справочник РЛС кардиология 2013

можна репликация вирусов (разви$ тие вирусных заболеваний) и сниже$ ние выработки антител (одновремен$ ное применение не рекомендуется).

Другие вакцины: повышение риска неврологических осложнений и сни$ жение выработки антител.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Симптомы: ар$ териальная гипертензия, перифериче$ ские отеки, гипокалиемия, значитель$ ное увеличение массы тела, гипертро$ фия сердечной мышцы.

Лечение: отмена препарата (симптомы обычно проходят в течение несколь$ ких дней). Затем лечение следует про$ должить, уменьшив дозу препарата. При мышечной слабости, связанной с потерей калия, необходимо восполне$ ние калия. Передозировку можно пре$ дупредить регулярным контролем АД и концентрации электролитов в сыво$ ротке крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. При приеме Кортинеффа больной должен точно соблюдать указания врача.

В случае возникновения стрессовых ситуаций больным, принимающим Кортинефф, рекомендовано парен$ теральное введение кортикостерои$ дов.

Внезапное прекращение лечения мо$ жет вызвать развитие острой недо$ статочности коры надпочечников, поэтому дозу Кортинеффа надо уме$ ньшать постепенно.

Кортинефф может маскировать сим$ птомы инфекции, снижать устойчи$ вость к инфекции и способность к ее локализации.

Длительное применение Кортинеф$ фа увеличивает риск развития вто$ ричных грибковых или вирусных ин$ фекций.

Больных, принимающих Кортинефф, не следует вакцинировать живыми вирусными вакцинами. Введение инактивированной вирусной или бактериальной вакцины может не вы$ звать ожидаемого увеличения коли$ чества антител. Кроме того, у боль$

Крестор® 401

ных, принимающих кортикостерои$ ды, существует повышенный риск не$ врологических осложнений во время вакцинации.

При внезапной отмене Кортинеффа, особенно после длительного приема, возможно развитие т.н. синдрома от$ мены, проявляющегося анорексией, повышением температуры тела, мы$ шечными и суставными болями, об$ щей слабостью. Эти симптомы могут появиться даже в случае, когда не от$ мечено недостаточности коры надпо$ чечников.

У больных с гипотиреозом или цир$ розом печени действие Кортинеффа усиливается.

Во время применения Кортинеффа могут появиться психические рас$ стройства, такие как эйфория, бессон$ ница, резкие изменения настроения, изменения личности, тяжелая депрес$ сия, симптомы психоза. Существовав$ шая ранее эмоциональная неустойчи$ вость или психотические тенденции могут усилиться во время лечения.

При лечении больных с гипопрот$ ромбинемией следует с осторожно$ стью назначать одновременно Кор$ тинефф и ацетилсалициловую кис$ лоту.

При длительном лечении детей сле$ дует наблюдать за их ростом и разви$ тием.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки 0,1 мг. По 20 табл. во флаконе из оранже$ вого стекла с этикеткой. Каждый фла$ кон помещают в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

КРЕСТОР® (CRESTOR)

Розувастатин*. . . . . . . . . . . . . . . 622

ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз» (Россия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Таблетки, покрытые пле/

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

402 Крестор®

активное вещество:

розувастатин (в виде розувастатина кальция) . . . . 10 мг

20 мг

40 мг

вспомогательные вещества: лак$ тозы моногидрат — 89,5/179/164,72 мг; МКЦ — 29,82/59,64/54,92 мг; кальция фосфат — 10,9/21,8/20 мг; крос$ повидон — 7,5/15/15 мг; магния стеарат — 1,88/3,76/3,76 мг

оболочка пленочная: лактозы мо$ ногидрат — 1,8/3,6/3,6 мг; гипро$ меллоза — 1,26/2,52/2,52 мг; три$ ацетин (глицерина триацетат) — 0,36/0,72/0,72 мг; титана диок$ сид — 1,06/2,11/2,11 мг; краси$ тель железа оксид красный — 0,02/0,05/0,05 мг

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки, 10 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленоч$ ной оболочкой розового цвета, с гра$ вировкой «ZD4522 10» на одной сто$ роне.

Таблетки, 20 мг: круглые, двояковы$ пуклые, покрытые пленочной обо$

Глава 2

лочкой розового цвета, с гравировкой «ZD4522 20» на одной стороне.

Таблетки, 40 мг: овальные, двояковы$ пуклые, покрытые пленочной обо$ лочкой розового цвета, с гравировкой «ZD4522» на одной стороне и 40 — на другой.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Меха низм действия

Розувастатин является селектив$ ным конкурентным ингибитором ГМГ$КоА$редуктазы — фермента, превращающего 3$гидрокси$3$ме$ тилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розу$ вастатина является печень, где осу$ ществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число пе$ ченочных рецепторов ЛПНП на по$ верхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою оче$ редь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем са$ мым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Крестор® снижает повышенные кон$ центрации ХС$ЛПНП, общего ХС, триглицеридов (ТГ), повышает кон$ центрацию ХС$ЛПВП, а также сни$ жает концентрации аполипопротеи$ на В (АпоВ), ХС$неЛПВП, ХС$ЛПОНП, ТГ$ЛПОНП и увели$ чивает концентрацию аполипопро$ теина А$I (АпоА$I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС$ЛПНП/ХС$ЛПВП, общий ХС/ХС$ЛПВП и ХС$неЛПВП/ ХС$ЛПВП и соотношение AпoB/AпoA$I.

Терапевтический эффект развивает$ ся в течение 1 нед после начала тера$ пии препаратом Крестор®, через 2 нед лечения достигает 90% от максималь$ но возможного эффекта. Максималь$ ный терапевтический эффект обычно достигается к 4$й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

шечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почка$

ми. Плазменный T1/2 составляет при$ мерно 19 ч. T1/2 не изменяется при

увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный кли$ ренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ$КоА$редуктазы, в процесс пече$ ночного захвата розувастатина во$ влечен мембранный переносчик хо$ лестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розу$ вастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастати$ на увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические пара$ метры не изменяются при ежеднев$ ном приеме.

Особые популяции больных Возраст и пол. Пол и возраст не ока$

зывают клинически значимое влия$ ние на фармакокинетику розуваста$ тина.

Этнические группы. Фармакокинети$ ческие исследования показали при$ близительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmax розувастатина у пациентов азиатской группы (япон$ цы, китайцы, филиппинцы, вьетнам$ цы и корейцы) по сравнению с евро$ пейцами; у индийских пациентов по$ казано увеличение медианы AUC и Cmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значи$ мых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность. У паци$ ентов с легкой и умеренно выражен$ ной почечной недостаточностью ве$ личина плазменной концентрации розувастатина или N$десметила су$ щественно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточ$ ностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастати$ на в плазме крови в 3 раза выше, а

Крестор® 405

концентрация N$десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плаз$ ме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. У па$ циентов с различными стадиями пе$ ченочной недостаточности не выяв$ лено увеличение T1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шка$ ле Чайлд$Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд$Пью отмечено увеличение T1/2, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розу$ вастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд$Пью отсутствует.

ПОКАЗАНИЯ

•первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIa, включая се$ мейную гетерозиготную гиперхоле$ стеринемию) или смешанная гипер$ холестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические уп$ ражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

•семейная гомозиготная гиперхоле$ стеринемия в качестве дополнения

кдиете и другой липидоснижаю$ щей терапии (например ЛПНП$аферез) или в случаях, ко$ гда подобная терапия недостаточно эффективна;

•гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополне$ ния к диете;

•замедление прогрессирования ате$ росклероза, в качестве дополнения

кдиете у пациентов, которым пока$ зана терапия для снижения концен$ трации общего ХС и ХС$ЛПНП;

•первичная профилактика основных сердечно$сосудистых осложнений (инсульт, инфаркт, артериальная реваскуляризация) у взрослых па$ циентов без клинических призна$ ков ишемической болезни сердца, но с повышенным риском ее разви$

старше 65 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипо$ тензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые ме$ таболические, эндокринные или элек$ тролитные нарушения или неконтро$ лируемые судорожные припадки.

Применение в педиатрической прак тике

Эффективность и безопасность при$ менения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения пре$ парата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять Крестор® у детей до 18 лет.

Пациенты с печеночной недостаточ ностью

Данные или опыт применения препа$ рата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд$Пью отсутствуют (см. «Фармакодинамика», «Особые ука$ зания»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. Крестор® противопоказан при беременности и в период лактации.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные мето$ ды контрацепции.

Поскольку холестерин и другие про$ дукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ$КоА$ре$ дуктазы превышает пользу от приме$ нения препарата у беременных.

В случае возникновения беременно$ сти в процессе терапии прием препа$ рата должен быть прекращен немед$ ленно.

Данные в отношении выделения ро$ зувастатина с грудным молоком от$ сутствуют, поэтому в период грудно$ го кормления прием препарата необ$ ходимо прекратить (см. «Противопо$ казания»).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Внутрь, не разжевывая и не изме$

Крестор® 407

льчая таблетку, проглатывая целиком, запивая водой. Препарат может назна$ чаться в любое время суток, независи$ мо от приема пищи.

До начала терапии препаратом Крес$ тор® пациент должен начать соблю$ дать стандартную гипохолестерине$ мическую диету и продолжать со$ блюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться инди$ видуально, в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание теку$ щие рекомендации по целевой кон$ центрации липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переве$ денных с приема других ингибиторов ГМГ$КоА$редуктазы, должна состав$ лять 5 или 10 мг препарата Крестор® 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться ин$ дивидуальной концентрацией холе$ стерина и принимать во внимание возможный риск сердечно$сосуди$ стых осложнений, а также необходи$ мо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В слу$ чае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 нед (см. «Фармакодинамика»).

В связи с возможным развитием по$ бочных эффектов при приеме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими до$ зами препарата (см. «Побочные дей$ ствия»), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4 нед терапии, может проводиться только у пациентов с тя$ желой степенью гиперхолестерине$ мии и с высоким риском сердечно$со$ судистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолесте$ ринемией), у которых не был достиг$ нут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специа$ листа (см. «Особые указания»). Реко$ мендуется особенно тщательное на$

408 Крестор®

блюдение за пациентами, получаю$ щими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2–4 нед терапии и/или при повышении дозы препарата Крес$ тор® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимо$ сти требуется коррекция дозы).

Пожилые пациенты. Не требуется коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточно стью. У пациентов с почечной недо$ статочностью легкой или средней сте$ пени тяжести коррекция дозы не тре$ буется. У пациентов с тяжелой почеч$ ной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) применение препа$ рата Крестор® противопоказано. Про$ тивопоказано применение препарата в дозе 40 мг у пациентов с умеренны$ ми нарушениями функции почек (Cl креатинина 30–60 мл/мин) (см. «Осо$ бые указания», «Фармакодинамика»). Пациентам с умеренными нарушени$ ями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточно стью. Крестор® противопоказан паци$ ентам с заболеваниями печени в актив$ ной фазе (см. «Противопоказания»).

Особые популяции Этнические группы. При изучении

фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принад$ лежащих к разным этническим груп$ пам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у япон$ цев и китайцев (см. «Особые указа$ ния»). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Кре$ стор® данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг реко$ мендуемая начальная доза для паци$ ентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. «Противо$ показания»).

Пациенты, предрасположенные к ми опатии. Противопоказано назначе$

Глава 2

ние препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указы$ вать на предрасположенность к раз$ витию миопатии (см. «Противопока$ зания»). При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов состав$ ляет 5 мг (см. «Противопоказания»).

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Побоч$ ные эффекты, наблюдаемые при прие$ ме препарата Крестор®, обычно выра$ жены незначительно и проходят само$ стоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ$КоА$редук$ тазы, частота возникновения побоч$ ных эффектов носит в основном дозо$ зависимый характер.

Частота возникновения нежелатель$ ных эффектов представлена следую$ щим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сооб$ щения.

Иммунная система: редко — реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Эндокринная система: часто — сахар$ ный диабет 2$го типа.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительного трак та: часто — запор, тошнота, боли в животе; редко — панкреатит.

Со стороны кожных покровов: нечас$ то — кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны опорно двигательного ап парата: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдо$ миолиз.

Прочие: часто — астенический синд$ ром.

Со стороны мочевыводящей системы:

у пациентов, получавших Крестор®, может выявляться протеинурия. Из$ менения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются ме$ нее чем у 1% пациентов, получающих 10–20 мг препарата, и приблизитель$

но у 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное измене$ ние количества белка в моче отмеча$ лось при приеме дозы 20 мг. В боль$ шинстве случаев протеинурия умень$ шается или исчезает в процессе тера$ пии и не означает возникновения ост$ рого или прогрессирования сущест$ вующего заболевания почек.

Со стороны опорно двигательного ап парата: при применении препарата Крестор® во всех дозировках и в осо$ бенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг — миалгия, мио$ патия (включая миозит); в редких случаях — рабдомиолиз с острой по$ чечной недостаточностью или без нее. Дозозависимое повышение активно$ сти креатинфосфокиназы (КФК) на$ блюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розуваста$ тин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена (см. «Особые указания»).

Со стороны печени: при применении розувастатина наблюдается дозоза$ висимое повышение активности пе$ ченочных трансаминаз у незначите$ льного числа пациентов. В большин$ стве случаев оно незначительно, бес$ симптомно и временно.

Лабораторные показатели: повыше$ ние концентрации глюкозы, билиру$ бина, активности ГГТП, ЩФ, при$ знаки нарушения функции щитовид$ ной железы.

Постмаркетинговое применение

Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом при$ менении препарата Крестор®.

Со стороны пищеварительного трак та: очень редко — желтуха, гепатит; редко — повышение активности пече$ ночных трансаминаз; неуточненной частоты — диарея.

Со стороны опорно двигательного ап парата: очень редко — артралгия; неу$

Крестор® 409

точненной частоты — иммуноопосре$ дованная некротизирующая миопа$ тия.

Со стороны ЦНС: очень редко — по$ линейропатия, потеря памяти.

Со стороны дыхательной системы:

неуточненной частоты — кашель, одышка.

Со стороны мочевыводящей системы:

очень редко — гематурия.

Со стороны кожных покровов и под кожно жировой клетчатки: неуточ$ ненной частоты — синдром Стивен$ са$Джонсона.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: неуточненной ча$ стоты — гинекомастия.

Прочие: неуточненной частоты — пе$ риферические отеки.

При применении некоторых стати$ нов сообщалось о следующих побоч$ ных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмар$ ные сновидения, сексуальная дис$ функция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболе$ вания легких, особенно при длитель$ ном применении препаратов (см. «Особые указания»).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Циклоспорин:

при одновременном применении ро$ зувастатина и циклоспорина AUC ро$ зувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. «Проти$ вопоказания»). Совместное примене$ ние приводит к повышению концент$ рации розувастатина в плазме крови в 11 раз. Не влияет на плазменную кон$ центрацию циклоспорина.

Антагонисты витамина К: начало те$ рапии розувастатином или увеличе$ ние дозы препарата у пациентов, по$ лучающих одновременно антагони$ сты витамина К (например варфа$ рин), может приводить к увеличению ПВ (МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В

410 Крестор®

таких случаях рекомендуется конт$ роль МНО.

Гемфиброзил и другие гиполипидеми ческие средства: совместное приме$ нение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина (см. «Особые указа$ ния»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически зна$ чимого взаимодействия с фенофиб$ ратами, возможно фармакодинами$ ческое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном использовании с ин$ гибиторами ГМГ$КоА$редуктазы, возможно, в связи с тем, что они мо$ гут вызывать миопатию и при испо$ льзовании в качестве монотерапии (см. «Особые указания»). При одно$ временном приеме препарата с гем$ фиброзилом, фибратами, никотино$ вой кислотой в дозе более 1 г/сут па$ циентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Эзетимиб: одновременное применение препарата Крестор® и эзетимиба не со$ провождалось изменением AUC и Cmax обоих лекарственных препаратов.

Ингибиторы протеаз: несмотря на то что точный механизм взаимодейст$ вия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеаз может приво$ дить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фарма$ кокинетическое исследование по од$ новременному применению 20 мг ро$ зувастатина с комбинированным пре$ паратом, содержащим два ингибито$ ра протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых доброво$ льцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увели$ чению AUC0–24 и Cmax розувастатина соответственно. Поэтому одновре$ менный прием розувастатина и инги$ биторов протеаз при лечении пациен$

Глава 2

тов с ВИЧ не рекомендуется (см. «Особые указания»).

Антациды: одновременное примене$ ние розувастатина и суспензий анта$ цидов, содержащих алюминий и маг$ ния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розува$ статина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антаци$ ды применяются через 2 ч после при$ ема розувастатина. Клиническое зна$ чение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное при$ менение розувастатина и эритроми$ цина приводит к уменьшению AUC0–t розувастатина на 20% и Cmax розува$ статина на 30%. Подобное взаимодей$ ствие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вы$ зываемого приемом эритромицина.

Пероральные контрацептивы/гормо нозаместительная терапия: одно$ временное применение розувастати$ на и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 и 34% соот$ ветственно. Такое увеличение плаз$ менной концентрации должно учи$ тываться при подборе дозы перораль$ ных контрацептивов. Фармакокине$ тические данные по одновременному применению препарата Крестор® и гормонозаместительной терапии от$ сутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широ$ ко использовалась во время проведе$ ния клинических исследований и хо$ рошо переносилась пациентами.

Другие ЛС: не ожидается клинически значимого взаимодействия розува$ статина с дигоксином.

Изоферменты цитохрома Р450: резуль$ татыисследований in vivo и in vitro пока$ зали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изофер$ ментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстра$ том для этих ферментов. Не было отме$