- •Глава 4. Токсикокинетика
- •4.1. Общие понятия токсикокинетики
- •Площадь “всасывающих” поверхностей тела человека, м2
- •Характеристики различных биологических барьеров
- •Признаки специфического транспорта
- •Транспорт веществ путем цитозов
- •4.2. Резорбция
- •Ингаляционное поступление
- •Поступление через кожу
- •Поступление через желудочно-кишечный тракт
- •4.3. Распределение Транспорт веществ кровью
- •Поступление в ткани
- •Площадь капиллярного русла различных органов собаки, см2/г ткани
- •4.4. Элиминация
- •4.4.1. Экскреция
- •Легочная экскреция
- •Почечная экскреция
- •Печеночная экскреция
- •4.4.2. Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация)
- •Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе l фазы метаболизма
- •Характеристика основных реакций конъюгации ксенобиотиков
- •4.5. Количественные характеристики токсикокинетики
Характеристика основных реакций конъюгации ксенобиотиков
Реакция |
Присоединяемый агент |
Функциональная группа ксенобиотика |
А. Реакции, протекающие при участии активированных форм присоединяемых агентов | ||
Конъюгация с глюкуроновой кислотой |
УДФ-глюкуроновая кислота |
-ОН; -СООН; NH2; -NR2; -SH; -CH |
Конъюгация с глюкозой |
УДФ-глюкоза |
-ОН; -SH; COOH; =NH |
Сулфатация |
ФАФС |
-ОН; -NH2; -SH |
Метилирование |
S-аденозилметионин |
-ОН; -NH2 |
Ацетилирование |
Ацетил КоА |
-ОН; -NH2 |
Детоксикация цианида |
Сульфон-сульфид |
-CN- |
Б. Реакции, протекающие при участии активированных форм ксенобиотиков | ||
Конъюгация с глутатионом |
Глутатион |
Ареноксиды; эпоксиды; галогенированные алкильные и арильные углеводороды |
Конъюгация с аминокислотами |
Глицин; глутамин; орнитин; таурин; цистеин |
-СООН |
Большинство энзимов второй фазы локализованы в растворимой фазе цитозоля.
Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является печень. В меньшей степени активно идут превращения ксенобиотиков в легких, почках, кишечнике, коже, селезенке и других тканях. Некоторые вещества метаболизируют в крови. Как правило, в метаболических превращениях ксенобиотика принимают участие несколько органов (рис. 9).
Рисунок 9. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме
На интенсивность биотрансформации ксенобиотиков могут влиять различные факторы.
Естественные факторы:
- вид организма, пол, возраст, состояние питания.
Экзогенные факторы:
- повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики. На метаболизме ксенобиотиков сказываются: гепатоэктомия, адреналэктомия, кастрация.
- химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) метаболизма, конкурентное и неконкурентное ингибирование метаболизма.
К числу индукторов биотрансформации чужеродных веществ относятся: барбитураты, полициклические углеводороды, андрогенные стероиды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, спиронолактон и др.
К числу ингибиторов биотрансформации относятся: метирапон, пиперонилбутаксид, 7,8-бензофлавон, SKF-525, Lilly 18947 и др.
Биологическими последствиями биотрансформации ксенобиотиков могут стать:
- ослабление или полная потеря биологической активности токсикантов (ФОВ, синильная кислота);
- изменение биологической активности: исходное вещество и продукты его метаболизма в достатчной степени токсичны, но действуют на различные биомишени (метанол, дихлоэтан и т.д.);
- усиление токсичности или появление новых свойств (иприт, фторэтанол, бенз(а)пирен и др.).
Процесс увеличения активности токсиканта в ходе его метаболизма называется биоактивацией.
Биоактивация, как правило, осуществляется в ходе первой фазы метаболизма (образование промежуточных продуктов метаболизма, часто обладающих высокой реакционной способностью).
В ходе второй фазы метаболизма биологическая активность продукта превращения обычно существенно снижается.
Неопределенные последствия метаболизма многих ксенобиотиков заставляют с большой осторожностью относиться к модификации процесса с помощью доступных в настоящее время средств и методов.