справочник РЛС кардиология 2013

парестезии, нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения; при использовании в высоких дозах — бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, обмороки.

Со стороны органов чувств: вестибу$ лярные нарушения, нарушения вкуса (например металлический вкус), обо$ няния, слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной систе мы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, су$ хость во рту, жажда, снижение аппети$ та, стоматит, повышенная чувствите$ льность или воспаление слизистой оболочки щек, панкреатит; редко — ге$ патит, холестатическая желтуха, нару$ шение функции печени с развитием острой печеночной недостаточности.

Со стороны дыхательной системы:

сухой кашель, бронхоспазм (у паци$ ентов с повышенной возбудимостью кашлевого рефлекса), одышка, рино$ рея, ринит, синусит, бронхит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фото$ сенсибилизация; редко — ангионевроти$ ческий отек лица, конечностей, губ, язы$ ка,глоткиилигортани,эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудатив$ ная эритема (в т.ч. синдром Стивен$ са$Джонсона), токсический эпидерма$ льный некролиз (синдром Лайелла), пу$ зырчатка (пемфигус), серозит, онихоли$ зис, васкулит, миозит, миалгия, артрал$ гия, артрит, эозинофилия.

Со стороны органов кроветворения:

анемия, снижение концентрации ге$ моглобина и гематокрита, тромбоци$ топения, лейкоцитопения, нейтропе$ ния, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия. Возможно снижение числа эритроцитов, де$ прессия костного мозга.

Прочие: судороги, алопеция, гипер$ термия, потоотделение.

Лабораторные показатели: гиперкре$ атининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности пе$ ченочных трансаминаз, гипербилиру$

Хартил® 691

бинемия, гиперкалиемия, гипонатри$ емия; крайне редко — повышение тит$ ра антинуклеарного фактора.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденного, нарушение функ$ ции почек, гиперкалиемия, гипопла$ зия черепа, олигогидрамнион, конт$ рактура конечностей, деформация черепа, гипоплазия легких.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Аллопуринол, кортикостероиды, прокаинамид, ци тостатики и другие вещества, вызы вающие изменения крови: повышение риска нарушений со стороны системы кроветворения.

Противодиабетические препараты (инсулин или производные сульфанил мочевины): чрезмерное снижение уровня сахара крови. Этот феномен может быть связан с тем, что ингиби$ торы АПФ могут повышать чувстви$ тельность тканей к инсулину.

Антигипертензивные средства (на пример диуретики) или другие сред ства, обладающие антигипертензив ным действием (например нитраты, трициклические антидепрессанты и анестетики): возможно усиление ан$ тигипертензивного эффекта.

Соли калия и калийсберегающие диу ретики, гепарин: не рекомендуется одновременный прием с рамиприлом из$за риска развития гиперкалиемия. Соли лития: повышение уровня ли$ тия в сыворотке крови увеличивает риск кардио$ и нефротоксичности.

НПВС и соли натрия: снижение эф$ фективности ингибиторов АПФ.

Мембраны с высокой гидравлической проницаемостью и сульфат декстра на: имеются сообщения об угрожаю$ щих жизни анафилактоидных реак$ циях, иногда переходящих в шок, у пациентов на гемодиализе с примене$ нием мембран с высокой гидравличе$ ской проницаемостью (например из полиакрилонитрила) при одновре$ менном введении ингибиторов АПФ. Анафилактоидные реакции также от$

692 Хартил®

мечались у пациентов, подвергнутых аферезу ЛПНП с поглощением суль$ фатом декстрана.

При десенсибилизирующей терапии, проводимой для снижения аллергиче ской реакции на укусы насекомых (на пример пчел и ос) во время приема ин гибиторов АПФ может возникнуть тяжелая, угрожающая жизни анафи$ лактоидная реакция (падение АД, на$ рушение дыхания, рвота, кожные ре$ акции). Поэтому ингибиторы АПФ нельзя давать больным, получающим десенсибилизирующую терапию.

Алкоголь: рамиприл может усилить действие алкоголя.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Симптомы: вы$ раженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно$электролитно$ го баланса, острая почечная недоста$ точность.

Лечение: в случае легкой передозиров$ ки — промывание желудка, введение адсорбентов и сульфата натрия (жела$ тельно в течение 30 мин после приема). При острой передозировке: контроль и поддержание жизненно$важных функ$ ций в условиях отделения интенсив$ ной терапии; при снижении АД — вве$ дение катехоламинов и ангиотензина II. Больного следует уложить на спину с возвышенным положением ног; пока$ зано введение дополнительных коли$ честв жидкости и натрия.

Неизвестно, ускоряют ли выведение рамиприла форсированный диурез, гемофильтрация и коррекция рН мочи. Это следует учитывать при рас$ смотрении возможности гемодиализа и гемофильтрации (см. раздел «Про$ тивопоказания»).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Во время ле$ чения препаратом Хартил® необходим регулярный медицинский контроль.

После приема первой дозы, а также при увеличении дозировки диурети$ ка и/или препарата Хартил® больные должны находиться в течение 8 ч под врачебным наблюдением во избежа$ ние развития неконтролируемой ги$

Глава 2

потензивной реакции, рекомендуется многократное измерение АД.

По возможности следует скорректи$ ровать дегидратацию, гиповолемию, снижение числа эритроцитов до нача$ ла приема препарата. Если эти нару$ шения носят тяжелый характер, при$ ем рамиприла не следует начинать или продолжать до принятия мер, предупреждающих чрезмерное паде$ ние АД и нарушение функции почек. Тщательное наблюдение требуется бо$ льным с поражением почечных сосу$ дов (например клинически незначи$ мым стенозом почечной артерии или гемодинамически значимым стенозом артерии единственной почки), нару$ шением функции почек, при выражен$ ном снижении АД, в основном у боль$ ных с сердечной недостаточностью, а также после трансплантации почки.

Нарушение функции почек можно выявить по повышенным уровням мочевины и креатинина сыворотки крови, особенно если пациент прини$ мает диуретики.

Из$за снижения синтеза ангиотензи$ на II и секреции альдостерона, в сы$ воротке крови может снизиться уро$ вень натрия и повыситься уровень ка$ лия. Гиперкалиемия чаще встречает$ ся при нарушении функций почек (например при диабетической неф$ ропатии) или одновременном приеме с калийсберегающими диуретиками. В случае чрезмерного снижения АД больного следует уложить и припод$ нять нижние конечности; также мо$ жет потребоваться введение жидко$ сти и другие меры.

Изменения крови более вероятны у пациентов с нарушенной функцией почек и сопутствующим заболевани$ ем соединительной ткани (например системной красной волчанкой и скле$ родермией), а также в случае приме$ нения других средств, влияющих на кроветворную и иммунную системы. Уровень натрия в сыворотке крови следует также регулярно проверять у больных, принимающих диуретики

одновременно с препаратом Хартил®. Следует также регулярно проверять количество лейкоцитов во избежание развития лейкопении. Контроль дол$ жен быть более частым в начале тера$ пии и у пациентов, принадлежащих к любой группе риска.

При недостаточности лактазы, галак$ тоземии или синдроме нарушения всасывания глюкозы/лактозы следу$ ет учитывать, что каждая таблетка препарата Хартил® содержит следую$ щие количества лактозы: таблетки по 2,5 мг — 158,8 мг, таблетки по 5 мг — 96,47 мг, таблетки по 10 мг — 193,2 мг.

Мембраны с высокой гидравлической проницаемостью и сульфат декстрана: имеются сообщения об угрожающих жизни анафилактоидных реакциях, иногдапереходящихвшок,упациентов на гемодиализе с применением мемб$ ран с высокой гидравлической прони$ цаемостью (например из полиакрило$ нитрила) при одновременном введении ингибиторов АПФ. Анафилактоидные реакции также отмечались у пациентов, подвергнутых аферезу ЛПНП с погло$ щением сульфатом декстрана.

Опыт применения рамиприла у де$ тей, больных с тяжелой почечной не$ достаточностью (Cl креатинина ме$ нее 20 мл/мин/1,73 м2) и у больных во время диализа ограничен.

Влияние на способность управлять ав томобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости фи зических и психических реакций. В на$ чале лечения снижение АД может по$ влиять на способность концентрации внимания. В этом случае пациентам рекомендуется воздержаться от вожде$ ния автотранспорта и занятий потен$ циально опасными видами деятельно$ сти, требующими повышенной кон$ центрации внимания и быстроты пси$ хомоторных реакций. В дальнейшем степень ограничения определяется для каждого пациента индивидуально.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг. По 7 табл. в блистере. 2

Хартил®/Д 693

или 4 блистера (по 14 или 28 табл.) упакованы в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

ХАРТИЛ®/Д (HARTIL®/D)

Гидрохлоротиазид* + Рамиприл*. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

EGIS Pharmaceuticals PLC (Венгрия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Таблетки

(2,5 мг + 12,5 мг) . . . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

рамиприл . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,5 мг гидрохлоротиазид . . . . . . . . 12,5 мг

вспомогательные вещества: лак$ тозы моногидрат — 25 мг; гипро$ меллоза — 4 мг; кросповидон — 4 мг; МКЦ — 30,4 мг; натрия стеа$ рилфумарат — 1,6 мг

Таблетки (5 мг + 25 мг) . . . 1 табл.

активное вещество:

рамиприл . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 мг гидрохлоротиазид . . . . . . . . . 25 мг

вспомогательные вещества: лак$ тозы моногидрат — 50 мг; гипро$ меллоза — 8 мг; кросповидон — 8

694 Хартил®/Д

мг; МКЦ — 60,8 мг; натрия стеа$ рилфумарат — 3,2 мг

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки 2,5 мг + 12,5 мг:

белые овальные таблетки с фаской, с риской на обеих сторонах, на одной стороне таблетки — гравировка «2.5» и «12.5» по разные стороны от риски.

Таблетки 5 мг + 25 мг: белые оваль$ ные таблетки с фаской, с риской на обеих сторонах, на одной стороне таб$ летки — гравировка «5» и «25» по раз$ ные стороны от риски.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Таблетки рамиприла/гидрохлоротиазида обла$ дают антигипертензивным и диурети$ ческим эффектами. Рамиприл и гид$ рохлоротиазид используются в отде$ льности или вместе при лечении по$ вышенного АД. Антигипертензивные эффекты обоих компонентов допол$ няют друг друга (аддиция), а гипока$ лиемический эффект гидрохлоротиа$ зида снижается рамиприлом.

Рамиприл

Рамиприлат, активный метаболит ра$ миприла, подавляет фермент дипеп$ тидилкарбоксипептидазу I (синони$ мы: АПФ, кининаза II). Этот фер$ мент катализирует превращение ан$ гиотензина I тканями в активный ва$ зоконстриктор ангиотензин II, а так$ же распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количест$ ва ангиотензина II и подавление рас$ пада брадикинина приводит к расши$ рению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также сти$ мулирует выброс альдостерона, ра$ миприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона.

Использование рамиприла приводит к выраженному снижению перифериче$ ского сосудистого сопротивления. Обычно не наблюдается существен$ ных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Прием таблеток рамиприла пациен$ тами с артериальной гипертензией снижает АД в положении «стоя» и

Глава 2

«лежа» без компенсаторного учаще$ ния ЧСС. У большинства больных антигипертензивный эффект прояв$ ляется спустя 1–2 ч после приема од$ ной дозы. Степень выраженности эф$ фекта достигает максимума через 3–6 ч после приема.

Как правило, антигипертензивный эффект после однократного приема сохраняется на протяжении 24 ч. При продолжительном лечении рамипри$ лом максимальный антигипертензив$ ный эффект обычно достигается через 2–4 нед. Показано, что при долгосроч$ ной терапии антигипертензивный эф$ фект удается поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приема ра$ миприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — тиазидный диу$ ретик. Подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальном отделе нефрона. Усиленная почечная экскре$ ция этих ионов сопровождается повы$ шенным мочеобразованием (из$за осмотического связывания воды). Выведение ионов калия и магния уве$ личивается, а мочевой кислоты — за$ держивается. Высокие дозы приводят к усилению выведения бикарбоната, а длительный прием задерживает выве$ дение ионов кальция. Возможные ме$ ханизмы антигипертензивного дейст$ вия включают: изменение натриевого баланса, уменьшение объема внекле$ точной жидкости и плазмы, измене$ ние сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадрена$ лин и ангиотензин II.

Выведение электролитов и воды на$ чинается примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект до$ стигается за 3–6 ч и сохраняется в те$ чение 6–12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3–4 дня лече$ ния и длится в течение 1 нед после за$ вершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании ме$ ньших доз, чем необходимые для диу$

ретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повыше$ нием скорости клубочковой филь$ трации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Прием однократных высоких доз гидрохлоротиазида приводит к уме$ ньшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длите$ льном приеме малых доз объем плаз$ мы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и ско$ рость клубочковой фильтрации воз$ вращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженны$ ми. Тиазидные диуретики могут на$ рушать выработку грудного молока.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Рамиприл

После приема внутрь рамиприл бы$ стро всасывается. Судя по радиоак$ тивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по мень$ шей мере 56% препарата всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.

Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при «пер$ вом прохождении» через печень, в ре$ зультате чего образуется (за счет гид$ ролиза, главным образом в печени) единственный активный метаболит — рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, ра$ миприл конъюгирует с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопи$ перазиновый сложный эфир рамип$ рила. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кисло$ той и превращается в дикетопипера$ зин$рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет примерно 20%. После при$ ема внутрь 2,5–5 мг рамиприла биодо$

Хартил®/Д 695

ступность рамиприлата составляет примерно 45% биодоступности, заре$ гистрированной после в/в введения таких же доз рамиприла.

Cmax рамиприла в плазме крови дости$ гается в течение 1 ч после приема внутрь, рамиприлата — в течение 2–4 ч после приема рамиприла внутрь. Т1/2 рамиприла — примерно 1 ч. После в/в введения, объем распределения ра$ миприла — примерно 90 л (1,2 л/кг), а рамиприлата — 500 л (6,7 л/кг). Свя$ зывание с белками плазмы крови со$ ставляет для рамиприла и рамиприла$ та примерно 73 и 56% соответственно. Эксперименты на лактирующих жи$ вотных показали, что рамиприл выво$ дится с грудным молоком.

Снижение концентрации рамиприла$ та в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального рас$ пределения и выведения характеризу$ ется Т1/2, равным примерно 3 ч. Затем следуют промежуточная фаза (Т1/2 примерно 15 ч) и конечная фаза, в те$ чение которой концентрации рамип$ рилата в плазме крови очень низки (Т1/2 — 4–5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциа$ цией рамиприлата из прочных комп$ лексов с АПФ. Несмотря на длитель$ ность фазы выведения, равновесная концентрация рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приеме 2,5 мг и более рамиприла. Эф$ фективный Т1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13–17 ч после приема нескольких доз. После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивно$ сти выделяется через кишечник и 60% — почками. После в/в введения рамиприла примерно 50–60% дозы определяется в моче (в виде рамипри$ ла и его метаболитов); по$видимому, примерно 50% выводится, минуя поч$ ки. После в/в введения рамиприлата примерно 70% вещества и его метабо$ литов определяются в моче, из чего следует, что около 30% рамиприлата выводится, минуя почки. В течение 24

696 Хартил®/Д

ч после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамип$ рила и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80–90% метаболи$ тов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамипри$ латом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10–20%, а неметаболизированный ра$ миприл составлял примерно 2% от об$ щего количества рамиприла.

Фармакокинетика рамиприла и ра$ миприлата у здоровых добровольцев мало зависит от возраста (не обнару$ жено отличий между молодыми людь$ ми и лицами в возрасте от 65 до 75 лет).

Упациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почка$ ми снижается.

Почечный клиренс рамиприлата про$ порционален клиренсу креатинина и коррелирует с ним. За счет этого кон$ центрация рамиприлата в плазме крови бывает выше, а его выведение осуществляется в течение более про$ должительного времени, чем у паци$ ентов с нормальной функцией почек. Если рамиприл вводится в высоких дозах (10 мг), нарушение функции печени замедляет активацию рамип$ рила (превращение в рамиприлат) и приводит к увеличению его концент$ рации в плазме крови. Выведение ра$ миприлата замедляется.

Увзрослых пациентов с артериаль$ ной гипертензией и хронической сер$ дечной недостаточностью не наблю$ дается значимого накопления рамип$ рила и рамиприлата после приема внутрь рамиприла (5 мг 1 раз в день в течение 2 нед).

Гидрохлоротиазид

Примерно 70% гидрохлоротиазида всасывается после приема внутрь, и его биодоступность также составляет 70%. После приема внутрь 12,5 мг гидрохло$ ротиазида концентрация в плазме кро$

Глава 2

ви достигает максимума (70 нг/мл) в течение 1,5–4 ч; 25 мг гидрохлоротиа$ зида концентрация в плазме крови до$ стигает максимума (142 нг/мл) через 2–5 ч; 50 мг гидрохлоротиазида кон$ центрация в плазме достигает макси$ мума (260 нг/мл) через 2–4 ч. Пример$ но 40% гидрохлоротиазида связывает$ ся с белками плазмы крови. Гидрохло$ ротиазид в небольших количествах вы$ водится с грудным молоком.

Практически полностью (более чем на 95%) выводится почками в неиз$ мененном виде. В течение 24 ч после однократного приема внутрь выво$ дится 50–70%. Гидрохлоротиазид определяется в моче уже через 60 мин после приема. Т1/2 гидрохлоротиазида находится в пределах от 5 до 15 ч.

При нарушении функции почек выве$ дение снижается и Т1/2 увеличивается. Почечный клиренс гидрохлоротиази$ да обнаруживает высокую корреля$ цию с клиренсом креатинина. У боль$ ных со скоростью клубочковой филь$ трации менее 10 мл/мин только 10% принятой дозы определяется в моче.

Согласно результатам последних ис$ следований, гидрохлоротиазид частич$ но выводится с желчью. Значимых из$ менений фармакокинетики при цирро$ зе печени не наблюдается. У пациентов с сердечной недостаточностью фарма$ кокинетика не исследовалась.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет на биодо$ ступность каждого из компонентов. Можно считать, что фиксированная комбинация 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в виде таблеток препарата Хартил®$Д биологически эк$ вивалентна сочетанному приему 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

ПОКАЗАНИЯ. Артериальная гипер$ тензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•повышенная чувствительность к ра$ миприлу и другим ингибиторам

АПФ, тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;

•ангионевротический отек в анамне$ зе, в т.ч. связанный с предшествую$ щей терапией ингибиторами АПФ;

•наследственный/идиопатический ангионевротический отек;

•выраженные нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/1,73 м2), анурия;

•выраженные нарушения функции печени и/или холестаз;

•первичный альдостеронизм;

•артериальная гипотензия (см. «Особые указания»);

•гемодиализ;

•состояние после трансплантации по$ чек (отсутствие опыта применения);

•непереносимость галактозы, на$ следственный дефицит лактазы или синдром нарушения всасыва$ ния глюкозы$галактозы (из$за со$ держания в препарате лактозы);

•беременность и период лактации (см. «Применение при беременно$ сти и кормлении грудью»);

•возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: тяжелые пораже$ ния коронарных и церебральных арте$ рий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД); не$ стабильная стенокардия; тяжелые же$ лудочковые нарушения ритма сердца; хроническая сердечная недостаточ$ ность IV стадии; декомпенсированное «легочное сердце»; состояния, сопро$ вождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота); системные заболева$ ния соединительной ткани; сахарный диабет; угнетение костномозгового кроветворения; пожилой возраст; аор$ тальный и митральный стеноз; гипер$ трофическая обструктивная кардио$ миопатия; двусторонний стеноз по$ чечных артерий или стеноз артерии единственной почки; подагра; гипер$ калиемия; гипонатриемия (в т.ч. на фоне приема диуретиков и диеты с

Хартил®/Д 697

ограничением потребления соли); ги$ покалиемия; гиперкальциемия; ИБС; почечная и/или печеночная недоста$ точность; цирроз печени.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. Беременность

Не рекомендуется принимать Хар$ тил®$Д в течение I триместра беремен$ ности. В случае планируемой или под$ твержденной беременности необходи$ мо как можно скорее перейти на дру$ гую терапию.Контролируемые иссле$ дования приема ингибиторов АПФ при беременности не проводились.

Хартил®$Д противопоказан в течение II и III триместров беременности. Дли$ тельный прием на протяжении II и III триместров может вызвать появление признаков интоксикации у плода (уг$ нетение функции почек, олигогидрам$ нион, задержку окостенения черепа) и новорожденного (почечная недоста$ точность новорожденных, артериаль$ ная гипотензия, гиперкалиемия).

Длительный прием гидрохлоротиази$ да в течение III триместра беременно$ сти может вызвать ишемию плода и плаценты, риск задержки роста. Более того, в отдельных случаях прием неза$ долго до родов может вызвать гипогли$ кемию и тромбоцитопению у новорож$ денных. Гидрохлоротиазид может уме$ ньшить объем плазмы крови и снизить маточно$плацентарный кровоток.

Женщинам, принимавшим Хар$ тил®$Д во время беременности (начи$ ная со II триместра), необходимо пройти УЗИ для проверки состояния почек и черепа у плода.

Период лактации

Хартил®$Д противопоказан в период кормления грудью. И рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются в грудное молоко. Снижение и прекра$ щение выделения молока связывают с приемом тиазидов в период грудно$ го вскармливания. Могут наблюдать$ ся реакции повышенной чувствите$ льности к ЛС группы сульфонами$

698 Хартил®/Д

дов, гиперкалиемия и ядерная желту$ ха. Из$за возможности серьезных по$ бочных эффектов у грудных детей не$ обходимо рассмотреть вопрос о пре$ кращении грудного вскармливания.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Внутрь, однократно ежедневно утром, запивая достаточным количе$ ством жидкости. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи. Таблетки не предназначены для разделения на части.

Взрослые

Назначать комбинированный препа$ рат Хартил®$Д рекомендуется только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 нед. Обычная начальная доза — 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиа$ зида. Обычная поддерживающая доза — 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гид$ рохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомен$ дуемая максимальная суточная доза — 5 мг рамиприла и 25 мг гидро$ хлоротиазида.

Пожилые пациенты и пациенты с на рушением функции почек

Для пожилых пациентов и пациентов с Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин, индивидуальные дозы каждого из компонентов (рамиприла и гидро$ хлоротиазида) необходимо тщатель$ но подбирать до перехода на комби$ нированный препарат Хартил®$Д.

Доза препарата Хартил®$Д должна быть как можно более низкой. Реко$ мендуемая максимальная суточная доза — 5 мг рамиприла и 25 мг гидро$ хлоротиазида.

Хартил®$Д противопоказан пациен$ там с тяжелыми нарушениями функ$ ции почек, т.е., когда Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2.

Нарушение функции печени

До перехода на Хартил®$Д пациентам с легкими или умеренными наруше$ ниями функции печени следует подо$ брать дозу рамиприла.

Глава 2

Не допускается прием препарата Хар$ тил®$Д пациентами с тяжелыми нару$ шениями функции печени и/или хо$ лестазом (см. «Противопоказания»).

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Хартил®$Д не рекомендуется детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) из$за отсутствия данных по безопас$ ности и эффективности для этой воз$ растной группы.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Во время приема ингибиторов АПФ, рамипри$ ла или гидрохлоротиазида отмечен ряд побочных реакций.

В начале курса лечения и после уве$ личения дозы наблюдалась выражен$ ная артериальная гипотензия. Дан$ ный эффект особенно характерен для некоторых групп риска. Могут на$ блюдаться такие симптомы, как голо$ вокружение, общая слабость, нечет$ кость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдель$ ные случаи тахикардии, сердцебие$ ния, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообраще$ ния; кровоизлияние в мозг и ишеми$ ческий инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии.

Частота определяется следующим об$ разом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. в единичных случаях.

Нарушения системы крови и лимфы:

редко — снижение концентрации ге$ моглобина и гематокрита, лейкопе$ ния, тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения, эози$ нофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюко$ зо$6$фосфатдегидрогеназы.

Нарушения метаболизма и питания:

часто — гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в крови, гипергликемия,

подагра; нечасто — гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, ги$ перхлоремия, гиперкальциемия; ред$ ко — нарушения водно$электролит$ ного баланса (особенно у пациентов с заболеванием почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз; очень редко

— увеличение уровня триглицеридов в сыворотке крови, гиперхолестери$ немия, повышение уровня сыворо$ точной амилазы, декомпенсация са$ харного диабета.

Нарушения психики: нечасто — апа$ тия, нервозность; редко — чувство страха, спутанность сознания, нару$ шение сна.

Нарушения со стороны нервной сис темы: часто — головокружение, утомляемость, головная боль, сла$ бость; нечасто — сонливость; редко — беспокойство, нарушение обоняния, равновесия, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто: конъюнктивит, блефарит; редко — преходящая близорукость, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха:

редко — звон в ушах.

Нарушения со стороны ССС: выра$ женное снижение АД; нечасто — отек лодыжек; редко — обморок, тромбо$ эмболические осложнения; очень редко — стенокардия, инфаркт мио$ карда, аритмии, сердцебиение, тахи$ кардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоиз$ лияние в мозг, обострение течения болезни Рейно, васкулит, заболева$ ния вен, тромбоз, эмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; ред$ ко — одышка, синусит, ринит, фарин$ гит, глоссит, бронхоспазм, аллергиче$ ская интерстициальная пневмония; очень редко — ангионевротический отек с летальной обструкцией дыха$ тельных путей 1), отек легких вследст$ вие повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

Нарушения со стороны органов пище варения: тошнота, боль в животе, рвота,

Хартил®/Д 699

диспепсия; нечасто — спазмы в эпига$ стральной области, жажда, запор, диа$ рея, потеря аппетита; редко — сухость во рту, рвота, нарушение вкуса, воспа$ ление слизистых оболочек рта и языка, сиаладенит, глоссит; очень редко — не$ проходимость кишечника, геморраги$ ческий панкреатит.

Нарушения со стороны печени: ред$ ко — повышение активности пече$ ночных ферментов и/или билируби$ на 2); очень редко — холестатическая желтуха 2), гепатит, холецистит (на фоне желчекаменной болезни), не$ кроз печени.

Нарушения со стороны кожных по кровов и подкожно жировой клетчат ки 3): нечасто — фотосенсибилизация, кожный зуд, крапивница; редко — приливы крови к лицу, усиленное по$ тоотделение, периферические отеки; очень редко — многоформная эрите$ ма, синдром Стивенса$Джонсона, токсический эпидермальный некро$ лиз, кожные реакции типа псориати$ ческих или пемфигоидных, систем$ ная красная волчанка, алопеция, обо$ стрение псориаза, онихолиз.

Нарушения со стороны костно мы шечной системы и соединительной ткани: редко — мышечный спазм, ми$ алгия, артралгия, мышечная сла$ бость, артрит; очень редко — паралич.

Нарушения со стороны мочевыдели тельной системы: нечасто — протеи$ нурия; редко — ухудшение функции почек, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина, обезво$ живание; очень редко — острая по$ чечная недостаточность, нефротиче$ ский синдром, интерстициальный нефрит, олигурия.

Нарушения со стороны репродуктив ных органов и молочных желез: нечас$ то — снижение либидо; редко — импо$ тенция.

Общие нарушения: очень редко — ана$ филактические реакции, ангионевро$ тический отек 1).

1) Ангионевротический отек чаще раз$ вивается у лиц негроидной расы. У

700 Хартил®/Д

небольшой группы пациентов воз$ никновение ангионевротического отека лица и орофарингеальной обла$ сти связывается с приемом ингибито$ ров АПФ.

2)В случае желтухи или повышения активности печеночных ферментов пациента необходимо взять под меди$ цинское наблюдение.

3)Если кожные реакции ярко выраже$ ны, необходима срочная консульта$ ция врача.

Сообщалось, что прием данного пре$ парата может привести к возникнове$ нию симптомокомплекса, представ$ ленного по крайней мере одной из пе$ речисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, арт$ ралгия/артрит, положительная реак$ ция на антиядерные антитела, повы$ шение СОЭ, эозинофилия и лейко$ цитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные про$ явления).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Ниже пере$ числены взаимодействия компонен$ тов препарата Хартил®$Д с другими ингибиторами АПФ и препаратами, содержащими гидрохлоротиазид.

Рамиприл Диуретики. Назначение диуретика

пациенту, принимающему рамиприл, обычно приводит к суммации антиги$ пертензивного эффекта.

У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно тех, кому диуре$ тики назначены недавно, добавление рамиприла может иногда вызывать чрезмерное снижение АД. Вероят$ ность симптомов артериальной гипо$ тензии под влиянием рамиприла сни$ жается, если прекратить принимать диуретик перед началом лечения ра$ миприлом (см. «Особые указания»).

Трициклические антидепрессанты/ан типсихотические препараты (нейро лептики)/анестетики. Прием некото$ рых анестетиков, трициклических ан$ тидепрессантов и антипсихотических средств на фоне ингибиторов АПФ мо$

Глава 2

жет усилить артериальную гипотен$ зию (см. «Особые указания»).

Симпатомиметики. Симпатомиме$ тики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Гипогликемические средства. Эпиде$ миологические исследования показа$ ли, что одновременный прием инги$ биторов АПФ и гипогликемических средств (инсулинов и гипогликемиче$ ских средств для приема внутрь) мо$ жет усиливать действие последних, вплоть до развития гипогликемии. Ве$ роятность таких явлений особенно высока в течение первых недель соче$ танного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек.

Тромболитики и/или бета адреноб локаторы. Рамиприл можно приме$ нять на фоне приема тромболитиков и бета$адреноблокаторов.

Прочие антигипертензивные ЛС. Од$ новременный прием нитроглицерина и других органических нитратов или вазодилататоров может усиливать гипотензивный эффект рамиприла.

НПВС, в т.ч. ацетилсалициловая кис лота (3 г/сут). Рамиприл можно применять на фоне приема ацетилса$ лициловой кислоты (в небольших до$ зах под наблюдением врача). Длите$ льный прием НПВС может ослабить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибито$ ров АПФ на повышение уровня ка$ лия в сыворотке крови суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. В редких случаях может наблюдаться острая почечная недо$ статочность, особенно при наруше$ нии функции почек, например у по$ жилых или обезвоженных пациентов.

Аллопуринол. Одновременное лече$ ние ингибитором АПФ и аллопури$ нолом повышает риск почечной недо$ статочности и может приводить к по$ вышению риска лейкопении.