Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины

Внастоящее время описано около 6000 нозологических единиц моногенных заболеваний, число которых постоянно увеличивается. Их выявляют у 4,2-4,6% новорожденных, в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится до 10%. Следует заметить, благодаря успехам медицинской науки последних лет растет процент распознавания генетически обусловленной патологии в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности. По данным ученых, в развитых странах генные мутации обусловливают: 80% умственной отсталости, 70% врожденной слепоты, 50% врожденной глухоты, 40-50% спонтанных абортов и выкидышей, 20-30% младенческой смертности (рис. 1, 2, 3).

Сведения, накопленные о генах человека, позволяют выделить группы по функциям их продуктов:

1) ферменты; 2) модуляторы функ-ций протеинов; 3) рецепторы;

4) белки внутриклеточного матрикса;

5

Рис. 1. Генетическая карта 3-й хромосомы человека.

) подобные структуры внеклеточ-ного матрикса; 6) трансмембранные переносчики; 7) протеины мембранных каналов; 8) гормоны; 9) экстраклеточные переносчики; 10) иммуноглобулины; 11) факторы, регулирующие транскрипцию (рис. 1, 2, 3).

Наибольшее число составляют транскриптоны, кодирующие энзимы (больше 30%), а генов-модуляторов белковых функций (они стабилизируют, структурируют, активируют полипептиды) в 2 раза меньше. Безусловно, есть еще гены с неизвестным пока действием.

Среди факторов провоцирующих повреждения в генетическом материале, можно выделить:

1. физические (радиация, рентгеновские, ультрафиолетовые, инфракрасные, ультразвуковые и другие виды излучений; чрезмерно низкая или высокая температура);

2. химические (нитраты, нитриты, соли тяжелых металлов, продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, анилиновые красители, цитостатики, иммунодепрессанты, свободные радикалы, пестициды, гербициды и др.);

3. биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа; антигены – токсины бактерий, простейших).

Остается до сих пор невыясненным, почему один и тот же мутаген может спровоцировать воз-никновение дефектов в разных генах, локали-зованных в митохонд-риальной или ядерной ДНК. При этом молекулярные изменения во фрагментах полинуклеотидов приводят или к синтезу аномального продукта, или к снижению скорости его образования.

По влиянию на орга-низм среди генных мутаций выделяют:

а

Рис 2. Генетическая карта 1-й хромосомы человека.

) летальные – прово-цируют внутриутробную гибель плода или смерть в младенчестве;

б) полулетальные – снижают жизнеспособность индивидуума, обусловливая раннюю смерть;

в) нейтральные – существенно не влияют на продолжительность жизни;

д) благоприятные – обеспечивают организму новые полезные свойства.

По типу молекулярных изменений различают: делеции – утрата сегмента ДНК протяженностью от одного нуклеотида до гена; дупликации – удвоение или дублирование фрагмента ДНК; инверсии – поворот на 180 участка ДНК размерами от двух нуклеотидов до нескольких генов; инсерции – вставка одного или многих нуклеотидов; нарушение сплайсинга – ошибки в вычленении интронов.

Множественность метаболических путей, функций белков в организме, некоторая ограниченность наших представлений о них затрудняют разработку обоснованных классификаций и номенклатуры ДНК. В зависимости от протяженности ее повреждений различают генные, хромосомные заболевания. Первые передаются по наследству, а другие вообще не наследуются. Дефекты генов могут быть одиночные (моногенные) или множественные (полигенные), для которых характерна наследственная предраспо-ложенность (атеросклероз, сахарный диабет, гиперто-ническая болезнь, варианты злокачественных новообразо-ваний). Отличительными осо-бенностями точечных моноген-ных мутаций являются:

1) они приводят к изменениям генетической информации;

2) могут передаваться от поколения к поколению (наследственные болезни). Их частота варьирует в широком диапазоне (табл.1).

Н

Рис. 3. Генетическая карта Х-хромосомы человека.

есмотря на описание многочисленных подобных патологий, до сих пор отсутствуют обоснованно разработанные их номенклатура и класссификация. Первые из открытых наследственных бо-лезней называли по имени или авторов (синдром Жильбера), или

Таблица 1