УК 2013 пособие к занятиям №1

оборудование организация и ведение технологического процесса, документация, контроль процесса производства, контроль качества готового продукта и т. д.

Таким образом, можно говорить о цепочке обеспечения качества, охватывающей все стадии жизненного цикла ЛС, сутью которого являются последовательность и непрерывность.

Исходя из тезиса известных классиков, что практика двигает прогресс сильнее, чем сотня университетов, вероятно, благодаря этим трем силам в большинстве развитых государств официально признано, что фармацевтическая продукция как товар принципиально отличается от обычной продукции массового потребления.

Напомним важнейшие из этих отличий:

Потребитель не сам принимает решение о покупке ЛС (по крайней мере, в отношении наиболее важных в терапевтическом или профилактическом отношении рецептурных препаратов).

Ни врач, принимающий решение о покупке ЛС, ни сам потребитель не могут оценить качество

вшироком смысле слова, то есть потребительские свойства предлагаемых к реализации лекарств. Вместе с тем дефекты качества могут резко снизить терапевтическую (профилактическую) ценность препаратов и даже угрожать здоровью и самой жизни потребителя.

Врач, принимающий решение о покупке ЛС, не оплачивает его.

При повышении цен на лекарственном рынке спрос снижается незначительно.

Как известно, всестороннюю оценку терапевтической или профилактической ценности ЛС, то есть их эффективности и относительной безопасности (безвредности), проводят в отношении новых препаратов до начала их полномасштабного коммерческого производства (по межотраслевой терминологии — на головных образцах или прототипах). Приемлемость же серийной продукции проверяют по показателям качества, то есть по косвенным, техническим (товароведческим) характеристикам, изложенным в аналитической нормативной документации (АНД) или иных официальных стандартах. В отношении других потребительских товаров проверка приемлемости серийной продукции связана, хотя бы частично, с прямым определением потребительских свойств. Например, приобретая автомобиль, потребитель на месте проверяет его работу, и никому в голову не приходит пересчитывать, все ли гайки или другие детали поставил производитель (контроль по спецификации). Если автомобиль работает не так, как хочется потребителю, следует адекватная реакция и никого не интересует, что его производство сертифицировано и имеет систему гарантии качества.

Приобретая ЛС, потребитель чаще всего не может защитить себя от потенциально опасного для здоровья и жизни товара, если таковой ему будет предложен. Он практически лишен возможности выбирать из имеющихся в реализации аналогичных товаров оптимальный для себя вариант по соотношению качество/цена. Во многих случаях он также не может и воздержаться от покупки, если не находит подходящий по этому показателю товар.

Как правило, к ЛС не применимы современные способы разрешения конфликтов, возникающих

врезультате выработки и реализации дефектной продукции, например гарантийное обслуживание. Выявив в процессе потребления в купленном ЛС дефект, потребитель не может «отремонтировать» его или (за редкими исключениями) поменять на другой, бездефектный. Также исключена возможность официальной реализации по «сниженным ценам» субстандартных ЛС, препаратов с истекшим или истекающим сроком годности.

Купив ЛС и убедившись, что он ему не подходит, пациент не может вернуть ни препарат, ни деньги, ни здоровье, то есть фармацевтический бизнес остается без проигрыша в любой ситуации.

111

Поскольку основной вид контроля качества ЛС — разрушающий, крайне редко используется сортировка на основе 100% проверки сомнительных по качеству серий (партий) с удалением

бракованных единиц продукции.

По этой причине не только потребитель, но и производитель заинтересованы в том, чтобы исключить или хотя бы свести к минимуму вероятность изготовления некачественных ЛС.

В общегосударственном масштабе применение малоэффективных ил излишне дорогих ЛС ведет к неоправданным расходам органов здравоохранения и отдельных потребителей, снижает результаты терапии ил профилактических мер, подрывает доверие общества к производителям к работникам аптечной сети и в целом к системе здравоохранения.

Таким образом, пациент вынужден доверять всем: разработчику, исследователю, производителю, врачу, квалифицированная помощь которого может вовремя корригировать назначение и т. д.

Такая особенность ЛС как товара заставила установить требования к основным этапам их обращения, то есть разработке, испытанию, регистрации, производству и т. д.

Предприятия, которые начали работу по подготовке к сертификации на соответствие требованиям GMR ощутили потребность в соответствующем уровне фармацевтической разработки и испытаний своих препаратов в соответствии с GLP и GCP.

Вбольшинстве развитых стран мира фармацевтическое производство ведется в соответствии со стандартами GMР. Компании — производители фармацевтической продукции проходят процедуру сертификации на соответствие требованиям GMР. Если компанияпроизводитель имеет действительный сертификат GMP, это является хорошим (но не стопроцентным) подтверждением качества ее продукции.

Вотличие от мирового опыта, согласно существующей системе стандартизации в бывшем

СССР доминировало мнение, что качество любого продукта определяется исключительно спецификацией, изложенной в ГОСТ, ОСТ, ГФ или Другим аналогичном документе.

Таким образом, были случаи, когда препарат, не обладающий терапевтической эффективностью, токсичный или обусловливающий побочные эффекты, может быть высокого качества, поскольку четко выполняются требования спецификации (например проблемы со стрептомицином).

Этому способствовала и система определения качества продукции (карты технического уровня и качества ЛС), которая на основании манипуляции подобранных формальных показателей утверждала, что советская фармацевтическая продукция по качеству не уступает лучшим мировым образцам.

Попытка реализации требований сложившейся в бывшем СССР системы стандартизации и сертификации привела во второй половине 80-х годов XX ст. к внедрению на ведущих предприятиях органов государственной приемки.

Всовременных условиях главной целью реформирования фармацевтического сектора Украины является создание системы, обеспечивающей доступность для пациентов качественных ЛС и изделий медицинского назначения, а также переход на международные правила обращения ЛС по всей цепи: создание, испытание, регистрация, производство, реализация и применение. Для развития положений GMP в разных странах создают документы и стандарты, определяющие и конкретизирующие условия организации и ведения процесса производства отдельных видов фармацевтической продукции. Однако принятый в Украине Закон «О стандартизации» не распространяется на ЛС, в то время как Закон Украины «О лекарственных средствах» не содержит статей, регламентирующих требования к системе стандартизации фармацевтической продукции.

112

Кроме того, установленные в нем категории нормативных документов (фармакопейная статья, технологический регламент) не полностью соответствуют документации, принятой в ЕС.

Соответствовать международным стандартам — это не дань моде, а требование времени. Правила GMP были разработаны специально для фармацевтического производства и применяются только в этой отрасли. Они являются обязательными в большинстве стран мира и регламентируют все без исключения стороны деятельности предприятий, которые могут оказать влияние на качество выпускаемых ЛС.

В Украине происходит постепенная гармонизация национального законодательства с мировыми правилами и требованиями, в том числе и к фармацевтическому производству. В рамках этого процесса происходит адаптация законодательства Украины по вопросам качества ЛС к законодательству ЕС, поэтапное внедрение и выполнение контроля по соблюдению правил GMP на предприятиях отрасли, создание и функционирование систем стандартизации и сертификации ЛС (рис. 9.2).

Требования к фармацевтическому производству

*СНиП — санитарные нормы и правила.

Рис. 9.2. Гармонизация отечественного законодательства с мировыми правилами и требованиями к производству ЛС

Первый этап разработки и принятия основополагающих законов в сфере стандартизации — подтверждение соответствия и аккредитации органов оценки соответствия — пройден. Новые законы соответствуют принципам Соглашения о технических барьерах в торговле ВТО и законодательству ЕС.

Сцелью реализации положений нового законодательства разработаны проекты изменений

к4 законодательным актам, Указу Президента и 16 нормативно-правовым документам (в

113

частности положению о Совете по стандартизации), рассматриваются порядок и срок действия отраслевых стандартов и других нормативных документов бывшего СССР, правила разработки, одобрения, принятия и пересмотра национальных стандартов (ДСТУ), требования к уполномоченным органам по сертификации и порядок предоставления им полномочий, правила определения стоимости работ по сертификации и т. д.

Следующий этап — гармонизация нормативной базы путем внедрения международных и европейских стандартов, что предусмотрено Программой интеграции Украины в ЕС. Указом Президента Украины «О дополнительных мерах относительно ускорения вступления Украины в ВТО» поставлено задание об обеспечении разработки и принятия не менее 500 гармонизированных стандартов ежегодно.

На выполнение работ по гармонизации законодательной и нормативной базы в сфере технического регулирования исходя из опыта стран ЕС необходимо выделять по меньшей мере 12,5 млн. грн. ежегодно.

Официальные руководства GMР

Вдирективе ЕС 89/341 /ЕЭС отмечается, что «качество лекарственных продуктов должно определяться соблюдением принципов GMP».

Поэтому на действующих предприятиях по производству ЛС внедрена требований GMP осуществляется в целях обеспечения качества и конкурентоспособности продукции.

Наиболее общепринятым следует считать определение GMP ВОЗ:

GMP— часть [концепции] обеспечения качества, гарантирующая последовательную выработку и контроль продуктов по стандартам качества, соответствующим их применению [по назначению] и требованиям регистрационного досье (WHO).

GMP включает обширный ряд показателей (требований), которым должны соответствовать предприятия, выпускающие фармацевтическую продукцию. В нем максимально учтены факторы, оказывающие влияние на качество ЛС, а именно: здания и помещения, персонал, оборудование, организация и ведение технологического процесса, документация, контроль процесса производства, контроль качества готового продукта и т. д.

Правила GMP приняты в ЕС директивой 91/356 ЕЭС и являются обязательными и для получения лицензии на производство, и для производства ЛС в странах ЕС в соответствии со ст. 46 Директивы 2001/83/ЕС. Эти же требования соответствия производства ЛС правилам GMP предъявляются к ЛС, импортируемым странами ЕС из третьих стран.

К настоящему времени практически во всех странах, производящих ЛС приняты либо национальные требования GMP, либо один из международных документов.

Официальные руководства по GMP составляют юридическую и содержательную базу правил GMP и служат важным справочным материалом при проектировании, строительстве и реконструкции предприятий отрасли. Они используются в качестве основных требований при лицензировании и инспектировании предприятий, а также в качестве учебных и методических пособий для работников предприятий и государственных инспекторов. Эти правила также являются основой предложенной ВОЗ международной системы удостоверения (сертификации) качества экспортируемых ЛС.

В1997 г. были разработаны правила производства ЛС в Украине «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества» (MB 64У-1 -97) с учетом действующих в то время международных, региональных и национальных правил.

Впоследние годы появились новые версии правил GMP и ряд документов Международной организации по стандартизации (стандарты ISO серии 9000), значительно развивающие ранее

114

внесенные понятия и включающие впервые такие важные положения, как управление качеством, валидация и т. д.

Стандарты ISO носят всеобщий характер и не распространяются непосредственно на фармацевтические производства, однако они могут быть использованы по желанию производителя как инструмент для внедрения систем управления качеством в фармацевтическом секторе.

Правила GMP тесно переплетаются со стандартами ISO и в других вопросах, в частности стерилизации, упаковки, классификации чистоты помещений, микробиологических методов контроля и т. п.

Не исключается существование и других систем, отличающихся от GMP, с помощью которых можно придерживаться концепции обеспечения качества. Правила GMP не должны ограничивать или задерживать развитие каких-либо новых методов или технологий, прошедших валидацию и гарантирующих уровень обеспечения качества, во всяком случае эквивалентный уровню, установленному действующими правилами GMP.

Важнейшим событием, имеющим стратегическое значение для фармацевтической отрасли Украины, стал приказ МЗ Украины от 14.12.2001 г. №506 об утверждении руководства «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика» (далее Руководство 42-01- 2001), соответствующего директиве 91/356 ЕЭС. Эти национальные правила GMP полностью гармонизированы с соответствующими правилами GMP ЕС. Вышли и другие документы, по которым в практической плоскости осуществляется перераспределение ответственности за качество продукции, поступающей на рынок, в соответствии с которым предприятия (хозяйствующие субъекты) несут ответственность за обеспечение качества путем создания внутренних стандартов и систем качества, что соответствует мировым нормам.

Основные положения и требования GMP

Руководство «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика» (42-01- 2001) почти полностью соответствует документу «Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products». The rules governing Medicinal Products in the European Union, Vol. 4

(«Руководство по надлежащей производственной практике лекарственных средств». Правила управления лекарственными средствами в ЕС, том 4).

Изменения в национальном Руководстве 42-01-2001 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика» по отношению к европейским правилам GMP ЕС показаны в табл.

9.4.

Структура Руководства 42-01-01 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика»:

1.Область применения

2.Нормативные ссылки

3.Определения

4.Обозначения и сокращения

5.Требования надлежащей производственной практики

5.1.Управление качеством

5.2.Персонал

5.3.Помещения и оборудование

5.4.Документация

5.5.Технологический процесс

5.6.Контроль качества

115

5.7.Производство и анализ по контракту

5.8.Рекламации и отзыв продукции

5.9.Самоинспекция

В дополнение к основным правилам и принципам, изложенным в 9 разделах, в руководство включены дополнения, которые содержат более детальные правила для специфических отраслей деятельности (табл. 9.5).

Принятое в Украине руководство изначально применялось для сертификации на добровольных началах. Официального вступления в силу для сертификации ЛС и лицензирования

116

производителей в законодательной сфере определено Приказом МЗ Украины №340 (Лицензионные условия).

Руководство рекомендуется применять для построения системы качества и организации производства ЛС, а также для проектирования, строительства, реконструкции и технического переоснащения предприятий фармацевтического профиля, для инспектирования и лицензирования производителей (рис. 9.3).

Область применения Руководства «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика» (42-01-2001)

▼

Рис. 9.3. Область применения Руководства 42-01 -2001

Руководство GMP не включает вопросы безопасности персонала, занятого в производстве. Эти вопросы могут быть очень важными, особенно при производстве сильнодействующих, радиоактивных и других средств, однако они регулируются другими постановлениями ЕС или национальными стандартами.

Правила GMP являются общим руководством, устанавливающим порядок организации производственного процесса и проведения контроля качества ЛС

Управление (management) качеством

В разделе Руководства «Управление качеством» изложена фундаментальная концепция обеспечения качества при производстве ЛС, в соответствии с которой в каждом разделе сформулирован принцип, ориентированный на обеспечение данного аспекта качества. Основные элементы концепции GMP представлены на рис .9.4.

Элементы концепции GMP

наличие системы качества

соответствие всей технологической и контрольной документации на производстве содержанию регистрационного досье на соответствующий препарат

жесткий контроль за соблюдением правил

Рис. 9.4. Основные элементы правил GMP

Система качества — это всеобъемлющая комплексная система, включающая на предприятии такие элементы, как организационную структуру, процедуры, процессы, ресурсы, контроль и др., необходимые для обеспечения качества продукции (ЛС).

117

Ответственность за качество прежде всего возлагается на руководство предприятия. В США бытует мнение: если директор фирмы не уделяет качеству продукции 50% своего рабочего времени, он должен подать в отставку.

Обеспечение качества (Quality assurance — QA) — всеобъемлющее понятие, включающее все вопросы, которые отдельно или вместе влияют на качество готового продукта. Это совокупность организационных мероприятий, которые принимаются с целью гарантирования соответствия качества препарата требованиям нормативной документации.

Концепция обеспечения качества изложена в ряде международных нормативных документов, стандартах ЕС, документах ВОЗ, FDA. Существуют еще стандарты серии ISO 9000, нормативные документы, национальные требования относительно продуктов, производимых в стране и/или поставляемых на ее рынок.

В систему качества в области ЛС включены все виды деятельности, связанные с исследованиями и разработкой, производством, контролем и распространением ЛС.

QA включает правила производства ЛС (GMP) и контроль качества (QC). QA охватывает весь жизненный цикл продукта:

QA на этапе исследований и разработки;

QA в ходе передачи разработки на производство;

QA в процессе производства;

QA в процессе реализации и распространения ЛС. Основное назначение системы обеспечения качества:

1.гарантировать, что выпускаемый продукт всегда соответствует специфицированным для него требованиям;

2.гарантировать невозможность выпуска «несоответствующего» продукта (рис. 9.5)

Система обеспечения качества гарантирует, что:

↓

•ЛС разработаны и исследованы с учетом требований GLP и GCP

•все операции по производству и контролю качества обеспечены спецификациями и соответствуют требованиям GMP

•четко определены ответственность и обязанности руководства

•осуществлены мероприятия по производству, поставке и использованию надлежащего качества исходного сырья и упаковочных материалов

•проведен весь цикл контроля полупродуктов, другие необходимые виды контроля и валидация

•готовая продукция произведена и проверена в соответствии с утвержденными методиками

•ЛС не реализуются, пока Уполномоченное лицо не засвидетельствует, что каждая серия продукции изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и других нормативных документов

•осуществлены достаточные меры, гарантирующие, насколько это возможно, что качество ЛС поддерживается в течение всего срока годности при их хранении, распространении и последующем обращении

•имеется методика проведения самоинспекции и/или аудита качества, по которой

регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества

Рис .9.5. Гарантии системы обеспечения качества при производстве ЛС

118

Основные элементы системы обеспечения качества:

политика в области качества;

ответственность и полномочия персонала.

Прежде всего это создание (и взаимосвязь между отделами) организационной схемы предприятия:

общее руководство предприятием (директор);

работа по обеспечению качества (ответственный за обеспечение качества);

производство (производственный отдел или отделы, склад);

контроль качества (отдел контроля качества);

ведение документации (отдел документации);

закупка сырья, материалов, оборудования, реализация продукта (отдел логистики);

работа инженерного и контрольно-измерительного оборудования (инженерная служба);

работа с потребителем (отдел маркетинга);

научно-производственный отдел и т.д.

Правила GMP направлены, в первую очередь, на снижение риска, присущего каждому фармацевтическому производству и который не может быть полностью устранен путем тестирования конечного продукта, то есть качество должно «встраиваться» в продукт.

GMP - составная часть обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция постоянно изготавливается и контролируется по стандартам качества, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье или спецификаций на данную продукцию.

Руководство GMP позволяет свести к минимуму риск производственных ошибок, которые не могут быть устранены или предотвращены только посредством контроля качества готового продукта. Например, наиболее критическими являются ошибки двух типов: перекрестная контаминация; смешивание и/или перепутывание готовых продуктов.

Таким образом, GMP включает обширный ряд показателей (требований), которым должны соответствовать предприятия, выпускающие фармацевтическую продукцию (рис.9.6).

Требования GMP

1.Все производственные процессы должны быть четко определены; их следует систематически пересматривать с учетом накопленного опыта; необходимо, чтобы была продемонстрирована возможность постоянно производить ЛС требуемого качества в соответствии со спецификациями

2.Критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию обеспечение наличия всех средств для внедрения GMP, включая:

обученный персонал необходимой квалификации

соответствующие помещения и площади

необходимое оборудование и правильное его обслуживание

соответствующие вещества, первичные упаковки и этикетки

утвержденные методики и инструкции

соответствующее хранение и транспортирование

3.Инструкции и методики должны быть ясно изложены в форме предписаний и применимы

кимеющимся в наличии средствам

4.Обучение операторов правильному выполнению методик

119

В процессе разработки нового лекарственного средства выполняют исследования на животных и человеке. Руководства каких практик устанавливают требования к проведению этих исследований?

Надлежащей лабораторной практике (GLP) и надлежащей клинической практике (GCP) Надлежащей производственной практике (GMP)

Надлежащей практике дистрибуции (GDP) Надлежащей практике хранения (GSP) Надлежащей аптечной практике (GPP)

3

В области производства и распределения (реализация)стандарты качества устанавливаются руководствами по:

Надлежащей практике хранения (GSP) Надлежащей лабораторной практике (GLP)

Надлежащей производственной практике (GMP) и надлежащей практике дистрибуции (GDP) Надлежащей клинической практике (GCP)

Надлежащей аптечной практике (GPP)

3

Назовите Руководство, содержащее требования к помещениям изготовителя и поставщика (дистрибьютора), где хранятся сырье и лекарственное средство

Надлежащей лабораторной практике (GLP) Надлежащей производственной практике (GMP) Надлежащей практике хранения (GSP) Надлежащей практике дистрибуции (GDP) Надлежащей клинической практике (GCP) Надлежащей аптечной практике (GPP)

120