справочник РЛС кардиология 2013

622 Ривароксабан*

реакций необходимо немедленно приостановить введение препарата, оказать больному медицинскую по$ мощь, и затем, по возможности, во$ зобновить введение препарата. Лег$ кие и кратковременные реакции не требуют лекарственной терапии и от$ мены лечения Реплагалом. Кроме того, для предотвращения развития этих реакций за 1–24 ч до введения Реплагала возможно назначение внутрь или в/в антигистаминных или ГКС препаратов в клинически оправ$ данных случаях.

Аллергические реакции

При в/в введении Реплагала возмож$ но развитие аллергических реакций, в т.ч. тяжелых. В подобных случаях необходимо немедленно прекратить введение Реплагала и начать симпто$ матическую терапию.

Выработка антител класса IgG

На фоне терапии Реплагалом у боль$ ных могут вырабатываться антитела класса IgG к белку агалсидазе альфа. Примерно у 24% пациентов$мужчин спустя 3–12 мес после начала лече$ ния Реплагалом был обнаружен низ$ кий титр антител класса IgG. Через 12–54 мес терапии Реплагалом у 17% больных по$прежнему обнаружива$ лись антитела, в то время как у 7% па$ циентов отмечались признаки разви$ тия иммунологической толерантно$ сти, что подтверждалось исчезнове$ нием антител класса IgG с течением времени. У остальных 76% пациентов антитела не были обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек

Распространенное поражение почек может ограничить их ответ на фер$ ментозаместительную терапию, воз$ можно, в связи с необратимыми изме$ нениями. В таких случаях, ухудше$ ние почечной функции является ожидаемым естественным прогресси$ рованием болезни.

ФОРМА ВЫПУСКА. Концентрат для приготовления раствора для ин фузий, 1 мг/мл. По 3,5 мл препарата во

Глава 2

флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Ph Eur, USP) вместимостью 5 мл, уку$ поренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой и уплот$ ненной сверху алюминиевым колпач$ ком с отрывающейся пластмассовой крышечкой. По 1, 4 или 10 фл. в кар$ тонной пачке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

Ривароксабан*

62 (Rivaroxabanum)

Синонимы

Ксарелто®62: табл. п.п.о.

(Bayer Pharmaceuticals AG). . . . . . . . . . . 413

Розувастатин*

62 (Rosuvastatinum)

Синонимы

Крестор®62: табл. п.п.о. (Аст раЗенека Фармасьютикалз ООО) . . . . . . 401 РОЗУЛИП62: табл. п.п.о.

(EGIS Pharmaceuticals PLC) . . . . . . . . . . 622 Роксера®62: табл. п.п.о. (KRKA) . . . . . . 631

РОЗУЛИП (ROSULIP)

Розувастатин*. . . . . . . . . . . . . . . . 622 EGIS Pharmaceuticals PLC (Венгрия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Таблетки, покрытые пле/

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

розувастатин . . . . . . . . . . . . . . . . 5 мг 10 мг 20 мг 40 мг

(эквивалентно 5,34 мг, 10,68 мг, 21,36 мг и 42,72 мг розувастатин цинка соответственно)

вспомогательные вещества: лу$ дипресс 65,16/130,32/260,64/521,28 мг (лактозы моногидрат (93%), пови$ дон (3,5%), кросповидон (3,5%), кросповидон 3,75/7,5/15/30 мг,

магния стеарат 0,75/1,5/3/6 мг; оболочка: Opadry II белый 85F 18422 1,9/3,8/7,5/15 мг (поливи$ ниловый спирт (40%), титана ди$ оксид (25%), макрогол 3350 (20,2%), тальк (14,8%)

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки 5 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленоч$ ной оболочкой белого или почти бело$ го цвета, с гравировкой «Е» на одной стороне и «591» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки 10 мг: круглые двояковы$ пуклые, покрытые пленочной обо$ лочкой белого или почти белого цве$ та, с гравировкой «Е» на одной сторо$ не и «592» на другой стороне таблет$ ки, без или почти без запаха.

Таблетки 20 мг: круглые двояковы$ пуклые, покрытые пленочной обо$ лочкой белого или почти белого цве$ та, с гравировкой «Е» и «593» на од$ ной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки 40 мг: овальные двояковы$ пуклые, покрытые пленочной обо$ лочкой белого или почти белого цве$ та, с гравировкой «Е» и «594» на од$

РОЗУЛИП 623

ной стороне таблетки, без или почти без запаха.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Меха низм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ$КоА$редуктазы — фермента, ка$ тализирующего преобразование 3$гидрокси$3$метилглутарил$коэн$ зима А в мевалонат, который являет$ ся предшественником холестерина (Хс). Розувастатин увеличивает ко$ личество рецепторов ЛПНП на по$ верхности клеток печени, за счет чего усиливается поглощение и катабо$ лизм ЛПНП, а также подавляется синтез ЛПОНП в печени. В результа$ те снижается общее количество час$ тиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Снижает повышенную концентра$ цию холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс$ЛПНП), об$ щего холестерина и триглицеридов, а также повышает концентрацию холе$ стерина липопротеинов высокой плотности (Хс$ЛПВП). Кроме того, розувастатин снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холесте$ рина неЛПВП (Хс$неЛПВП), холе$ стерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс$ЛПОНП), триглице$ ридов липопротеинов очень низкой плотности (ТГ$ЛПОНП) и увеличи$ вает содержание аполипопротеина A$I (АпоА$I). Также розувастатин снижает соотношение Хс$ЛПНП/ Хс$ЛПВП, общий холестерин/ Хс$ЛПВП, Хс$неЛПВП/Хс$ЛПВП и АпоВ/АпоА$I.

Терапевтический эффект препарата проявляется в течение одной недели после начала лечения. За 2 нед тера$ пии эффективность достигает уров$ ня, который составляет 90% от макси$ мально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно до$ стигается к 4$й неделе терапии и под$ держивается при регулярном приеме.

624 РОЗУЛИП

Безопасность и эффективность розу$ вастатина в детской популяции не до$ казаны. Для этой категории пациен$ тов опыт применения препарата огра$ ничивается небольшим количеством пациентов (возраст 8 лет и старше) с гомозиготной наследственной гипер$ холестеринемией.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Всасыва ние. Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность препарата составляет около 20%.

Распределение. Розувастатин интен$ сивно поглощается печенью, где про$ исходит основной синтез холестери$ на и выведение Хс$ЛПНП. Vd розува$ статина достигает 134 л.

Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подверга$ ется ограниченному метаболизму (около 10%) в печени. Является не$ профильным субстратом для изофер$ ментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвую$ щим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовле$ чены в метаболизм в меньшей степе$ ни. Основными выявленными мета$ болитами розувастатина являются N$десметилрозувастатин и лактоно$ вые метаболиты. N$десметилрозува$ статин примерно на 50% менее акти$ вен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неак$ тивны. Более 90% фармакологиче$ ской активности по ингибированию циркулирующей ГМГ$КоА$редукта$ зы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение. Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в не$ измененном виде через кишечник.

Приблизительно 5% дозы препарата выводится почками в неизмененном виде. T1/2 препарата из плазмы крови

Глава 2

составляет приблизительно 19 ч и не меняется при увеличении дозы пре$ парата. Плазменный клиренс розува$ статина достигает в среднем 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ$КоА редуктазы, в процесс пече$ ночного захвата розувастатина вовле$ чен мембранный переносчик холесте$ рина, выполняющий важную роль в пе$ ченочной элиминации розувастатина.

Системная биодоступность розува$ статина увеличивается пропорциона$ льно дозе. При применении препарата несколько раз в сутки фармакокине$ тические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Пол и возраст не оказывают клиниче$ ски значимого влияния на фармако$ кинетику розувастатина.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmах розу$ вастатина в плазме крови у пациентов азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы), по сравнению с представителями ев$ ропеоидной расы; у индийских паци$ ентов показано увеличение медианы

AUC и Cmах в 1,3 раза. Анализ не выя$ вил клинически значимых различий в

фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Упациентов с легкой и умеренно вы$ раженной почечной недостаточно$ стью величина плазменной концент$ рации розувастатина или N$десме$ тилрозувастатина существенно не меняется.

Упациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина ме$ нее 30 мл/мин) концентрация розува$ статина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N$десметилрозува$ статина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розува$ статина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Упациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выяв$

лено увеличения T1/2 розувастатина (пациенты с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд$Пью). У 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд$Пью отмечено увеличение T1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастати$ на у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд$Пью отсутствует.

ПОКАЗАНИЯ

•первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхо$ лестеринемию) или смешанная ги$ перхолестеринемия (тип IIb), в ка$ честве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физиче$ ские упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

•гомозиготная наследственная ги$ перхолестеринемия, в качестве до$ полнения к диете и другим методам лечения, направленным на сниже$ ние уровня липидов в крови (на$ пример аферез ЛПНП), а также в случаях, когда эти методы недоста$ точно эффективны;

•гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону), в качестве дополне$ ния к диете;

•для замедления прогрессирования атеросклероза, в качестве дополне$ ния к диете у пациентов, в т.ч. кото$ рым показана терапия для сниже$ ния уровня общего Хс и Хс$ЛПНП.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Таблетки

10 мг и 20 мг

•повышенная чувствительность к розувастатину и другим компонен$ там препарата;

•заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности транса$ миназ или повышение активности трансаминаз в сыворотке крови бо$ лее чем в 3 раза по сравнению с ВГН;

•тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин);

•миопатия;

РОЗУЛИП 625

•одновременный прием циклоспо$ рина;

•беременность, период лактации, а также отсутствие адекватных мето$ дов контрацепции у женщин с со$ хранной репродуктивной функцией;

•предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;

•детский возраст до 18 лет (ввиду от$ сутствия достаточных клинических данных эффективность и безопас$ ность не установлены, см. «Особые указания»);

•непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо$галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью: риск развития ми$ опатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, лич$ ный или семейный анамнез наследст$ венных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышеч$ ной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ$КоА$ре$ дуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; пациенты старше 65 лет; состояния, при кото$ рых отмечено повышение плазмен$ ной концентрации розувастатина; па$ циенты азиатской расы; одновремен$ ное применение с фибратами; заболе$ вания печени в анамнезе; сепсис; ар$ териальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, трав$ мы; тяжелые метаболические, эндок$ ринные или электролитные наруше$ ния или неконтролируемые судорож$ ные припадки.

Таблетки 40 мг

•повышенная чувствительность к розувастатину и другим компонен$ там препарата;

•заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности транса$ миназ или повышение активности трансаминаз в сыворотке крови бо$ лее чем в 3 раза по сравнению с ВГН; опыт применения препарата у

626 РОЗУЛИП

пациентов с баллом выше 9 по шка$ ле Чайлд$Пью отсутствует;

•одновременный прием циклоспо$ рина;

•наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность средней степени тя$ жести (Cl креатинина менее 60 мл/мин); гипотиреоз; личный или семейный анамнез мышечных забо$ леваний; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ$КоА$редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, которые могут приводить к повышению плазмен$ ной концентрации розувастатина; одновременный прием фибратов; па$ циенты азиатской расы;

•беременность, период лактации, а также отсутствие адекватных мето$ дов контрацепции у женщин с со$ хранной репродуктивной функцией;

•детский возраст до 18 лет (ввиду от$ сутствия достаточных клинических данных эффективность и безопас$ ность не установлены, см. «Особые указания»);

•непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо$галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью: почечная недоста$ точность легкой степени тяжести (Cl креатинина более 60 мл/мин); возраст старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипо$ тензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые ме$ таболические, эндокринные или элек$ тролитные нарушения или неконтро$ лируемые судорожные припадки.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. Розулип противопоказан при беременности и в период лактации (грудное вскармливание). При диа$ гностировании беременности в про$ цессе терапии прием препарата дол$ жен быть прекращен немедленно.

Глава 2

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные мето$ ды контрацепции. Поскольку Хс и продукты его биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ$КоА$редуктазы превышает пользу от применения препарата.

Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэ$ тому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Внутрь, не разжевывать и не из$ мельчать таблетку, проглатывать це$ ликом, запивая водой. Препарат Розу$ лип можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Перед тем как начинать лечение препа$ ратом Розулип, пациенту необходимо назначить стандартную диету с низким содержанием холестерина. Пациент должен соблюдать диету в течение все$ го курса терапии. Дозу препарата сле$ дует подбирать индивидуально в зави$ симости от показаний и терапевтиче$ ского ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов.

Рекомендуемая начальная доза пре$ парата Розулип для пациентов, начи$ нающих принимать препарат или пе$ реведенных с приема других ингиби$ торов ГМГ$КоА$ редуктазы, состав$ ляет 5 или 10 мг один раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руко$ водствоваться содержанием холесте$ рина у пациента и принимать во вни$ мание риск развития сердечно$сосу$ дистых осложнений, а также необхо$ димо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В слу$ чае необходимости через 4 нед доза может быть увеличена.

После приема в течение 4 нед дозы, превышающей рекомендуемую нача$ льную, последующее ее повышение до 40 мг можно проводить только у паци$ ентов с тяжелой степенью гиперхоле$

стеринемии и высоким риском сердеч$ но$сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолесте$ ринемией), у которых не был достиг$ нут желаемый результат терапии при приеме в дозе 20 мг и которые будут находиться под наблюдением специа$ листа. Рекомендуется особенно тщате$ льное наблюдение за пациентами, по$ лучающими препарат в дозе 40 мг.

Для лечения пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза 5 мг. Необходимость в других изменениях дозы препарата, связанных с возрас$ том пациентов, отсутствует.

Пациентам с почечной недостаточно$ стью легкой или средней степени тя$ жести коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушени$ ями функции почек (Cl креатинина менее 60 мл/мин) рекомендуется на$ чальная доза препарата 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с уме$ ренными нарушениями функции по$ чек. При тяжелой почечной недоста$ точности препарат Розулип противо$ показан в любых дозах (см. «Проти$ вопоказания»).

При назначении доз 10 и 20 мг реко$ мендуемая начальная доза для паци$ ентов азиатской расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препа$ рата в дозе 40 мг пациентам азиатской расы (см. «Противопоказания»).

При назначении доз 10 и 20 мг реко$ мендуемая начальная доза для паци$ ентов, предрасположенных к миопа$ тии, составляет 5 мг. Противопоказа$ но назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые мо$ гут указывать на предрасположен$ ность к развитию миопатии (см. «Противопоказания»).

После 2–4 нед терапии и/или при по$ вышении дозы препарата Розулип необходим контроль показателей ли$ пидного обмена, при необходимости требуется коррекция дозы.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. На фоне терапии розувастатином регистриро$

РОЗУЛИП 627

вались преимущественно легкие и преходящие нежелательные явления. Аналогично другим ингибиторам ГМГ$КоА$редуктазы, частота нежела$ тельных реакций, связанных с тера$ пией розувастатином, характеризует$ ся зависимостью от дозы.

Классификация нежелательных реак$ ций в зависимости от частоты возник$ новения: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненная частота (невозможно определить исходя из доступных данных).

Со стороны иммунной системы: ред$ ко — реакции повышенной чувстви$ тельности, включая ангионевротиче$ ский отек.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, поте$ ря памяти.

Со стороны пищеварительной систе мы: часто — запор, тошнота, боль в животе; нечасто — незначительное, бессимптомное, транзиторное повы$ шение активности печеночных транс$ аминаз; редко — панкреатит; неуточ$ ненная частота — диарея; очень ред$ ко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных струк тур: нечасто — кожный зуд, сыпь и крапивница; неуточненная частота — синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны костно мышечной систе мы: часто — миалгия; редко — миопа$ тия (включая миозит) и рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее. Дозозависимое повыше$ ние концентрации креатинфосфоки$ назы (КФК) наблюдается у неболь$ шого числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случа$ ев оно было незначительным, бессим$ птомным и временным. В случае по$ вышения концентрации КФК более чем в 5 раз выше ВГН терапию следу$ ет приостановить. Очень редко — арт$ ралгия.

628 РОЗУЛИП

Со стороны мочевыделительной сис темы: протеинурия (менее 1% паци$ ентов, получающих дозу 10–20 мг, и около 3% пациентов, получающих дозу 40 мг). В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исче$ зает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрес$ сирования существующего заболева$ ния почек. Очень редко — гематурия.

Со стороны органов дыхания: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны лабораторных показате лей: повышение концентрации глю$ козы, билирубина, активности ГГТП, ЩФ.

Прочие: часто — астенический синд$ ром; возможны нарушения функции щитовидной железы.

Следующие нежелательные явления были зарегистрированы на фоне те$ рапии некоторыми статинами: нару$ шения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения; нарушения половой функции; депрессия; очень редкие случаи интерстициального за$ болевания легких, которые в основ$ ном регистрировались при долговре$ менной терапии статинами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Циклоспорин.

При одновременном применении ро$ зувастатина и циклоспорина AUC ро$ зувастатина — в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоро$ вых добровольцев. Совместное приме$ нение приводит к повышению концен$ трации розувастатина в плазме крови в 11 раз, плазменная концентрация цик$ лоспорина при этом не меняется.

Антагонисты витамина К. Начало терапии розувастатином или повы$ шение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антаго$ нисты витамина К (например варфа$ рин), может приводить к увеличению ПВ и MHO. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приво$ дить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется контроль MHO.

Глава 2

Гемфиброзил и гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила при$ водит к увеличению в 2 раза Сmах в плазме крови и AUC розувастатина. Возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, дру$ гие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) увеличивали риск возникнове$ ния миопатии при одновременном применении с другими ингибитора$ ми ГМГ$КоА$редуктазы, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в ка$ честве монотерапии. При одновре$ менном приеме препарата с гемфиб$ розилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомен$ дуется начальная доза препарата 5 мг. Терапия розувастатином в дозе 40 мг противопоказана при сопутствую$ щем применении фибратов.

Эзетимиб. Одновременное примене$ ние препарата Розулип и эзетимиба не сопровождалось изменением AUC и Сmах обоих лекарственных препаратов. Тем не менее, между розувастатином и эзетимибом нельзя исключить фар$ макодинамическое взаимодействие с развитием побочных эффектов.

Ингибиторы протеаз. Несмотря на то что точный механизм взаимодейст$ вия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеаз может приво$ дить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фарма$ кокинетическое исследование по од$ новременному применению 20 мг ро$ зувастатина с комбинированным пре$ паратом, содержащим два ингибито$ ра протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых доброво$ льцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увели$

чению AUC(0–24) и Сmах розувастатина соответственно. Поэтому не рекомен$

дуется одновременный прием розува$ статина и ингибиторов протеаз при лечении пациентов с ВИЧ.

Антациды. Одновременное примене$ ние розувастатина и суспензий анта$ цидов, содержащих алюминия и маг$ ния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розува$ статина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если суспен$ зия антацидов применяется через 2 ч после приема розувастатина. Клини$ ческое значение подобного взаимо$ действия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное при$ менение розувастатина и эритроми$ цина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розува$ статина на 30%, вероятно, в результате усиления моторики кишечника, вы$ зываемого приемом эритромицина.

Пероральные контрацептивы/ гор монозаместительная терапия. Одно$ временное применение розувастати$ на и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 и 34% соот$ ветственно. Такое увеличение плаз$ менной концентрации должно учи$ тываться при подборе дозы перораль$ ных контрацептивов на фоне приме$ нения Розулипа. Фармакокинетиче$ ские данные по одновременному при$ менению Розулипа и гормонозаме$ стительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при исполь$ зовании этого сочетания. Однако по$ добная комбинация широко исполь$ зовалась во время проведения клини$ ческих исследований и хорошо пере$ носилась пациентами.

Другие лекарственные препараты.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с ди$ гоксином.

Изоферменты цитохрома Р450. Резу$ льтаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не явля$ ется ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин явля$ ется слабым субстратом для этих изо$ ферментов. Не было отмечено клини$

РОЗУЛИП 629

чески значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазо$ лом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итрако$ назола (ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC розува$ статина на 28% (клинически незначи$ мо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с систе$ мой цитохрома Р450.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Лечение: специ$ фического антидота нет. Рекоменду$ ется проводить симптоматическое ле$ чение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК в сыворотке крови. Эффектив$ ность гемодиализа маловероятна.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. При приме$ нении препарата Розулип в дозе 40 мг рекомендуется контролировать пока$ затели функции почек.

При применении препарата Розулип во всех дозах, особенно более 20 мг, со$ общалось о развитии миалгии, миопа$ тии и в редких случаях рабдомиолиза. Определение активности КФК не следует проводить после интенсив$ ных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что мо$ жет привести к неверной интерпрета$ ции полученных результатов. В слу$ чае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5–7 дней следует провес$ ти повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает повышенную ак$ тивность КФК (в 5 раз выше ВГН).

При назначении препарата Розулип (также как и других ингибиторов ГМГ$КоА$редуктазы) у пациентов с имеющимися факторами риска раб$ домиолиза необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы и

630 РОЗУЛИП

потенциального риска и проводить клиническое наблюдение.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сооб$ щения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышеч$ ной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорад$ кой. У таких пациентов следует опре$ делять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если мышечные симптомы резко вы$ ражены и вызывают ежедневный дис$ комфорт (даже если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают и актив$ ность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повтор$ ном назначении Розулипа или других ингибиторов ГМГ$КоА$ редуктазы в меньших дозах при тщательном на$ блюдении за пациентом.

Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов не$ целесообразен.

Не отмечено признаков увеличения токсического воздействия на скелет$ ную мускулатуру при применении препарата Розулип в составе комби$ нированной терапии. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ$КоА$редук$ тазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (включая гем$ фиброзил), циклоспорин, никотино$ вую кислоту в липидснижающих до$ зах (более 1 г/сут), азольные проти$ вогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск возник$ новения миопатии при одновремен$ ном назначении с некоторыми инги$ биторами ГМГ$КоА$редуктазы. Та$ ким образом, не рекомендуется одно$ временное назначение препарата Ро$ зулип и гемфиброзила. Следует тща$ тельно взвесить соотношение ожида$ емой пользы и потенциального риска

Глава 2

при совместном применении препа$ рата Розулип и фибратов или нико$ тиновой кислоты в липидснижаю$ щих дозах (более 1 г/сут).

Через 2–4 нед после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розулип необходим контроль показа$ телей липидного обмена (при необхо$ димости требуется коррекция дозы).

Рекомендуется проводить определе$ ние активности трансаминаз до нача$ ла терапии и через 3 мес после начала терапии. Прием препарата Розулип следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестерине$ мией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует про$ водить до начала лечения препаратом Розулип.

Клинический опыт и данные по при$ менению препарата у пациентов с на$ рушениями функции печени, превы$ шающими показатель 9 баллов по шкале Чайлд$Пью, отсутствуют.

Очень редкие случаи интерстициаль$ ного заболевания легких регистриро$ вались у больных, получавших неко$ торые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статина$ ми. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непро$ дуктивным кашлем и ухудшением об$ щего состояния (повышенная утомля$ емость, снижение массы тела и лихо$ радка). Если заподозрено интерстици$ альное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у пациентов азиатской расы биодос$ тупность розувастатина выше, чем у европейцев.

Этот препарат не должны принимать пациенты с непереносимостью лакто$ зы, дефицитом лактазы или глюко$