затем в трехдневном ритме отменяют по 5 мг до суточной дозы 15 мг, далее по 2,5 мг 1 раз в 7 дней до дозы 7,5 мг, затем по 2,5 мг 1 раз в 3-4 недели.

Не рекомендуется использование пролонгированных стероидов (дипроспан, кеналог) в связи с быстрым формированием экзогенного гипокортицизма.

7.3 Ингаляционная техника у детей

В настоящее время большинство лекарственных препаратов для лечения астмы выпускается в ингаляционных формах. Преимущества ингаляционной терапии заключаются в быстрой доставке препарата, местном действии и уменьшении системных эффектов. Ингаляционные средства выпускаются в трёх лекарственных формах – аэрозоли, порошки, растворы. Наиболее широкое распространение получили дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), которые требуют синхронизации дыхания (задержка дыхания в конце вдоха) при использовании. Нарушение или трудности в использовании ДАИ влияют на эффективность терапии ингаляционными средствами. Поэтому для улучшения техники ингаляции аэрозолями необходимо использовать спейсер. Клапанный спейсер представляет собой камеру, удерживающую аэрозоль и ограничивающую необходимость координации вдоха с нажатием ингалятора. Применение спейсера позволяет использовать ингаляционные средства с грудного возраста.

Для использования сухих порошкообразных лекарственных форм применяются ингаляторы: спинхалер – порошок в капсулах, дискхалер – порошок в дисках, турбохалер или циклохалер. Сухие порошкообразные ингаляторы позволяют доставлять лекарственные вещества путем инициации дыхания. Преимущества порошковых ингаляторов состоят в лучшем проникновении препарата в дыхательные пути по сравнению с ДАИ, отсутствуют пропелленты.

Для жидких форм лекарственных веществ применяются небулайзеры. Небулайзерная терапия проводится с помощью специального прибора, состоящего из самого небулайзера и компрессора, создающего поток частиц размером 2-5 мкм со скоростью не менее 4л/мин. Слово «небулайзер» происходит от латинского nebula , что значит туман.

Небулайзер – устройство для преобразования жидкости в аэрозоль с особо мелкодисперсными частицами, способными проникать преимущественно в периферические бронхи. Осуществляется этот процесс под воздействием сжатого воздуха через компрессор (компрессорный небулайзер) или под влиянием ультразвука (ультразвуковой небулайзер). Небулайзерная терапия, создавая высокие концентрации лекарственного вещества в легких, не требует координации ингаляции с актом вдоха, что имеет существенное преимущество перед ДАИ.

Преимущества небулайзерной терапии:

• отсутствие необходимости координации дыхания с поступлением аэрозоля;

• возможность использования высоких доз препарата и получение ответа за короткий промежуток времени;

• непрерывная подача лекарственного аэрозоля с мелкодисперсными частицами;

• быстрое и значительное улучшение состояния вследствие эффективного поступления в бронхи лекарственного вещества;

• легкая техника ингаляций;

• препараты для небулайзерной терапии применяют в специальных контейнерах (небулах), а также растворах, выпускаемых в стеклянных флаконах. Это дает возможность правильно и легко дозировать лекарственное средство.

В последние годы появились средства доставки лекарств, которые позволяют автоматически проводить ингаляцию. Аутохалер (аэролайзер, ингалятор «Легкое дыхание») представляет специальное устройство, в котором поступление препарата инициируется вдохом. Таким образом, отпадает необходимость в синхронизации дыхания.

7.4 Мониторирование течения астмы

М

Суточный ПСВв - ПСВу

= х 100

разброс 1/2 (ПСВв +ПСВу)

ониторирование БА осуществляется по клиническим критериям, результатом анкетирования, данным дневника самонаблюдения (с показанием ПСВ, наличия кашля, одышки, свистящих хрипов). Измерение пикового экспираторного потока с помощью пикфлоуметра служит объективным критерием для оценки степени бронхиальной обструкции (21,112). Измерение проводят утром и вечером, а в случаях приема бронходилататоров - до и после их применения. Своевременное измерение важно, так как ежедневно проводится оценка изменчивости показателя, который рассчитываются по формуле:

Если ребенок пользуется бронходилататором, учитывается разница между утренним значением до приема препарата и вечерним изменением ПСВ после приема лекарства. При суточном колебании ПСВ свыше 20 % необходимо обратиться за врачебной помощью.

Для того чтобы контролировать течение БА, разработаны зоны (зеленая, желтая, красная).

“Зеленая зона” - показатель нормы - «астма под контролем». Физическая активность и сон не нарушены, симптомы болезни минимальны или отсутствуют, ПСВ = 80 % должных или лучших индивидуальных показателей. Суточный разброс > 20 %. При сохранении стабильного состояния в течение не менее 3 месяцев, может ставиться вопрос об отмене или уменьшении объема терапии.

“Желтая зона” - сигнал “внимание”. Появляются симптомы в виде кашля, свистящих хрипов, одышки (особенно ночью), тяжесть в груди. Снижается активность, нарушается сон. ПСВ - 60 - 80 % c суточным разбросом 20 - 30 %. Переход в “желтую зону” указывает на развитие обострения заболевания. Необходим прием препаратов в соответствии с назначениями врача при этой клинической ситуации.

“Красная зона” - сигнал тревоги. Симптомы астмы присутствуют в покое или при нагрузке. ПСВ < 60 %. Суточный разброс >30 % . Необходим прием препаратов для экстренной помощи, незамедлительное обращение за экстренной помощью. Переход в “красную зону” свидетельствует о необходимости пересмотра плана медикаментозной терапии в “зеленой зоне”.

Мониторинг БА у детей является основой эффективного лечения (3,22).

7.5 Ступенчатый подход в лечении астмы (алгоритм 3).

Главной целью лечения БА у детей является достижение длительной ремиссии с помощью ступенчатого подхода и проведения противорецидивного лечения. Тактика терапии определяется тяжестью течения болезни. У детей с легким течением астмы применяются нестероидные противовоспалительные средства (интал, тайлед) и ингаляционные бронхолитики в случае возникновения приступов удушья. У детей со среднетяжелым течением болезни терапию начинают также с интала или тайледа. Эффект от терапии оценивают через 4-6 недель, и в случае неэффективности заменяют препараты на ингаляционные кортикостероиды, которые обладают более мощным противовоспалительным действием. Тяжелая БА у детей является абсолютным показанием для проведения базисной терапии кортикостероидами. Стартовой терапией является применение ингаляционных средств, при неэффективности лечения возможно повышение их дозы или перевод ребенка на оральные кортикостероиды. Однако необходимо отметить, что наличие современных ингаляционных средств при правильной технике ингаляции позволяет практически полностью отказаться от применения кортикостероидов через рот. Это позволяет избежать тяжелых побочных эффектов системных кортикостероидов, таких как синдром Иценко-Кушинга, сахарный диабет, ульцерогенное действие и др.

Для лучшего достижения эффекта от противовоспалительной терапии в периоде обострения при среднетяжелом и тяжелом течении болезни дополнительно применяются ингаляционные В₂-агонисты (форадил, сальметерол) или теофиллины (теопек, теотард, ретафил) пролонгированного действия, которые позволяют предупредить ночные приступы астмы. Ступенчатый подход в лечении астмы предусматривает применение бронхолитических средств короткого действия. Важно понимать, что частое использование этих средств на фоне противовоспалительной терапии свидетельствует о неэффективности проводимого лечения и требует анализа возможных причин. Во-первых, необходимо оценить правильность техники ингаляции, во-вторых, уточнить тяжесть течения болезни и при необходимости перейти на следующую ступень лечения.

Длительность базисной противовоспалительной терапии должна составлять не менее 3 месяцев при легком течении болезни. В других ситуациях вопрос решается индивидуально. При тяжелой БА иногда требуется постоянная поддерживающая терапия ИКС.

При достижении эффекта необходимо перейти на более легкую ступень лечения и постепенно полностью отказаться от применения противовоспалительной терапии. Контроль за лечением необходимо осуществлять с помощью суточной пикфлоуметрии и компьютерной спирометрии. После устранения симптомов болезни и восстановлении функции внешнего дыхания возможна отмена фармакологических средств. Однако повторные профилактические курсы лечения необходимо повторять 1-2 раза в год, особенно при наслоении респираторной вирусной инфекции, которая является мощным триггером БА у детей.

7.6 Другие виды лечения.

В настоящее время предложено огромное количество различных методов лечения бронхиальной астмы у детей. Их применение зависит от конкретной ситуации. Индивидуальное использование помогает усилить эффект базисной терапии. В соответствии с Национальной программой к другим методам терапии относятся:

• поднаркозная бронхоскопия

• плазмаферез

• гемосорбция

• антибиотики (при инфекционно - воспалительных изменениях)

• муколитики (неингаляционные)

Особое внимание необходимо обратить на применение муколитических средств, способствующих очищению бронхиального дерева. В механизмах развития бронхиальной обструкции у детей особое место занимает гиперсекреция слизи, которая нередко поддерживает воспалительный процесс и является причиной неэффективности ингаляционной терапии. При бронхиальной астме рекомендуются истинные секретолитики, позволяющие разжижать мокроту, не увеличивая её количество, а также обладающие наименьшим аллергическим побочным действием. Препаратами выбора являются метаболиты бромгексина (лазольван, амброксол). Помимо муколитического действия эти препараты усиливают секрецию сурфактанта альвеолоцитами, что улучшает мукоцилиарный клиренс и позволяет эффективно очищать более глубокие отделы бронхолегочной системы (88).

К немедикаментозным методам лечения БА относятся:

• Индивидуальная диета.

• Респираторная терапия (дыхательная гимнастика)

• Массаж и вибромассаж

• Лечебная физкультура

• Климатотерапия и горноклиматическое лечение

• Физиотерапия (магнитотерапия, лазер)

• Иглоукалывание

• Фитотерапия

• Психотерапия

Учитывая, что БА хроническое заболевание и нередко нарушает качество жизни детей, необходимо стремиться использовать все возможные комбинации комплексной терапии для достижения и поддержания стойкой и длительной ремиссии болезни. Особое место занимает использование иммуномодуляторов. Показанием к их назначению является сочетание бронхиальной астмы с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями, выявление у ребенка иммунологической недостаточности. Арсенал иммуномодулирующих средств достаточно широк. Необходимо проводить индивидуальный подбор лекарственного средства с учетом выявленных нарушений в иммунограмме.

Иммуномодуляторы можно разделить на три группы (61):

• Препараты микробного происхождения (рибомунил, бронхомунал, нуклеинат натрия и др).

• Препараты эндогенного происхождения:

• тимуса - Т - активин, тималин;

• костно-мозгового происхождения – миелопид;

• цитокины – виферон, реаферон, ронколейкин и др.

• Синтетические препараты:

• Аналоги эндогенного происхождения (ликопид, тимоген, вилон);

• Собственно синтетические - полиоксидоний.

При склонности ребенка к частым острым респираторным вирусным инфекциям показано применение виферона. При затяжных инфекционных процессах бактериального происхождения целесообразно использовать рибомунил, бронхомунал. Выявление дефицита клеточного и гуморального звена иммунитета является показанием для применения тималина, вилона, полиоксидония (13,14,25,39,60,78,83). Иммуномодулирующая терапия нередко улучшает клиническую картину основного заболевания, удлиняет ремиссию. Однако во всех случаях она не направлена на основную причину заболевания, т.е. не является этиотропной.

Средства, не рекомендуемые для лечения астмы:

• Наркотические анальгетики, антигистаминные препараты 1 поколения

• Нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин)