справочник РЛС кардиология 2013

обусловлено резким усилением анти$ гипертензивного действия. Прием пе$ риндоприла нужно прекратить за сут$ ки до хирургического вмешательства. При развитии артериальной гипотен$ зии следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, особенно при наличии у больного по$ чечной и/или сердечной недостаточ$ ности, неконтролируемом сахарном диабете. Обычно не рекомендуется назначать препараты калия, калийсбе$ регающие диуретики и другие препа$ раты, ассоциирующиеся с риском по$ вышения содержания калия (напри$ мер гепарин) из$за возможности воз$ никновения выраженной гиперкалие$ мии. Если совместный прием указан$ ных препаратов является необходи$ мым, то терапия должна сопровожда$ ться регулярным контролем содержа$ ния калия в сыворотке крови.

Сахарный диабет

У пациентов, принимающих гипог$ ликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение перво$ го месяца терапии ингибиторами АПФ должен тщательно контролиро$ ваться уровень гликемии.

Литий

Не рекомендуется совместный прием препаратов лития и периндоприла.

Калийсберегающие диуретики, препа раты, содержащие калий, калийсодер жащие продукты и пищевые добавки

Не рекомендуется совместное приме$ нение с ингибиторами АПФ (см. «Взаимодействие »).

Влияние на способность к вождению автомобиля и выполнению работ, требующих высокой скорости психо физических реакций

Ингибиторы АПФ следует с осто$ рожностью назначать лицам, управ$ ляющим автотранспортом и занима$ ющимся видами деятельности, требу$ ющими повышенной концентрации внимания и быстрой двигательной

Престариум® А 601

реакции, в связи с опасностью разви$ тия артериальной гипотензии и голо$ вокружения.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки по 2,5; 10 мг

По 30 табл. во флаконе из полипропи$ лена, снабженном дозатором и проб$ кой, содержащей влагопоглощающий гель. По 1 фл. с инструкцией по меди$ цинскому применению вложены в пачку картонную с контролем перво$ го вскрытия.

Таблетки по 5 мг

По 14 и 30 табл. во флаконе из поли$ пропилена, снабженном дозатором и пробкой, содержащей влагопоглоща$ ющий гель. По 1 фл. с инструкцией по медицинскому применению вложены в пачку картонную с контролем пер$ вого вскрытия.

При расфасовке (упаковке)/производ стве на ООО Сердикс, Россия

Таблетки по 5 мг

По 14 и 30 табл. во флаконе из поли$ пропилена, снабженном дозатором и пробкой, содержащей влагопоглоща$ ющий гель. По 1 фл. с инструкцией по медицинскому применению вложены в пачку картонную с контролем пер$ вого вскрытия.

Таблетки по 10 мг

По 30 табл. во флаконе из полипропи$ лена, снабженном дозатором и проб$ кой, содержащей влагопоглощающий гель. По 1 фл. с инструкцией по меди$ цинскому применению вложены в пачку картонную с контролем перво$ го вскрытия.

Упаковка для стационаров: по 30 табл. во флаконе из полипропилена, снабженном дозатором и пробкой, со$ держащей влагопоглощающий гель.

По 3 фл. по 30 табл. с инструкциями по медицинскому применению вло$ жены в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

По 30 фл. по 30 табл. в картонном поддоне для флаконов с инструкция$ ми по медицинскому применению

602 Проноран®

вложены в коробку картонную с кон$ тролем первого вскрытия.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

ПРОНОРАН® (PRONORAN®)

Пирибедил* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551

Les Laboratoires Servier (Франция)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Таблетки с контролируе/

мым высвобождением, покрытые оболочкой . . . . . 1 табл.

активное вещество:

пирибедил . . . . . . . . . . . . . . . . 50 мг

вспомогательные вещества: маг$ ния стеарат — 5 мг; повидон — 20 мг; тальк — 130 мг оболочка: кармеллоза на$

трия —0,71 мг; полисорбат 80 —0,3 мг; краситель пунцовый По$ нсо 4R — 3,87 мг; повидон — 6,31 мг; натрия гидрокарбонат —0,15 мг; кремния диоксид коллоид$ ный —0,27 мг; сахароза — 57,17 мг; тальк — 50,37 мг; титана диок$ сид — 0,78 мг; воск пчелиный бе$ лый — 0,07 мг

Глава 2

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, крас$ ного цвета. Допускается незначитель$ ная неоднородность окрашивания, степени глянцевости и наличие незна$ чительных вкраплений.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Активное вещество пирибедил является агони$ стом дофаминергических рецепторов. Проникает в кровоток головного моз$ га, где связывается с дофаминергиче$ скими рецепторами головного мозга, проявляя высокое сродство и селек$ тивность по отношению к дофаминер$ гическим рецепторам типа D2 и D3. Механизм действия пирибедила обу$ словливает основные клинические свойства препарата для лечения бо$ лезни Паркинсона как на начальных, так и на более поздних стадиях забо$ левания с воздействием на все основ$ ные моторные симптомы. Пирибедил помимо воздействия на дофаминерги$ ческие рецепторы проявляет актив$ ность антагониста двух основных α$адренергических рецепторов ЦНС (типа α2А и α2С). Синергическое дейст$ вие пирибедила как антагониста α2$рецепторов и агониста дофаминер$ гических рецепторов головного мозга было продемонстрировано на различ$ ных моделях на животных с болезнью Паркинсона: длительное применение пирибедила приводило к уменьше$ нию выраженности дискинезии, со сходной эффективностью по отноше$ нию к обратимой акинезии, сопутст$ вующей болезни Паркинсона.

В ходе фармакодинамических иссле$ дований у людей было показано воз$ буждение коркового электрогенеза дофаминергического типа, как при пробуждении, так и во время сна, с проявлением клинической активно$ сти по отношению к различным фун$ кциям, контролируемым дофамином (данная активность была продемон$ стрирована при использовании пове$ денческой или психометрической

шкалы). Было показано, что у здоро$ вых добровольцев пирибедил улуч$ шает внимание и бдительность, свя$ занные с когнитивными задачами.

Эффективность Пронорана® в каче$ стве монотерапии или в комбинации с леводопой при лечении болезни Паркинсона изучалась в ходе трех двойных слепых плацебо$контроли$ руемых клинических исследований (2 исследования по сравнению с пла$ цебо и одно — по сравнению с бро$ мокриптином). В исследованиях уча$ ствовало 1103 пациента 1–3$й стадии по шкале Хен и Яра (Hoehn & Jahr), 543 из которых получали Проноран®.

Показано, что Проноран® в дозировке 150–300 мг/сут эффективен при дей$ ствии на все моторные симптомы с 30% улучшением по унифицирован$ ной шкале оценки болезни Паркин$ сона (UPDRS, III часть — двигатель$ ная) в течение более 7 мес при моно$ терапии и 12 мес в комбинации с ле$ водопой. Улучшение по II части шкалs UPDRS — активность в повсед$ невной жизни — было оценено в тех же значениях.

При монотерапии статистически зна$ чимое соотношение пациентов, нужда$ ющихся в экстренном лечении леводо$ пой, получавших пирибедил (16,6%), было меньше, чем в группе пациентов, получавших плацебо (40,2%).

Наличие дофаминергических рецеп$ торов в сосудах нижних конечностей объясняет вазодилатирующее дейст$ вие пирибедила (увеличивает крово$ ток в сосудах нижних конечностей).

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Пирибе$ дил быстро и почти полностью абсор$ бируется из ЖКТ и интенсивно рас$ пределяется.

Cmax пирибедила в плазме крови до$ стигается через 3–6 ч после перораль$ ного приема лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Связывание с белками плазмы — среднее (несвязанная фракция со$ ставляет 20–30%). В связи с низкой

Проноран® 603

связываемостью пирибедила с белка$ ми плазмы риск лекарственного взаи$ модействия при применении с други$ ми препаратами низкий.

Плазменная элиминация пирибедила носит двуфазный характер и состоит из первоначальной фазы и второй бо$ лее медленной фазы, приводящей к поддержанию устойчивой концент$ рации пирибедила в плазме крови в течение более чем 24 ч.

В ходе комбинированного фармако$ кинетического анализа было показа$

но, что T1/2 пирибедила после в/в вве$ дения составляет в среднем 12 ч и не

зависит от введенной дозы. Пирибедил интенсивно метаболизи$ руется в печени и выводится главным образом с мочой: 75% абсорбирован$ ного пирибедила экскретируется почками в виде метаболитов.

ПОКАЗАНИЯ

•вспомогательная симптоматиче$ ская терапия при хроническом на$ рушении когнитивных функций и нейросенсорном дефиците в про$ цессе старения (расстройства вни$ мания, памяти и т.д.);

•болезнь Паркинсона: монотерапия (при формах, преимущественно включающих тремор) и в составе комбинированной терапии с лево$ допой как на начальных, так и на бо$ лее поздних стадиях заболевания, особенно при формах, включающих тремор;

•в качестве вспомогательной сим$ птоматической терапии при пере$ межающейся хромоте, возникаю$ щей вследствие облитерирующих заболеваний артерий нижних ко$ нечностей (2$я стадия по классифи$ кации Leriche и Fontaine);

•терапия симптомов офтальмологи$ ческих заболеваний ишемического генеза (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, снижение контрастности цветов и др.).

604 Проноран®

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•повышенная индивидуальная чув$ ствительность к пирибедилу и/или вспомогательным веществам, вхо$ дящим в состав препарата;

•коллапс;

•острый инфаркт миокарда;

•совместный прием с нейролептика$ ми (кроме клозапина);

•детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных).

С осторожностью: в связи с тем, что в состав препарата входит сахароза, па$ циентам с непереносимостью фрукто$ зы, глюкозы или галактозы, а также пациентам с дефицитом сукрозоизо$ мальтазы (редкое нарушение обмена веществ) препарат принимать не ре$ комендуется.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. Препарат в основном применя$ ется у пожилых пациентов, у которых возникновение беременности малове$ роятно. Было показано, что у мышей пирибедил проникает через плацен$ тарный барьер и распределяется в ор$ ганах плода.

В связи с отсутствием данных препа$ рат не должен применяться во время беременности и в период кормления грудью.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Внутрь, после еды, не разжевы$ вая, запивая 1/2 стакана воды.

По всем показаниям, кроме болезни Паркинсона — по 50 мг (1 табл.) 1 раз в день. В более тяжелых случаях — по 50 мг 2 раза в день.

Болезнь Паркинсона: монотерапия — от 150 до 250 мг (от 3 до 5 табл.) в день, разделив на 3 приема; при необ$ ходимости приема препарата в дозе 250 мг рекомендуется принять 2 табл. по 50 мг утром и днем и 1 табл. вече$ ром; в комбинации с препаратами ле$ водопы — 150 мг (3 табл.) в день, раз$ делив на 3 приема.

При подборе дозы в случае ее увели$ чения рекомендуется титровать дозу,

Глава 2

постепенно увеличивая ее на 1 табл. (50 мг) каждые 2 нед.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Отмечен$ ные побочные реакции при приеме пи$ рибедила носят дозозависимый харак$ тер и главным образом связаны с его дофаминергической активностью. Но$ сят умеренный характер, встречаются главным образом в начале лечения и проходят после отмены препарата.

При приеме препарата могут встреча$ ться следующие побочные реакции:

Со стороны ЖКТ: часто (≥1/100,

<1/10) — незначительные желудоч$ но$кишечные симптомы (тошнота, рвота, метеоризм), данные побочные реакции носят обратимый характер при подборе соответствующей инди$ видуальной дозы. Подбор дозы путем постепенного увеличения дозировки (по 50 мг каждые 2 нед до достижения рекомендованной дозы) приводит к значительному снижению проявле$ ния данных побочных эффектов.

Со стороны ЦНС: часто (≥1/100,

<1/10) — могут отмечаться расстрой$ ства, такие как спутанность сознания, галлюцинации, беспокойство или го$ ловокружение, исчезающие при от$ мене препарата.

Прием пирибедила сопровождается сонливостью и в крайне редких случа$ ях может сопровождаться выражен$ ной сонливостью в дневное время су$ ток вплоть до внезапного засыпания.

Со стороны ССС: крайне редко (<1/10000) — гипотензия, ортостати$ ческая гипотензия с потерей созна$ ния или недомоганием, или лабиль$ ностью АД.

Аллергические реакции: риск разви$ тия аллергических реакций на краси$ тель пунцовый, входящий в состав препарата.

У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию агонистами до$ фамина, особенно на фоне приема высокой дозировки препарата и в комбинации с леводопой, отмечалась склонность к азартным играм, усиле$

ние либидо и гиперсексуальность, данные проявления в основном были обратимы при уменьшении дозы или при прерывании лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Противопо казанные комбинации Нейролептики (за исключением кло

запина). Взаимный антагонизм меж$ ду препаратами, применяемыми при лечении болезни Паркинсона (про$ тивопаркинсонические ЛС), и нейро$ лептиками.

1.Пациентам с экстрапирамидным синдромом, вызванным приемом ней$ ролептиков, следует назначать тера$ пию антихолинергическими ЛС и не следует назначать дофаминергические противопаркинсонические ЛС (вслед$ ствие блокирования нейролептиками дофаминергических рецепторов).

2.Пациентам с болезнью Паркинсо$ на, получающим лечение дофаминер$ гическими противопаркинсониче$ скими ЛС и требующим назначение нейролептиков, не следует продол$ жать принимать леводопу вследствие усиления проявления психических заболеваний, а также вследствие бло$ кирования нейролептиками дофами$ нергических рецепторов.

3.Противорвотные нейролептики (следует применять противорвотные препараты, не вызывающие экстра$ пирамидных симптомов).

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Симптомы:

рвота, что обусловлено действием на хеморецепторную триггерную зону, лабильность АД (повышение или сни$ жение), нарушение функции ЖКТ (тошнота, рвота).

Лечение: отмена препарата, симпто$ матическая терапия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. У некото$ рых больных (особенно у пациентов с болезнью Паркинсона) на фоне прие$ ма пирибедила иногда внезапно воз$ никает состояние сильной сонливости вплоть до внезапного засыпания. Дан$ ное явление наблюдается крайне ред$ ко, но тем не менее, пациенты, управ$

Ревацио® 605

ляющие автомобилем и/или работаю$ щие на оборудовании, требующем вы$ сокой степени внимания, должны быть предупреждены об этом. При возникновении подобных реакций не$ обходимо рассмотреть вопрос о сни$ жении дозы пирибедила или прекра$ щении терапии данным препаратом.

Краситель пунцовый, входящий в со$ став препарата, у некоторых пациен$ тов повышает риск развития аллерги$ ческой реакции.

ФОРМА ВЫПУСКА. По 15 табл. в блистере (ПВХ/Ал). По 2 блистера с инструкцией по медицинскому при$ менению вложены в пачку картонную. По 30 табл. в блистере (ПВХ/Ал). По 1 блистеру с инструкцией по меди$ цинскому применению вложены в пачку картонную.

При расфасовке (упаковке) на рос$ сийском предприятии ООО «Сер$ дикс» помещают по 30 табл. в блисте$ ре (ПВХ/Ал), по 1 блистеру с инст$ рукцией по применению вложены в пачку картонную.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

605Рамиприл* (Ramiprilum)

Синонимы

Амприлан®605: табл. (KRKA) . . . . . . . . . 73 Дилапрел®605: капс. (ВЕРТЕКС) . . . . . . 251 Хартил®605: табл. (EGIS

Pharmaceuticals PLC) . . . . . . . . . . . . . . . 687

РЕВАЦИО® (REVATIO™)

Силденафил* . . . . . . . . . . . . . . . . . 649

Pfizer H.C.P. Corporation (США)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Таблетки, покрытые пле/

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

силденафил (в виде силденафила цитрата). . . . . 20 мг

вспомогательные вещества:

МКЦ — 62,632 мг; кальция гидро$

606 Ревацио®

фосфат — 20,878 мг; кроскармел$ лоза натрия — 6 мг; магния стеа$ рат — 2,4 мг

пленочная оболочка: Opadry бе$ лый II OY$LS$28914 (содержит гипромеллозу, титана диоксид, лактозы моногидрат и триаце$ тин) — 3 мг, Opadry прозрачный YS$2$19114$A (содержит гипро$ меллозу и триацетин) — 0,9 мг

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки, покрытые пле$ ночной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпук$ лые, с гравировкой «RVT 20» на одной стороне и «Pfizer» — на другой стороне.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Силдена$ фил — мощный селективный ингиби$ тор цГМФ$специфической ФДЭ$5. Поскольку ФДЭ$5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозных телах полового члена, но

ив сосудах легких, силденафил, явля$ ясь ингибитором этого фермента, уве$ личивает содержание цГМФ в гладко$ мышечных клетках легочных сосудов

ивызывает их расслабление. У паци$ ентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению

Глава 2

сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отноше$ нии ФДЭ$5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ$5 превосходит ак$ тивность в отношении других извест$ ных изоферментов ФДЭ: ФДЭ$6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза — в 10 раз; ФДЭ$1 — в 80 раз; ФДЭ$2, ФДЭ$4, ФДЭ$7 — ФДЭ$11 — более чем в 700 раз. Активность силденафи$ ла в отношении ФДЭ$5 примерно в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ$3, цАМФ$специ$ фической ФДЭ, участвующей в со$ кращении сердца.

Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение АД, которое в большинстве случаев не сопровожда$ ется клиническими симптомами. По$ сле приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа соста$ вило в среднем 8,3 и 5,3 мм рт. ст. со$ ответственно. После приема силдена$ фила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здо$ ровых мужчин$добровольцев отмеча$ лось максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа в среднем на 9,0 и 8,4 мм рт. ст. соответственно.

После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с сис$ темной артериальной гипертензией сАД и дАД снижалось в среднем на 9,4 и 9,1 мм рт. ст. соответственно.

У пациентов с легочной гипертен$ зией, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: сАД и дАД снижалось на 2 мм рт. ст.

При однократном приеме внутрь в до$ зах до 100 мг здоровыми добровольца$ ми силденафил не оказывал сущест$ венного влияния на показатели ЭКГ. При применении препарата в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легоч$ ной гипертензией клинически значи$ мые изменения ЭКГ не выявлялись.

При изучении гемодинамических эф$ фектов силденафила при однократ$

608 Ревацио®

ентов, получавших силденафил, выя$ вили тенденцию к улучшению кли$ нического течения заболевания, в ча$ стности снижение частоты госпита$ лизаций по поводулегочной гипер$ тензии. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 нед в группах силденафила была выше (28, 36 и 42% пациентов, полу$ чавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плаце$ бо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям фи$ зической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стан$ дартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20%), чем в груп$ пах пациентов, получавших силдена$ фил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%). 259 из 277 пациентов продолжили лечение. Через один год 94% из них были живы.

Эффективность у взрослых пациен тов с легочной гипертензией при со вместном применении с эпопростено лом. Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабиль$ ным течением легочной гипертензии на фоне в/в введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной легочной гипертензией, ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной тка$ ни, и легочной гипертензией, развив$ шейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца.

Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированной титрацией, начиная с дозы 20, до 40 и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной тера$ пии с в/в введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физиче$ ской нагрузке по тесту 6$минутной

Глава 2

ходьбы через 16 нед после начала ле$ чения. Увеличение пройденной дис$ танции в группе силденафила соста$ вило 30,1 м против 4,1 м в группе пла$ цебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в ле$ гочной артерии достоверно снижа$ лось на 3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.

Увеличение периода времени до ухудшения клинической картины (смерть, трансплантация легкого, госпитализация по поводу легочной гипертензии, инициирование тера$ пии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из$за клинического ухудшения) достигалось для всех па$ циентов (n = 265) и было достоверно больше у пациентов группы силдена$ фила по сравнению с плацебо.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Всасыва ние. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41% (25–63%). Cmax силденафила в плазме крови достигается через 30–120 мин (в среднем через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силде$ нафила 3 раза в сутки в диапазоне доз

от 20 до 40 мг AUC и Cmax увеличива$ ются пропорционально дозе. При при$

еме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме кро$ ви увеличивается нелинейно. При од$ новременном приеме с жирной пищей скорость всасывания силденафила снижается: Tmax увеличивается на 60 мин, а Cmax уменьшается в среднем на 29%, однако степень всасывания су$ щественно не изменяется (AUC сни$ жается на 11%).

Распределение. VSS силденафила со$ ставляет в среднем 105 л. После прие$ ма внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки Cmax силденафила в плаз$ ме крови в равновесном состоянии со$ ставляет около 113 нг/мл. Связыва$ ние силденафила и его основного цир$ кулирующего N$деметильного мета$ болита с белками плазмы крови со$

ставляет около 96% и не зависит от об$ щей концентрации силденафила. Cmax свободного силденафила в плазме крови составляет в среднем 4,52 нг/мл (9,5 нМ). Через 90 мин после приема препарата в сперме здоровых доброво$ льцев обнаружено менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем — 188 нг).

Метаболизм. Силденафил метаболи$ зируется главным образом в печени под действием микросомальных изо$ ферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (минор$ ный путь). Основной циркулирую$ щий активный метаболит образуется в результате N$деметилирования сил$ денафила. Селективность действия этого метаболита на фосфодиэстеразу (ФДЭ) сопоставима с таковой силде$ нафила, а его активность в отношении ФДЭ$5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентра$ ция метаболита в плазме крови со$ ставляет около 40% концентрации силденафила. N$деметильный метабо$ лит подвергается дальнейшему пре$ вращению; конечный T1/2 его состав$ ляет около 4 ч. У пациентов с легоч$ ной гипертензией соотношение кон$ центраций N$деметильного метаболи$ та и силденафила выше. Концентра$ ция N$деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72% от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармако$ логическую активность силденафила составляет 36%, его вклад в клиниче$ ский эффект препарата неизвестен.

Выведение. Общий клиренс силдена$ фила составляет 41 л/ч, а конечный

T1/2 — 3–5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде мета$

болитов, в основном через кишечник (около 80% дозы), и в меньшей степе$ ни — почками (около 13% дозы).

Пожилые пациенты. У пожилых па$ циентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его актив$ ного N$деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше,

Ревацио® 609

чем у пациентов более молодого воз$ раста (18–45 лет). Поскольку связы$ вание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафи$ ла в плазме крови у пожилых пациен$ тов выше примерно на 40%.

Нарушение функции почек. При лег$ кой и умеренной степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30–80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменя$ ется. При тяжелой почечной недоста$ точности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила сни$ жается, что приводит к увеличению

AUC на 100% и Cmax на 88% по сравне$ нию с показателями при нормальной

функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тя$ желой почечной недостаточностью AUC и Cmax N$деметильного метабо$ лита выше на 200 и 79% соответствен$ но, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. У добро$ вольцев с нарушениями функции пе$ чени легкой или средней степени (стадии А и В по классификации Чайлд$Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повыше$

нию AUC (85%) и Cmax (47%) по срав$ нению с показателями при нормаль$

ной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакоки$ нетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции пече$ ни (класс С по классификации Чайлд$Пью) не изучалась.

Популяционная фармакокинетика.

При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с легочной гипертензией в популяционную фар$ макокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлеж$ ность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использова$ ли для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр де$ мографических и лабораторных па$

610 Ревацио®

раметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографи$ ческие показатели, а также парамет$ ры функции печени или почек не ока$ зывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силде$ нафила у пациентов с легочной ги$ пертензией.

У пациентов с легочной гипертен$ зией после приема силденафила в до$ зах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки его средние CSS были на 20–50% выше, чем у здоровых добровольцев. Cmin силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых доброво$ льцев. Полученные данные указыва$ ют на снижение клиренса и/или уве$ личение биодоступности силденафи$ ла после приема внутрь у пациентов с легочной гипертензией по сравне$ нию со здоровыми добровольцами.

ПОКАЗАНИЯ. Легочнаягипертензия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

•веноокклюзионная болезнь легких;

•совместное применение с донатора$ ми оксида азота или нитратами в любой форме;

•совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазолом, ит$ раконазолом и ритонавиром) (см. раздел «Взаимодействие»);

•потеря зрения в одном глазу вслед$ ствие передней неартериитной ишемической невропатии зритель$ ного нерва;

•наследственные дегенеративные за$ болевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);

•тяжелое нарушение функции пече$ ни (класс С по классификации Чайлд$Пью);

•инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;

•тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст., дАД менее 50 мм рт. ст.);

Глава 2

•лактазная недостаточность, галак$ тоземия или синдром глюкозо$га$ лактозной мальабсорбциии;

•возраст до 18 лет (исследования эф$ фективности и безопасности не проводились).

С осторожностью: I или IV функцио$ нальные классы легочной гипертен$ зии; анатомическая деформация пе$ ниса (ангуляция, кавернозный фиб$ роз или болезнь Пейрони) и заболева$ ния, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно$клеточная анемия, множественная миелома, лей$ коз); заболевания, сопровождающие$ ся кровотечением, или обострение яз$ венной болезни желудка и двенадца$ типерстной кишки; сердечная недо$ статочность, нестабильная стенокар$ дия, жизнеугрожающие аритмии, ар$ териальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.), обструкция вы$ ходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая об$ структивная кардиомиопатия); редко встречающийся синдром множествен$ ной системной атрофии, проявляю$ щийся тяжелым нарушением регуля$ ции АД со стороны вегетативной нер$ вной системы, гиповолемия; совмест$ ное применение с умеренными инги$ биторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и альфа$адренобло$ каторами; совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. В опытах на животных препа$ рат не оказывал прямого или непря$ мого нежелательного действия на те$ чение беременности, развитие эмбри$ она/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Поскольку адекватные контролируемые исследо$ вания применения силденафила у бе$ ременных не проводились, применять препарат Ревацио® во время беремен$ ности можно только в том случае, если