102

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩЖ.

Иммунодефицитные состояния с локальным поражением ЩЖ включают две нозологические формы, различающиеся клиническими проявлениями, характером морфологических и иммунологических изменений:

• аутоиммунный тиреоидит;

• диффузный токсический зоб.

ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ.

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) – это заболевание, характеризующееся гиперпродукцией тиреоидных гормонов и стойким повышением их содержания в сыворотке крови в сочетании с равномерным, диффузным увеличением всех отделов ЩЖ. ДТЗ является наиболее частой причиной синдрома тиреотоксикоза (80%).

Первое описание клинического наблюдения этого заболевания опубликовано C.H. Parry в 1825 г. Пациентов с тахикардией и экзофтальмом описывали также G. Flajani (1802) и R.Graves (1802). Немецкий офтальмолог K. Basedow из Мерзенбурга в 1840 г. опубликовал сообщение о трех устойчивых признаках (зоб, тахикардия, экзофтальм) у подобных больных. Предположение о связи заболевания с ЩЖ впервые высказал P.J. Möbius (1886). Большой вклад в разработку хирургического лечения больных тиреотоксикозом внесли Th. Kocher и А.В.Мартынов. Введение в предоперационную подготовку больных тиреотоксикозом препаратов йода H.S.Plummer в 1923 г. позволило значительно снизить частоту тиреотоксического криза и кровотечений в послеоперационном периоде. Важное значение для диагностики и лечения больных ДТЗ имеет использование радиоактивного йода, впервые реализованное S.A.Hertz и A.Roberts (1942), J.Hamilton (1942), применение тиреостатических препаратов (Astwood Е.В., 1943).

Эпидемиология ДТЗ зависит от многих факторов и условий: геохимических, демографических, социальных, экологических, климатических и пр. В наибольшей степени на частоту тиреоидной патологии влияет потребление йода. Частота ДТЗ и других аутоиммунных тиреопатий больше в местах с высоким содержанием и потреблением йода. В силу многочисленных и не всегда понятных влияний на заболеваемость зобом данные разных авторов о частоте ДТЗ значительно отличаются. Заболеваемость в среднем составляет около 5 - 6 случаев на 100 000 населения в год.

По этиологии ДТЗ является классическим органоспецифическим заболеванием с отчетливой семейной предрасположенностью и полигенным типом наследования, с участием генов главной системы гистосовместимости (Gill G., 1995). Установлена положительная взаимосвязь между частотой выявления антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA-A1, 10 ,11; B5, 8, 17 ,21; CW4; DR5, 7 и наличием ДТЗ. Наибольшая частота экспрессии HLA-A1 и B17 обнаружена у больных с тяжелым тиреотоксикозом, выраженными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета (снижение количества Т-лимфоцитов, увеличение концентрации IgG, IgA) (Дедов И.И. и соавт., 1991; Schifferdecker E. et al., 1991). У всех больных–«носителей» HLA-B8 имеет место эндокринная офтальмопатия II - III степени. Снижение частоты экспрессии антигенов А24, CW5 среди больных ДТЗ свидетельствует об их протективной роли.

Как было указано выше, ДТЗ вместе с тиреоидитом Хашимото и первичной тиреоидной недостаточностью (микседемой) входят в группу так называемых аутоиммунных тиреоидных синдромов. Многочисленные варианты этих синдромов включают: транзиторный гипертиреоз, развивающийся независимо от течения беременности у 5 – 6 % женщин в послеродовом периоде; неонатальный гипертиреоз, а также гипотиреоз новорожденных. Указанные синдромы имеют сходную клинику, близкие иммунные механизмы этиопатогенеза, часто встречаются в семьях. У некоторых пациентов аутоиммунные заболевания ЩЖ ассоциированы с другими органоспецифичными аутоиммунными синдромами: пернициозной анемией, витилиго, миастенией, первичной аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью, яичниковой недостаточностью, аллопецией, иногда ― с синдром Шегрена или ревматоидным артритом, системной красной волчанкой.

Начало исследования иммунных нарушений при ДТЗ относится к 1956 году, когда P.Adams с соавт. открыли сывороточный фактор, который, подобно тиреотропному гормону, стимулирует тиреоциты, однако эта стимуляция развивается медленнее, чем при действии ТТГ, но сохраняется более длительно. Обнаруженный фактор был назван Long Acting Thyroid Stimulator (LATS), что означает длительно действующий тиреоидный стимулятор. Первоначально предполагалась связь между LATS и ТТГ, считалось даже, что он вырабатывается гипофизом и представляет собой соединение ТТГ с сывороточным белком или служит ингибитором гипотетического инактиватора ТТГ. Однако в дальнейшем эти предположения не подтвердились. Установлено, что LATS принадлежит к иммуноглобулинам (IgG) и не имеет видовой специфичности.

В 1967 году P.Adams и соавт. сообщили о выявленном ими в крови больных ДТЗ еще одном факторе ― LATS-протекторе (LATS-Р). Он, в отличие от LATS, обладает видовой специфичностью, т.е. выявляется только у человека и при ДТЗ определяется в 90 % случаев. Было предложено назвать LATS и LATS-P тиреостимулирующими антителами (ТСА). Исследования показали, что связывание ТСА с рецепторами ТТГ тиреоцитов блокирует функцию меченого ТТГ, т.е. эти антитела непосредственно реагируют с рецептором. ТТГ и ТСА конкурируют друг с другом за одни и те же места связывания на рецепторе, а в дальнейшем они так же, как и ТТГ, активируют аденилатциклазную систему тиреоцитов, запуская в них специфические биохимические процессы.

Выявление уровня ТСА при лечении ДТЗ имеет значение для определения прогноза течения заболевания и эффективности его лечения. Однако при этом нужно учитывать, что начальный уровень ТСА не коррелирует ни с клинической картиной заболевания, ни с уровнем сывороточных Т₃ и Т₄. Но он значительно повышен у впервые заболевших ДТЗ, особенно в начале заболевания. Уровень ТСА снижается в процессе лечения. Три наиболее важных антигена, участвующих в развитии аутоиммунных заболеваний ЩЖ, на сегодняшний день определены точно. Первым был выявлен тиреоглобулин (ТГ) ― протеин, синтезируемый тиреоцитами. Несмотря на то, что он является уникальным белком, недавно стало известно, что ТГ, продуцируемый ЩЖ разных индивидуумов, особенно больных ДТЗ, по-разному реагирует с поливалентной кроличьей анти-ТГ сывороткой. Это указывает на то, что структура ТГ неоднородна у разных людей. Второй антиген является мембранным рецептором ТТГ. Антитела к рецепторам ТТГ вызывают заболевания посредством стимуляции или ингибирования деятельности тиреоцитов. Третий тиреоидный антиген был описан как «микросомальный антиген» более трех десятилетий назад. Доказано, что человеческая антисыворотка к этому антигену преципитирует тиреоидную пероксидазу в ткани ЩЖ, взятой от больных ДТЗ. Микросомальный антиген экспрессируется на поверхности тиреоцитов так же хорошо, как и в цитоплазме, и может представлять собой поверхностный антиген.

При аутоиммунных заболеваниях ЩЖ обнаруживаются антитела и к другим компонентам тиреоцитов: к Т₃, Т₄, тубулину, кальмодулину, ДНК, ДНК-ассоциированным белкам и некоторым другим составляющим (Кондор И.В. и соавт., 1997; Gossage A. et al., 1985). Многочисленные работы доказывают наличие антител к ТГ и микросомальному антигену (МК-АГ) при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ. Типичные антитела к ТГ выявляются у 80 – 90 % пациентов с тиреоидитом Хашимото и у 50 – 60 % больных ДТЗ. Антитела к МК-АГ обнаруживаются у 90 % больных обеих групп. У некоторых пациентов уровень антител может повышаться до чрезвычайно высоких цифр. Титр антител обычно низок у детей и высок у пациентов с первичной микседемой.

Чрезвычайно важным является вопрос о причинах аутоагрессии к тканям ЩЖ. К настоящему времени большинство исследователей пришли к концепции, согласно которой не существует единой причины, а имеется множество факторов, приводящих к формированию клинических проявлений ДТЗ. Ниже представлены предлагаемые в настоящее время теории и гипотезы этиологии ДТЗ:

• Перекрестные иммунные реакции поверхностных детерминант тиреоцитов с мембранными бактериальными антигенами энтеропатогенной Yersinia Enterocolitica. Это подтверждается тем, что пациенты с ДТЗ часто имеют положительную реакцию торможения миграции лейкоцитов с иерсиниозными антигенами.

• Вирусные инфекции. В данном случае деструкция клеток вирусом приводит к высвобождению различных антигенов. Подтверждением служит увеличение титра антитиреоидных антител при подостром тиреоидите, который считают вирус-ассоциированным заболеванием.

• Существует мнение, что мутации генов В-лимфоцитов или рецепторных генов Т-клеток могут играть роль в патогенезе ДТЗ за счет формирования клеточных клонов, продуцирующих аутоантитела.

• В публикациях последних лет имеются многочисленные указания на уменьшение пула Т-супрессорных клеток у больных ДТЗ с тиреотоксикозом.

• Различные экзогенные факторы, нарушающие нормальный иммунный контроль (стрессовая или стероидная альтерация иммуннокомпетентных клеток).

Микроскопическое исследование ЩЖ у больных ДТЗ часто обнаруживает лимфоидную инфильтрацию органа, что расценивается как признак аутоиммунного процесса. Аутоиммунное поражение ЩЖ при ДТЗ имеет специфические морфологические проявления: усиленная пролиферация тиреоцитов, которая приводит к диффузной гиперплазии и гипертрофии железы с одновременным повышением функциональной активности тиреоцитов. Микроскопически для ДТЗ характерны также новообразования фолликулов, усиленная пролиферация фолликулярных клеток с образованием многочисленных сосочковых выростов, придающих фолликулам звездчатый вид (Бомаш Н.Ю., 1981). В просвете фолликулов обнаруживается жидкий интенсивно резорбирующийся коллоид, в ряде случаев он отсутствует. Лимфоидная инфильтрация стромы железы носит очаговый характер и нередко сопровождается трансформацией фолликулярного эпителия в В-клетки (Ашкенази-Гюртля). Можно выделить следующую характерную триаду морфологических признаков ДТЗ:

• Неровность очертания фолликулов фестончатой, звездообразной формы, образование эпителиальных выступов и складок, симулирующих сосочки.

• Эпителий фолликулов принимает вид высоких сочных цилиндрических клеток с размытыми апикальными краями. Может иметь место полиморфизм эпителиальных клеток и их ядер, образование многослойных подушек.

• В межуточной ткани при ДТЗ очень часто наблюдаются скопления лимфоидных инфильтратов и нередко образование лимфоидных фолликулов с центрами размножения.

Обычно не удается провести параллель между морфологическими признаками и клиническим течением ДТЗ. В зависимости от преобладания пролиферативных изменений фолликулярного эпителия, изменения кубической формы клеток на цилиндрическую, накопление и выделение коллоида, степени и выраженности лимфоидной инфильтрации и степени развития соединительной ткани выделяют три гистологических варианта строения ЩЖ при ДТЗ:

• Первый, встречающийся наиболее часто (классический), описанный более ста лет назад. Для него характерны пролиферативные изменения со стороны тиреоидного эпителия. Фолликулярные клетки имеют низко-цилиндрическую или кубическую форму. Коллоид жидкий, интенсивно резорбирующийся, часть фолликулов лишена коллоида. Характерно наличие клеток Ашкенази. Строма обычно рыхлая, богата капиллярами. Типична лимфоидная инфильтрация и формирование лимфоидных фолликулов.

• Второй вариант, более редкий, когда гиперплазия тиреоидного эпителия выражается в появлении мелких фолликулов, выстланных низким цилиндрическим эпителием. Отмечается резорбция коллоида в мелких фолликулах. Прослойки соединительной ткани тонкие, богато васкуляризированы. Лимфоидная инфильтрация крайне скудна или отсутствует. Ни ТСА, ни антитиреоидные антитела у больных с таким строением ЩЖ, как правило, не обнаруживаются;

• Третий вариант, так называемый коллоидный, пролифелирующий зоб, который в отличие от обычного эндемического коллоидного зоба характеризуется усиленной пролиферацией тиреоидного эпителия с образованием псевдопапиллярных выростов. Эпителий чаще кубический. Характерна лимфоидная инфильтрация стромы, сочетающаяся с трансформацией тиреоидного эпителия в В-клетки.

Пунктаты ЩЖ при ДТЗ обычно представлены большим количеством скоплений тиреоцитов с признаками пролиферации. Коллоид в пунктате, как правило, отсутствует. В отличие от аутоиммунного тиреоидита эпителиальный компонент в пунктате преобладает над лимфоидным, либо они находятся в количественном равновесии.

В типичных случаях диагностика ДТЗ не вызывает трудностей. Более 75 % больных самостоятельно обращаются за медицинской помощью в сроки, не превышающие 1,5 месяца от начала заболевания. Во многих наблюдениях пусковым фактором, вслед за которым разворачивается клиническая картина тиреотоксикоза, является сильное эмоциональное потрясение. Установлено, что ЩЖ играет важную роль в защите организма против стресса. Тиреоидные гормоны поддерживают повышенную чувствительность тканевых рецепторов к катехоламинам и активируют пути катаболизма липидов и протеинов, что повышает запас энергии. Однако ДТЗ развивается далеко не у всех лиц, перенесших психо-эмоциональную травму. Можно предположить, что эмоциональное напряжение является лишь условием, облегчающим развитие гипертиреоидизма.

Клиническая картина ДТЗ весьма характерна. Начальными симптомами заболевания нередко бывают мышечная слабость, быстрая утомляемость, раздражительность, рассеянность, бессонница, сердцебиение, одышка, дрожание рук, чувство жара, потливость, похудание, частый стул. Ряд больных обращают внимание на увеличение ЩЖ или экзофтальм. Зоб и экзофтальм являются классическими признаками ДТЗ, но они не всегда возникают в первый период заболевания. В настоящее время патологические изменения органа зрения, клинически характеризующиеся в разной степени выраженными экзофтальмом и ограничением подвижности глазных яблок, рассматриваются как самостоятельная нозологическая единица и называется эндокринной офтальмопатией (ЭОП). В литературе обсуждается патогенетическая связь ЭОП с патологическими изменениями в ЩЖ. На это указывают частое сочетание двух заболеваний (В 90 – 91 % случаев ЭОП диагностируют у больных ДТЗ), наличие утолщения и отека мышц орбиты у всех больных ДТЗ, спонтанные ремиссии офтальмопатии при достижении эутиреоза. Маркером ЭОП служат антитела к мембранам глазодвигательных мышц (антитела к белкам с молекулярной массой 35 и 64 кД, антитела, стимулирующие рост миобластов). Однако у многих больных ЭОП антитела к глазодвигательным мышцам не выявляются. На современном этапе единой концепции, отражающей этиологию и патогенез ЭОП, не выработано. В основе одних гипотез лежит представление о перекрестном реагировании ТСА с мышцами орбиты, что объясняет корреляцию между тяжестью гипертиреоза и поражением глаз. По мнению других авторов, офтальмопатия является самостоятельным аутоиммунным заболеванием с преимущественным поражением ретробульбарной клетчатки и глазодвигательных мышц. Большую роль в развитии аутоиммунной агрессии играют, по-видимому, антигенные детерминанты фибробластов соединительной ткани орбиты и эндотелия сосудов. Не исключается генетическая предрасположенность к развитию ЭОП.

Отек ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц вызывает протрузию глазного яблока, что может приводить к недостаточному смыканию глазных щелей с утратой защитной функции век. Возникают боль, слезотечение, светобоязнь. По мере прогрессирования процесса нарушается венозный отток, что приводит к хемозу и периорбитальному отеку. При сдавлении зрительного нерва возникают нечеткость изображения, нарушение восприятия цвета, изменение полей зрения. В дальнейшем развивается фиброз экстраокулярных мышц, который проявляется диплопией (Бурса Т.Р., 1998). Важно отметить, что при ЭОП может быть как двусторонний, так и односторонний экзофтальм, хотя последний встречается значительно реже.

В настоящее время общепринятой стала классификация ЭОП, впервые предложенная в 1969 году Вернером и усовершенствованная в 1997 году. Классификация NOSPECS наиболее полно отражает состояние глазного яблока и не требует инвазивных методов диагностики (табл. 7).

Таблица 7

Классификация (NOSPECS) эндокринной офтальмопатии.

Класс	Стадия	Клинические проявления
0 (N)	Отсутствие патологических изменений со стороны глаз
1 (O)	Ретракция верхнего века
	A	Незначтельно выражена
	B	Умеренно выражена
	C	Резко выражена
2 (S)	Изменения мягких тканей орбиты (отек, инъекция конъюнктивы)
	A	Незначительно выражены
	B	Умеренно выражены
	C	Резко выражены
3 (P)	Экзофтальм
	A	Незначительно выражен (3 – 4 мм более нормы)
	B	Умеренно выражен (5 – 7 мм)
	C	Резко выражен (8 мм и более)
4 (E)	Поражение мышц орбиты
	A	Диплопия без ограничения движений глазных яблок
	B	Ограничение движений глазных яблок
	C	Фиксированное глазное яблоко
5 (C)	Поражение роговицы
	A	Сухость
	B	Изъязвление
	C	Помутнение, некроз, перфорация
6 (S)	Поражение зрительного нерва
	A	Незначительно выражено (острота зрения 1,0 – 0,3)
	B	Умеренно выражено (0,3 – 0,1)
	c	Резко выражено (менее 0,1)

В клинической практике традиционно используется оценка наличия следующих глазных симптомов:

• Окуло-пальпебральная асинергия ― отставание верхнего века от радужной оболочки при медленном перемещении взора вниз, при этом между верхним веком и радужной оболочкой остается белая полоска склеры (симптом Грефе), можно также отметить появление белой полоски склеры между верхним веком и радужной оболочкой при перемещении взора вверх (симптом Кохера);

• Симптом Мебиуса ― слабость конвергенции;

• Симптом Штельвага ― редкое (при норме 6 – 8 раз в минуту) и неполное мигание;

• Симптом Дальримпля ― широкое раскрытие глазных щелей;

• Симптом Елинека ― гиперпигментация век.

При осмотре больного ДТЗ обращает на себя внимание равномерное увеличение ЩЖ. Железа может быть различной плотности, безболезненна. Иногда можно наблюдать пульсацию железы и прослушать сосудистые шумы над ней. Следует подчеркнуть, что тяжесть тиреотоксикоза не зависит от величины зоба, и не редко небольшой зоб вызывает тяжелый тиреотоксикоз. Увеличение размеров железы обыкновенно наступает позднее, когда полностью развилась клиническая картина заболевания.

Клиническое течение ДТЗ у лиц пожилого и старческого возраста имеет свои особенности: более чем у трети пациентов на фоне диффузно увеличенной ЩЖ определяются узлы; отмечается тяжелое течение тиреотоксикоза с преобладанием патологии сердечно-сосудистой системы и высоким риском развития тромбоэмболии; более редкое, чем у молодых, сочетание тиреотоксикоза и офтальмопатии; частое развитие компрессии трахеи. В России до настоящего времени наиболее часто используется классификации увеличения ЩЖ (зоба) по О.В. Николаеву (1955). Согласно этой классификации выделяют пять степеней увеличения железы (табл. 8).

Таблица 8

Классификация зоба по О.В. Николаеву

Степень увеличения ЩЖ	Физикальная характеристика
0	ЩЖ не видна и не пальпируется
I	ЩЖ не видна, но пальпируется, при глотании виден перешеек
II	ЩЖ видна при глотании и пальпируется, форма шеи не изменена
III	ЩЖ видна, изменяет контуры шеи («толстая шея»)
IV	Большой зоб, нарушающий конфигурацию шеи
V	Зоб огромных размеров, сдавление органов шеи

Примерно у 10 % больных ДТЗ уже при пальпации ЩЖ на фоне её диффузного увеличения определяются узлы. Частота обнаружения узлов в ЩЖ прямо пропорциональна возрасту больного и длительности заболевания. Образование узлов на фоне диффузной пролиферации тиреоидного эпителия объясняется неравномерностью гиперпластических процессов в железе. Гистологически выделяют: коллоидные узлы, папиллярные и цистопапиллярные аденомы, фолликулярные аденомы, фолликулярные аденомы из клеток Ашкенази – Гюртля. Необходимо отметить, что частота карциномы ЩЖ на фоне ДТЗ, по данным различных авторов колеблется от 0,4 % до 18 %. Наиболее часто на фоне ДТЗ развиваются фолликулярные и папиллярные карциномы. Мнение о редком возникновении РЩЖ на фоне токсического зоба в последнее время изменилось.

Симптомы поражения нервной системы при ДТЗ (дрожание рук, ног, губ и языка) были описаны более ста лет назад Шарко, а затем Мари, как четвертый признак, дополняющий триаду Базедова. Нередко больные жалуются на ослабление памяти, замечают, что им трудно сосредоточить свои мысли, но при этом нередко отмечается повышенная работоспособность, инициативность. Гиперсимпатикотония может проявляться раздражительностью, плаксивостью, эмоциональной лабильностью, неуравновешенностью. Характерны также блеск глаз, головные боли, головокружение. В некоторых случаях возможно развитие депрессивных состояний вплоть до маниакально-депрессивного психоза (Дривотинов Б.В. и соавт., 1989). В неврологическом статусе могут отмечаться снижение мышечного тонуса, миастенический компонент, ослабление или усиление рефлексов и анизорефлексия, другая рассеяная неврологическая симптоматика. Возможны легкие мозжечковые расстройства ― статическая атаксия, интенционный тремор (мелкое дрожание пальцев вытянутых рук, закрытых век, иногда всего тела ― симптом «телеграфного столба»).

Из симптомов поражения сердечно-сосудистой системы наиболее характерно учащение пульса. Тахикардия при ДТЗ характеризует тяжесть заболевания. У пациентов нередко появляется мерцательная аритмия (от 4,4 % до 10,7 %). Наиболее часто мерцательная аритмия обнаруживается у больных в возрасте 50 - 70 лет с большой продолжительностью тиреотоксикоза. Устранение тиреотоксикоза у таких больных сопровождается стойким восстановлением нормального сердечного ритма. В патогенезе аритмии при ДТЗ ведущую роль играет изменение функционального состояния проводящей системы предсердий в результате тиреотоксической дистрофии миокарда, описанной Г.Ф. Лангом (1936).

Среди других проявлений тиреотоксикоза следует назвать катаболический синдром (прогрессивное снижение массы тела при повышенном аппетите). В редких случаях наблюдается повышение массы тела («жирный Базедов»). Кожа пациентов эластичная, горячая на ощупь, наблюдаются сухость и ломкость волос, расслоение и ломкость ногтей. Со стороны пищеварительной системы отмечаются диспепсические расстройства, рвота, учащенный стул, нарушение функции печени. Может быть нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемия. Характерной реакцией костной системы является остеопороз. В результате нарушения обмена гликопротеидов может возникать уплотнение багрово-синюшного цвета на передне-медиальных поверхностях голеней (претибиальная микседема). Со стороны репродуктивной системы у женщин возможны нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, снижение либидо, развитие фиброзно-кистозной мастопатии, галакторея.

Ниже приводится классификация степеней тяжести тиреотксикоза, предложенная В.Г. Барановым в 50-е годы (табл. 9).

Таблица 9

Степени тяжести тиреотоксикоза

Степень	Физикальные критерии
Легкая	Частота сердечных сокращений 80 – 100 в мин, мерцательной аритмии нет, незначительные похудание и снижение работоспособности, небольшой тремор рук
Средняя	Чсс 100 – 120 в мин, увеличено пульсовое давление, мерцательной аритмии нет, похудание до 10 кг, работоспособность снижена
Тяжелая	ЧСС более 120 в мин, мерцательная аритмия, психические нарушения, дистрофические изменения в паренхиматозных органах, резкое снижение массы тела, утрата трудоспособности

Классификация заболевания, разработанная румынским эндокринологом Штефаном Милку (S. Milcu) предусматривает четыре стадии тиреотоксикоза:

• I стадия, невротическая, ― имеются начальные симптомы тиреотоксикоза, увеличение ЩЖ малозаметно;

• II стадия, нейро-гормональная, ― выраженные явления тиреотоксикоза, заметное увеличение ЩЖ;

• III стадия, висцеропатическая, ― наблюдается органическое поражение внутренних органов;

• IV стадия, дистрофическая, или кахексическая ― наступают необратимые изменения в организме.

Отмечено, что у больных ДТЗ имеется снижение объемной плотности костной ткани, что обусловлено повышением костного обмена с преобладанием костной резорбции за счет воздействия тиреоидных гормонов. При этом наибольшие изменения претерпевает костная ткань у женщин в возрасте старше 45 лет. У данной категории больных этот факт объясняется тем, что помимо воздействия избытка тиреоидных гормонов на метаболизм костной ткани, имеет место и недостаток эстрогенов в постменопаузе, который в свою очередь также приводит к остеопении и остеопорозу.

Диагностике ДТЗ помогают лабораторные методы исследований. В настоящее время в «золотой стандарт» обследования больного ДТЗ входят: ультразвуковое исследование ЩЖ (УЗИ); определение уровня ТТГ, свободного тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃) в плазме крови; радионуклидная сцинтиграфия ЩЖ. По специальным показаниям используют дополнительные методы обследования: определение ТСА, тонкоигольную пункционную биопсию и тест с тиролиберином (ТРГ-тест).

Ультразвуковое сканирование является широко доступным и высокоспецифичным методом исследования. Диагностическая точность при выявлении узлов на фоне диффузно гиперплазированной железы приближается, по данным литературы, к 90 %.

Высокая чувствительность и возможность использования в качестве экспресс–анализа сделали гормонодиагностику одним из важнейших методов обследования больных ДТЗ. С помощью радиоиммунологического или иммуноферментного методов можно с высокой точностью определить содержание в крови любых веществ, связанных с функцией ЩЖ. Характерным для ДТЗ является более выраженный прирост Т₃ и снижение соотношения Т₄/T₃ (менее 20). При ДТЗ тиреотропная функция гипофиза ослабевает не всегда и содержание ТТГ может сохраняться в пределах возрастной нормы (1,5-3,0мкМЕ/мл). При незначительном повышении уровней Т₃ и Т₄ в крови могут возникать показания к проведению ТРГ-теста: после внутривенной дачи тиреолиберина у здоровых лиц уровень ТТГ повышается на 300 – 1000 % в течение 20 - 30 минут. При подозрении на гипертиреоз, при нормальной базальной концентрации ТТГ в крови, отрицательный ответ на введение ТРГ подтверждает диагноз тиреотоксикоза, указывая на блокаду гипофиза избыточной концентрацией тиреоидных гормонов.

Примерно в 5 % тиреотоксикоз при ДТЗ протекает на фоне нормального содержания в крови тироксина, но при повышении уровня трийодтиронина. Это так называемый трийодтирониновый токсикоз (Т₃–токсикоз). Одной из причин нарушения соотношения Т₃ /Т₄ в ЩЖ может являться недостаток йода, ведущий к компенсаторному синтезу наиболее активного гормона. Другой причиной изолированного повышения уровня Т₃ может быть ускоренный периферический переход Т₄ в Т₃. Клиническая картина этой формы тиреотоксикоза не имеет каких-либо особенностей.

Тесты на гуморальную иммунологическую активность остаются недостаточно специфичными, т.к. одновременно с определением уровня тиреостимулирующих иммуноглобулинов выявляются блокирующие антитела, что ограничивает клиническую значимость результатов этого анализа. Антитела к рецептору ТТГ определяются у 90 % больных с впервые диагностированным ДТЗ, у 45,5 % больных ― после 12 месяцев лечения и у 16 % пациентов ― с клинической ремиссией более 3 лет.

Радиоизотопное сканирование ЩЖ позволяет выявить расположение, форму, размеры функционально активной тиреоидной ткани, а также наличие в ней узлов. Для исследования ЩЖ применяются тиреотропные радиофармпрепараты, главным образом Na¹³¹I и ^99mTc-пертехнат. В случае подозрения на развитие карциномы на фоне ДТЗ целесообразно двухнуклидное исследование с применением ⁷⁵Se-метионина, который является туморотропным препаратом. Для ДТЗ характерно увеличение размеров изображения ЩЖ, равномерное повышение захвата изотопа.

Целями лечения ДТЗ являются ликвидация тиреотоксикоза, купирование клинических проявлений заболевания, нормализация лабораторных показателей, в том числе достижение иммунологической ремиссии (Solomon B. et al., 1990). Существует три самостоятельных метода лечения тиреотоксикоза: комплексная медикаментозная терапия, хирургическое вмешательство и лечение радиоактивным йодом.

Медикаментозная тиреостатическая терапия может быть использована в качестве самостоятельного лечения либо как подготовка к хирургическому лечению или к радиойодтерапии. Консервативная терапия гипертиреоза в первую очередь направлена на снижение избыточной продукции тиреоидных гормонов путем торможения их синтеза и секреции. К этим препаратам, так называемым тиреостатикам, относятся тионамиды (мерказолил, метимазол, карбимазол, пропилтиоурацил), йодиды (раствор Люголя, насыщенный раствор КJ), йодированные контрастные соединения, перхлорат калия.

Йодиды ― одни из первых лекарственных веществ, которые стали использовать для лечения ДТЗ много десятков лет назад. Установлено, что дозы йодидов более чем 0,1 мг на 1кг массы тела угнетают внутритиреоидный транспорт йода и биосинтез тиронинов, а также снижают скорость высвобождения тиреоидных гормонов из ЩЖ. Это сопровождается быстрым снижением их уровня в сыворотке крови. Однако по достижении терапевтического эффекта, который сохраняется в течение 10 - 14 дней, в дальнейшем, несмотря на продолжение приема йодидов, ЩЖ «ускользает» из-под блокады биосинтеза тиреоидных гормонов, поэтому препараты йода нельзя длительно применять в качестве самостоятельного средства терапии. В настоящее время йодиды используют для предоперационной подготовки больных с ДТЗ, а также вместе с антитиреоидными препаратами для лечения тиреотоксического криза.

Основными средствами консервативной терапии ДТЗ являются производные имидазола и тиоурацила, которые ввел в клиническую практику Е. Аstwood в 1943 году. Их действие заключается в угнетении синтеза тиреоидных гормонов путем торможения реакций, катализируемых пероксидазой (Allen E. et al., 1987). Поскольку в организме карбимазол почти полностью превращается в метимазол (тирозол, мерказолил), то их эффекты совпадают. Пропилтиоурацил обладает дополнительным эффектом, тормозя конверсию Т₄ в Т₃ в периферических тканях. Однако, несмотря на это преимущество, мерказолил быстрее нормализует уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови, что объясняется более выраженной активностью и большей продолжительностью действия. Поскольку тионамиды не блокируют транспорт йода и не тормозят освобождение гормонов из их депо, компенсация тиреотоксикоза требует времени и, в большинстве случаев, на это уходит от двух до шести недель.

Мерказолил назначают в дозе 30 - 60 мг/сут, суточную дозу разделяют на четыре приема, учитывая относительно короткий период полувыведения этих веществ из крови. По достижении клинического эутиреоза дозы препарата снижают до поддерживающих ― 5 - 10 мг/сут (Bencker G., 1996). С целью предотвращения рецидивов тиреотоксикоза рекомендовано применять поддерживающие дозы в течение 1 - 1,5 лет. В последние годы появились сообщения о том, что антитиреоидные препараты ингибируют интратиреидное образование свободных радикалов на антигенпредставляющих клетках и, таким образом, снижает активность иммунных процессов. Наряду с этим описан эффект угнетения антитиреоидными препаратами высвобождения простагландина Е₂, интерлейкина-1 и интерлекина-6 из тиреоидных клеток. Снижение содержания медиаторов воспаления уменьшает лимфатическую инфильтрацию железы и последующее образование антитиреоидных антител.

Частота возникновения опасных побочных эффектов (агранулоцитоз, тяжелый васкулит, холестатическая желтуха, токсический гепатит, апластическая анемия, тромбоцитопения) при лечении мерказолилом не превышает 1 %. Незначительные побочные эффекты (сыпь, кожный зуд, крапивница, лихорадка, артралгии, желудочно-кишечные расстройства, потеря вкуса) возникают примерно в 10 % случаев (Macia M., 1997). У ряда больных на фоне длительного приема тиреостатических препаратов вследствие длительного снижения уровня тиреоидных гормонов в крови усиливается секреция ТТГ, что приводит к стимуляции функции ЩЖ и увеличению размеров зоба (струмогенное действие). Для предупреждения подобного эффекта рекомендуется назначать тироксин в дозе 50 -100 мкг/сут, дозу препарата подбирают с таким расчетом, чтобы состояние больного оставалось эутиреоидным.

Несмотря на более чем 60-летний опыт медикаментозной терапии ДТЗ известно, что последняя обеспечивает стойкое излечение заболевания лишь в 20 – 25 % случаев. У большинства больных через 2 - 5 лет после прекращения приема тиреостатиков развивается рецидив. Есть мнение, что риск рецидива при консервативной терапии выше у лиц молодого возраста с большими размерами зоба, исходно высоким уровнем тиреоидных гормонов, при ассоциации с НLA-DR₃ и DRW₃ , высоким уровнем ТСА на фоне лечения. В связи с этим в США и ряде стран Западной Европы большинство врачей считают целесообразным начинать терапию ДТЗ радиоактивным йодом. Достоинством этого подхода является отсутствие необходимости госпитализации пациента, что экономически выгодно (Rowell N., 1996).

Препаратом выбора для лечения радиоактивным йодом является изотоп ¹³¹I. Используемый в терапевтических дозах (10 - 20 мКи) изотоп вызывает воспалительную реакцию в тиреоидной ткани, которая сопровождается клеточным некрозом. Ионизирующий эффект выделяемых ¹³¹I -частиц, длина пробега которых составляет менее 2 мм, позволяет проводить локальное облучение тканей, практически не воздействуя на окружающие ЩЖ органы.

Неблагоприятным последствием радиойодтерапии является развитие у абсолютного большинства (более 90 %) пациентов гипотиреоза с необходимостью пожизненной заместительной терапии. Женщинам детородного возраста лечение радиоактивным йодом не следует назначать ранее, чем через 10 дней после окончания предшествующей менструации (это снижает риск облучения при зачатии или ранней беременности). Беременность является абсолютным противопоказанием к терапии ¹³¹I. Начиная с десятой недели внутриутробного развития в ЩЖ плода активизируются механизмы поглощения и концентрирования йода, и накопление ¹³¹I связано с риском развития фетального и неонатального гипотиреоза. Другим абсолютным противопоказанием к назначению ¹³¹I является период лактации, что связано с накоплением изотопа в молочных железах и переход его в грудное молоко. Относительными противопоказаниями к проведению радиойодтерапии являются выраженная офтальмопатия, значительное увеличение ЩЖ, нарушения гемопоэза, молодой возраст пациентов (Аметов А.С. и соавт., 1988). Необходимо отметить, что традиционные представления о том, что тиреотоксический криз является исключительно осложнением хирургического метода лечения, себя не оправдывают. Имеются сообщения о развитии тиреотоксического криза у пациентов с ДТЗ, получавших радиоактивный йод.

Непременным условием успешного лечения ЭОП при ДТЗ является достижение эутиреоидного состояния. После этого проявления ЭОП в большинстве случаев постепенно исчезают. В норме трийодтиронин, вырабатываемый ЩЖ, ингибирует продукцию гликозаминогликанов ретробульбарными фибробластами. При гипотиреозе ингибирующий эффект Т₃ уменьшается, что проявляется клинически прогрессированием ЭОП. К наиболее распространенным методам лечения ЭОП относятся:

1. Применение глюкокортикоидов в стадии активного воспаления, что приводит к ускорению ремиссии или выздоровлению. Показанием к назначению таблетированных форм глюкокортикоидов является тяжелая форма ЭОП с выраженным экзофтальмом и периорбитальным отеком. В остальных случаях ограничиваются назначением глазных капель с дексаметазоном и ношением темных очков. Механизм действия глюкокортикоидов заключается в противовоспалительном эффекте, уменьшении образования мукополисахаридов фибробластами орбиты.

2. В качестве лечения ЭОП предложен длительно действующий аналог соматостатина ― октреотид. Подавляя секрецию гормона роста, октреотид снижает активность инсулиноподобного фактора роста-1, вызывающего гиперфункцию фибробластов орбиты.

3. При резко выраженном отечном экзофтальме и неэффективности лечения глюкокортикоидами используют дистанционное облучение орбит. Большинство авторов отмечают эффективность малых доз лучевой терапии (16 или 20 Гр на курс).

4. Хирургическое лечение проводят в случае неэффективности консервативной терапии при эутиреозе в течение 6 месяцев. Существует три категории хирургических вмешательств: операции на веках в связи с поражением роговицы; корригирующие операции на глазодвигательных мышцах; хирургическая декомпрессия орбит при сдавлении зрительного нерва. Компрессия зрительного нерва с нарушением зрительной функции – абсолютное показание к оперативному лечению (Frankel J., 1992).

В литературе приводятся противоречивые сведения об эффективности лечения экзофтальма и миопатии иммунодепрессантами (циклофосфаном, циклоспорином, азатиоприном). Однако эти препараты имеют большое число побочных эффектов, а убедительных доказательств их эффективности до настоящего времени не получено, в связи с чем их нельзя пока рекомендовать к широкому применению.

Примерно 40 % больных ДТЗ подвергаются оперативному лечению. В результате углубленной разработки различных аспектов анестезиологического обеспечения, методов предоперационной подготовки, техники хирургических вмешательств на ЩЖ послеоперационная летальность снизилась до десятых долей процента (Брейдо И.С., 1998). Важно подчеркнуть, что среди трех основных методов лечения ДТЗ хирургический является наиболее старым. В настоящее время показаниями к проведению операции являются (Романчишен А.Ф., 1994):

• Сочетание ДТЗ с неопластическими процессами в ЩЖ;

• Зоб больших размеров;

• ДТЗ с осложненным течением;

• Загрудинное расположение зоба;

• Рецидив тиреотоксикоза после хирургической операции при невозможности лечения радиоактивным йодом;

• Неэффективность тиреостатической терапии в течение 1 – 1,5 лет;

• Непереносимость тиреостатических препаратов.

Операция у больных с токсическим зобом производится в эутиреоидном состоянии, что достигается приемом антитиреоидных препаратов в течение четырех недель перед операцией. Непосредственно за семь дней перед операцией больному назначается стабильный йод в виде раствора Люголя. Йодиды, введенные в практику H.Plummer в 1923 году, помимо указанного выше угнетения внутритиреоидного транспорта йода и биосинтеза тиронинов вызывают уменьшение кровенаполнения железы, что особенно важно для проведения операции.

Хирургический способ лечения ДТЗ предложен в 1884 г. И. Микуличем, операция заключалась в клиновидной резекции ЩЖ после перевязки верхних щитовидных артерий. Впоследствии операция Микулича модифицирована А.В.Мартыновым, который увеличил объем резекции железы. Т. Кохер в 1902 году разработал радикальный оперативный метод, который считается классическим, состоящий в субтотальной резекции ЩЖ после перевязки четырех щитовидных артерий.

В 40-х годах Е.С.Драчинской была разработана оригинальная методика операции на ЩЖ при ДТЗ. Операция заключается в субфасциальной субтотальной резекции ЩЖ с оставлением ткани у одного из верхних полюсов долей. Такая методика позволяет точно определять размеры культи ЩЖ и создает нормальные условия для кровоснабжения и иннервации оставляемой тиреоидной ткани, т.к. культя непосредственно связана с верхней щитовидной артерией и идущими вместе с ней нервами. В 1951 году О.В. Николаев описывает технику субфасциальной субтотальной резекции ЩЖ с оставлением участков ткани объемом по 3 - 4 мл, в трахеопищеводных бороздах, что снижает риск травмирования возвратных нервов и частоту гипопаратиреоза.

Самым серьезным осложнением, наступающим немедленно после операции, является кровотечение. Частота послеоперационных кровотечений варьирует от 0,3 до 5 %, составляя в среднем 2 %. Возможны случаи развития компрессии трахеи излившейся кровью или тромбом и отек голосовой щели, что может привести к смертельному исходу. Во всех случаях кровотечения рану следует немедленно открыть и произвести гемостаз (Ананикян П.П. и соавт., 1990). Частота повреждения возвратных нервов в ходе операции по поводу ДТЗ составляет в среднем около 1%. Сдавление или перегибание нерва с одной стороны немедленно вызывает изменение голоса, обычно охриплость, которая появляется сразу, как только больной выйдет из состояния наркоза. Голосовая связка на неповрежденной стороне может компенсировать паралич второй связки в такой степени, что изменения голоса незначительны или отсутствуют. Двусторонний паралич возвратных нервов является серьезным осложнением, но встречается редко (менее чем 0,05 % случаев). Двустороннее повреждение нервов чаще является неполным. Результатом такого повреждения становится потеря способности к разведению связок, и голосовая щель полностью смыкается. В этом случае необходимо быстро восстановить проходимость дыхательных путей с помощью трахеостомии. Трахеостомию, если нужно, поддерживают в течение длительного периода. После этого, если восстановления функций гортанных нервов не произошло, прибегают к операциям в области гортани, таким как смещение черпаловидного хряща, латерализация голосовой связки.

Тиреотоксический криз ― наиболее тяжелое и опасное для жизни осложнение, возникающее после оперативного вмешательства по поводу ДТЗ. В современных условиях в специализированных хирургических клиниках благодаря адекватной предоперационной подготовке больных, в том числе, применению для этой цели плазмафереза и экстракорпоральной гемосорбции в сочетании с гипербарической оксигенацией частота развития тиреотоксического криза снижена до 0,01 %. По мнению большинства исследователей факторами, провоцирующими развитие тиреотоксического криза, являются: операционная травма, сопровождающаяся поступлением большого количества тиреоидных гормонов в кровяное русло, относительная недостаточность функции коркового слоя надпочечников, активация симпатико-адреналовой системы, доминантный очаг возбуждения в центральной нервной системе. Ряд авторов рассматривают тиреотоксический криз как метаболическую тиреотоксическую энцефалопатию, связанную с гиперреактивностью вегетативных центров гипоталамуса. Клиническая картина развивается остро в первые часы или сутки после операции и характеризуется резким обострением всех симптомов тиреотоксикоза. Чем раньше после операции возникает криз, тем хуже прогноз. У больных развивается психическое и двигательное возбуждение, высокая лихорадка, одышка, тахикардия до 150 - 160 уд./мин. При развитии заболевания психическое возбуждение нарастает до бредового состояния, переходя в сопор, а затем в кому. Диурез снижается вплоть до анурии. Летальность при тиреотоксическом кризе высока и составляет 10 – 15 %. Развитие криза требует немедленных лечебных мероприятий, основной задачей которых является уменьшение поступления в кровь тиреоидных гормонов, устранение надпочечниковой недостаточности, ликвидация гипоксии, гипертермии, дегидратации. Необходимо наладить внутривенное введение стерильного раствора йодида натрия в дозе 5 - 10 мл 10 % раствора каждые 8 часов. При отсутствии рвоты больному назначают раствор Люголя по 30 капель 4 раза в день per os. Одновременно пациенту назначают терапию тиреостатиками в дозе 60 -100 мг мерказолила в сутки; глюкокортикоиды (200 - 300 мг преднизолона в сутки ); -адреноблокаторы. Необходимо отметить, что тиреотоксический криз может развиваться и без хирургического вмешательства на ЩЖ. Провоцирующими моментами в таких случаях могут быть инфекция, травма, сильный эмоциональный стресс.

По литературным данным средняя частота возникновения стойкого гипопаратиреоидизма после субтотальных резекций ЩЖ составляет около 1%. Послеоперационный гипопаратиреоз в большинстве случаев развивается вследствие нарушения кровоснабжения околощитовидных желез. Субфасциальная методика выделения ЩЖ практически исключает удаление в ходе операции околощитовидных желез. Клинически недостаточность околощитовидных желез обычно проявляется через 3 - 4 суток после операции в виде ощущений покалывания или пощипывания пальцев рук и ног. Симптом Хвостека обычно положителен, симптом Труссо непостоянен. Отмечается незначительное снижение уровня кальция в плазме крови (1,82 – 2,08 ммоль/л). При более тяжелой недостаточности развивается тетания (уровень общего кальция в плазме крови 1,25 - 1,75 ммоль/л). Неотложная терапия осуществляется внутривенным введением препаратов кальция и назначением препаратов витамина D.

Несмотря на явные успехи в изучении этиопатогенеза ДТЗ и большой опыт хирургического лечения этого заболевания стойкий эутиреоз в позднем послеоперационном периоде достигается, по данным литературы, лишь у 25 – 30 % пациентов. Частота рецидивов тиреотоксикоза, по данным разных авторов, варьирует от 0,3 до 17,9 %. Столь значительный разброс данных объясняется отчасти разной техникой и методикой хирургических вмешательств, неодинаковой продолжительностью послеоперационного наблюдения больных и различными критериями диагностики тиреотоксикоза. Установлено, что в первые 5 лет после операции доля рецидивов составляет 5 – 10 % от их общего количества, а в следующие 10 - 15 лет ― более 50 %.

Рецидивы тиреотоксикоза, возникающие в течение года после операции, в абсолютном большинстве случаев связаны с неадекватно выполненной резекцией ЩЖ. В настоящее время адекватной резекцией при лечении ДТЗ считается вмешательство, предусматривающее оставление не более 10 г ткани ЩЖ. Нередко из-за боязни повреждения таких анатомических структур, как возвратные нервы и паращитовидные железы, хирурги оставляют задние отделы ЩЖ, лежащие в трахеопищеводных бороздах, недопустимо большими (больше 4г). Такого рода ошибки допускаются обычно при выполнении операции по методике О.В.Николаева и являются основной причиной ранних рецидивов тиреотоксикоза.

Возникновение рецидива в более поздние сроки после операции связано с высокой активностью аутоиммунных факторов. Показано, что уровень антител к рецептору ТТГ превышающий 80 мЕд/мл, наличие тиреоид-ассоциированной офтальмопатии, большой объем ЩЖ (более 60 мл), наличие узлов на фоне ДТЗ, длительный анамнез заболевания, а также молодой возраст пациента и ассоциация заболевания с гаплотипами HLA существенно повышают риск развития рецидива тиреотоксикоза. На основании обследования больных в отдаленные сроки после операции отмечено, что уровень антител к рецептору ТТГ у больных с рецидивом тиреотоксикоза был значительно выше, чем у больных в эутириоидном или латентном гипотиреоидном состоянии, у которых он всегда был в пределах нормы (Черенько М.П. и соавт., 1991). Некоторыми авторами предложено в качестве маркера для прогнозирования послеоперационного рецидива тиреотоксикоза рассматривать изменение уровня тиреостимулирующих антител на фоне консервативной терапии: при отсутствии изменения их титра значительно возрастает риск послеоперационного рецидива.

Пациентов с рецидивом тиреотоксикоза можно разделить на две группы: с явным тиреотоксикозом (снижение уровня ТТГ и повышение уровня тиреоидных гормонов) и с латентным тиреотоксикозом (снижение уровня ТТГ и нормальный уровень тиреоидных гормонов). Для «поздних» рецидивов более характерным считается латентное течение, тогда как рецидивы, связанные с неадекватной резекцией ЩЖ, почти всегда имеют выраженные клинические проявления. Вопрос о том, является ли латентный тиреотоксикоз продромальной стадией явного тиреотоксикоза, до конца не выяснен.

Обсуждая общие тенденции в хирургическом лечении ДТЗ, можно отметить, что в последние годы хирурги рекомендуют оставлять меньше ткани ЩЖ, полагая, что рецидив тиреотоксикоза является более тяжелым осложнением, чем послеоперационный гипотиреоз. Большинство авторов сходятся во мнении о целесообразности оставления 4 - 8 граммов тиреоидной ткани, а при сочетании более трех факторов риска развития тиреотоксикоза рекомендуют выполнение тиреоидэктомии.

Традиционное представление, о том, что гипотиреоз является легко устранимым осложнением, не соответствует истине. Катамнестические исследования показали, что среди больных с послеоперационным гипотиреозом смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза на 13 – 15 % выше, чем в общей популяции. Причина кроется в неадекватной заместительной терапии гипотиреоза. Показано, что даже незначительная, но хроническая передозировка тиреоидных гормонов, не сопровождаясь клиническими симптомами, вызывает гипертрофию миокарда, ишемическую болезнь сердца, предсердную фибрилляцию и тромбоэмболию. С другой стороны, недостаточная доза тиреоидных гормонов и субклинический гипотиреоз, проявляющийся только небольшим повышением уровня циркулирующего ТТГ, так же достоверно увеличивает риск кардиоваскулярной смерти.

Частота послеоперационного гипотиреоза у больных, перенесших субтотальную резекцию ЩЖ по поводу ДТЗ, по данным литературы, колеблется в пределах от 13 до 48 %, составляя в среднем около 25 %. Важно отметить, что у 28 % больных с послеоперационным гипотиреозом последний оказывается транзиторным. Механическая травма железы во время операции приводит к выходу в кровоток большого количества тиреоидных антигенов, что стимулирует аутоиммунный ответ. Повышенный титр антител к микросомальному антигену и антител к тиреоглобулину в крови больных ДТЗ связан с высоким риском развития гипотиреоза после операции (Галкин Р.А. и соавт., 1988). По мнению многих авторов, степень лимфоидной инфильтрации ткани ЩЖ следует рассматривать в качестве фактора риска развития послеоперационного гипотиреоза. Отмечено влияние лекарственных препаратов на выраженность лимфоидной инфильтрации, в частности лечение пропранололом в предоперационном периоде увеличивает лимфоидную инфильтрацию по сравнению с применением тиреостатических препаратов. Пожилой возраст, мужской пол пациента, длительная тиреостатическая терапия так же увеличивают риск развития гипотиреоза.

При обследовании пациентов перенесших субтотальную резекцию ЩЖ по поводу ДТЗ через 1 месяц после операции гипотиреоз диагностируется у 63 % больных, через 3 месяца ― у 70 % а к 12 месяцам этот показатель снижается до 30 %. Ретроспективный анализ показал, что даже при резком снижении уровня Т₄ на первом месяце после операции (20 - 30 нмоль/л) большинство больных не предъявляет характерных для гипотиреоза жалоб, а клинические проявления недостаточной функции ЩЖ минимальны. С другой стороны, многие эутиреоидные по биохимическим критериям больные предъявляют характерные для гипотиреоза жалобы. Столь неоднородная клиническая картина объясняется, по-видимому, быстрой ликвидацией гипертиреоидного состояния и разной адаптацией больных к новым условиям. Повышение уровня ТТГ в раннем послеоперационном периоде играет важную роль в структурной и функциональной перестройке тиреоидного остатка. По данным литературы уровень ТТГ у лиц с нормальными показателями тиреоидной функции может нормализоваться в течение длительного срока (до 20 лет). Поэтому повышенный уровень ТТГ у таких пациентов не является ни диагностическим критерием послеоперационного гипотиреоза, ни абсолютным показанием к назначению тиреоидных препаратов. Достоверными биохимическими критериями послеоперационного гипотиреоза служат: снижение уровня Т₄ ниже 66 нмоль/л; при содержании Т₄ на нижней границе нормы – снижение уровня свободного тироксина (сТ₄) и отношения тироксина к тироксин-связывающему глобулину (Т₄/ТСГ). Показаниями к назначению тиреоидных гормонов являются случаи тяжелого гипотиреоза и отсутствие положительной динамики клинических и биохимических показателей в первые 6 месяцев после операции.

Особенности ДТЗ у мужчин. Патология ЩЖ, включая ДТЗ, наблюдается в основном у лиц женского пола. При этом ряд исследований говорят об увеличении заболеваемости ДТЗ среди мужчин (Калинин А.П., 1994). Заболевание у мужчин начинается, как правило, после какой-либо психо-эмоциональной нагрузки или стресса (Ворохобина Н.В., 1998). Таковыми часто явились смерть близких и родственников, профессиональные нервные нагрузки. Наследственная предрасположенность к ДТЗ у мужчин выявляется в 6 – 7 % наблюдений, то есть, реже, чем у женщин. Среди многочисленных жалоб, которые встречаются при ДТЗ, у мужчин наиболее характерны сердцебиение, снижение массы тела, мышечная слабость и быстрая утомляемость (Балаболкин М.И., 1998). Значительно реже, чем у женщин наблюдаются потливость, нарушения сна. У лиц мужского пола менее заметно увеличение ЩЖ, что объясняется наличием хорошо развитой мускулатуры шеи.

Следует также отметить высокую частоту шейно-загрудинной локализации ЩЖ у мужчин, больных ДТЗ, при этом длительность заболевания у мужчин часто значительно короче по сравнению с женщинами. Это, по-видимому, объясняется большими размерами железы у мужчин, наличием более широкой верхней апертуры грудной клетки, мощных передних мышц шеи.

Еще одной особенностью течения ДТЗ у мужчин является частое и быстро появляющееся тиреотоксическое поражение сердца, которое проявляется мерцательной аритмией, сердечной недостаточностью. Эндокринная офтальмопатия (ЭО) наблюдается у 40 – 50 % мужчин, больных ДТЗ, что, по-видимому, несколько превышает аналогичный показатель у женщин. Особенностью офтальмопатии у мужчин является более тяжелое ее течение (Бурса Т.Р., 1998). Весьма характерны для мужчин, больных ДТЗ нервно-психические расстройства, а также нарушение либидо (Арутюнян В.Н., 1992). Частота узловых новообразований на фоне диффузно увеличенной ЩЖ у мужчин и женщин практически не отличается. При этом в группе мужчин заметно выше удельный вес рака среди тиреоидных узлов.

Таким образом, можно отметить увеличение заболеваемости ДТЗ среди лиц мужского пола за последние 20 лет. Клиническое течение ДТЗ у мужчин отличается более агрессивным характером. Узловые образования на фоне ДТЗ у мужчин часто оказываются РЩЖ. Отмечается тенденция к загрудинному и ретротрахеальному распространению ЩЖ у лиц мужского пола. Указанные особенности ДТЗ у мужчин диктуют необходимость более раннего хирургического лечения.

АУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ.

Хронический тиреоидит является одной из наиболее распространенных в клинической практике форм аутоиммунных эндокринопатий. Заболеваемость среди населения разных стран по сведениям различных авторов колеблется от 0,2 - 1,2 % у детей до 8 – 11 % у женщин старше 60 лет. В общей популяции на 10 – 30 лиц женского пола приходится одно наблюдение аутоиммунного тиреоидита (АИТ) Соотношение среди больных мужчин и женщин составляет 1:4 - 1:8.

Впервые АИТ описан в 1912 году Hashimoto под названием struma lymphomatosa, с характерными признаками: диффузной инфильтрацией ЩЖ лимфоцитами и формированием в ней специфических лимфоидных фолликулов, деструкцией эпителиальных клеток и пролиферацией фиброзной ткани, замещающей нормальную ЩЖ. Далее в эту группу были включены фиброзно-инвазивный тиреоидит, выделенный в 1894 году Riedel («железо­подобный зоб»), атрофический тиреоидит («первичная идиопатическая микседема») и «silent thyroiditis» ― послеродовый тиреоидит (Roberton, 1948).

Этиологическая, иммунопатологическая и клиническая гетерогенность аутоиммунных тиреоидных синдромов нашла отражение в значительном количестве предложенных классификаций. Однако, практические задачи диктуют необходимость использования общепринятой, унифицированной классификации, наиболее удачной из которых является клинико-морфологическая:

1. Гипертрофический тиреоидит (зоб Хашимото);

2. Атрофический тиреоидит или первичная микседема;

3. Фиброзно-инвазивный тиреоидит (зоб Риделя);

4. Послеродовый (“silent”) тиреоидит.

Этиология аутоиммунных тиреопатий до настоящего момента изучена недостаточно. По мере расширения представлений о механизмах реализации аутоиммунитета, стала очевидной мультифакторная природа развития данного спектра патологии.

Существует несколько концепций развития АИТ:

1. Перекрестное реагирование антигенов, подтвержденное в исследованиях структурным сходством антител к энтеропатогенной Yersiniae enterocoliticae с антителами при хроническом тиреоидите. Возможны также перекрестные реакции между белками теплового шока (HSP ― heat shock proteins) бактериальных антигенов и тиреоцитов человека;

2. Вирусные (Reovirus, Epstein-Barr virus) или бактериальные инфекции могут инициировать начало заболевания за счет эндогенной продукции IF- или IL-2 в ответ на инфекцию. Интерлейкин-2, используемый в противоопухолевом лечении, вызывает продукцию антитиреоидных антител и гипотиреоз. Возможна также презентация поврежденных вирусом аутоантигенов, распознаваемых иммуноцитами как аллоантиген;

3. Аберрантная экспрессия HLA-DR тиреоцитами, позволяющая им функционировать в качестве антиген-презентирующих клеток, может быть важным звеном в развитии иммунных тиреопатий;

4. Нарушение иммунорегуляции, как основной механизм развития аутоагрессии. Базовая гипотеза этого наиболее распространенного сегодня направления (предложена R. Volpe в 1987 г.) ― дефицит функциональных супрессорных клеток (как антиген-специфичных, так и неспецифичных), позволяющий развиваться неконтролируемому антитиреоидному иммунному ответу.

5. Наследственность, как предрасполагающий к развитию аутоиммунных тиреопатий фактор. Аллель HLA-DR3 ассоциирован с риском развития атрофической формы аутоиммунного тиреоидита, HLA-DR5 ― тиреоидита Хашимото, а наследование HLA-DR4, -DR5 и HLA-DQ7 с послеродовым тиреоидитом. Значительное преобладание женщин среди больных АИТ, указывает на возможную взаимосвязь с генами Х-хромосомы.

Провоцирующими факторами в развитии хронического тиреоидита может быть избыточное потребление йода, йодсодержащих препаратов (например, амиодарона), использование рентгеноконтрастных средств, антисептических растворов, препаратов лития. Имеется большое количество работ, демонстрирующих роль ионизирующей радиации в инициации развития аутоиммунных тиреопатий.

Таким образом, рассматривая патогенез аутоиммунных тиреопатий как многопричинный процесс и суммируя изложенные выше представления о факторах, играющих роль в инициации и прогрессировании антитиреоидного иммунитета, можно предложить следующую вероятную схему развития хронических тиреоидитов.

Патогенез аутоиммунных тиреопатий (l.J. DeGroot, 1989, с изменениями):

I стадия ― Базальное состояние.

- Нормальное представление антигенов, таких как тиреоглобулин тиреопероксидаза, рецепторы к тиреотропному гормону;

- Нормальный (низкий) уровень продукции антител;

- Наследование восприимчивости через HLA-DR, DQ или гены Т-клеточных

рецепторов.

II a стадия ― Инициация повреждения щж и низкий уровень иммунного ответа.

- Вирусное или другое повреждение тиреоцитов с высвобождением нормальных или измененных антигенов: тиреоглобулина, тиреопероксидазы или рецепторов ТТГ;

- Повышение уровня продукции антител у генетически восприимчивого организма с высокой эффективностью HLA-DR, DQ молекул или рецепторов Т-клеток;

- Индуцированное инфекцией повышение выработки IL-2 или IF-;

- Стимуляция IL-2 антиген-специфичных или неспецифичных T-хелперов;

- Стимуляция IF- экспрессии DR и активация NK-клеток (естественных киллеров);

- Глюкокортикоид-индуцированное повреждение контроля по «обратной связи».

II b стадия ― Спонтанная регрессия иммунного ответа.

- Снижение представления антигенов;

- Синтез анти-идиотипов;

- Антиген-специфическая индукция супрессорной активности лимфоцитов.

III стадия ― Антиген-управляемое повреждение тиреоцитов.

- Комплемент-зависимый цитолиз антителами;

- Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность Т, NK-клеток или макрофагов;

- Прямая Т-клеточная цитотоксичность;

- Антитело-опосредованные блокирование или стимуляция тиреоцитов.

IV стадия ― Факторы, вторично усиливающие заболевание.

- Экспрессия DR, DQ тиреоидными клетками ― антиген-презентирующая функция;

- Связывание и удаление иммунными комплексами клеток с супрессорной активностью;

- Редукция супрессорной активности или экспрессия DR Т-клетками, индуцированные освобождающимися при цитолизе тиреоидными гормонами.

V стадия ― Антиген-независимое прогрессирование заболевания.

- Пополнение клонов неспецифических T-хелперов или аутореактивных Т-хелперов; T-хелперов с HLA-DR, тропными к антигенам тиреоцитов, или В-клеток;

- Активация Т-клеток с HLA-DR+, «самопрезентирующих» антиген;

- Активация IL-2 расположенных рядом T-хелперов.

VI стадия ― Клональная экспансия с развитием ассоциированных заболеваний.

- Освобождение антигена и новое пополнение репертуара T-хелперов и В-клеток;

- Перекрестная реакция с орбитальным антигеном;

- IL-2, IF--опосредованное повышение нормального иммунного ответа на внутренние факторы - рецепторы ацетилхолина, ДНК, меланоциты и т.д.

Изложенная концепция механизмов развития хронических тиреоидитов, будучи спорной и, безусловно, не окончательной, является, тем не менее, вполне современной и полезной для понимания многообразия выявляемых у пациентов с аутоиммунными тиреопатиями изменений.

Морфологические изменения при хроническом тиреоидите своеобразны. Лимфоплазмоцитарная инфильтрация придает ткани ЩЖ непрозрачный, беловато-желтоватый вид, а разрастания фиброзной ткани определяют неправильную дольчатость и бугристость поверхности, а также плотность. При микроскопическом исследовании на темном фоне густой лимфоплазмоцитарной инфильтрации ярко выделяются мелкие фолликулы и крупные оксифильные клетки Ашкенази-Гюртля ― характерная особенность и микроскопический маркер АИТ (Бомаш Н.Ю., 1981). Особое значение для морфологической диагностики имеет эпидермоидная метаплазия эпителия, характеризующаяся пластами многослойного плоского эпителия на фоне лимфоплазмоцитарной инфильтрации.

Фиброзно-инвазивный тиреоидит, несмотря на агрессивное клиническое течение, характерной морфологической картины не имеет. Разрастания соединительной ткани в строме ЩЖ с умеренной инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками на фоне коллоидных узлов обычного строения неспецифичны, и встречаются в начальных стадиях практически всех аутоиммунных тиреопатий.

Клинические проявления хронических тиреоидитов неспецифичны. Недостаточность продукции гормонов развивается постепенно, и на момент обращения к врачу по поводу местных изменений большинство пациентов находятся в состоянии эутиреоза или субклинического гипотиреоза. Увеличение ЩЖ определяет наиболее частые жалобы: чувство дискомфорта, давления в области шеи. Иногда перечисленные симптомы усиливаются во время глотания (Балаболкин М.И., 1998).

Гипертрофический вариант АИТ проявляется прогрессирующим увеличением ЩЖ и относительно медленно развивающимся гипотиреозом. Стертость клинических проявлений тиреоидной недостаточности объясняется компенсаторной гипертрофией органа. Пациенты данной группы часто имеют отягощенный заболеваниями ЩЖ семейный анамнез, сопутствующие дисгормональные нарушения, и составляют 70 – 75 % от всех больных с клинически манифестирующим АИТ.

Атрофическая форма АИТ встречается приблизительно у 12 – 18 % пациентов и часто протекает под маской узлового зоба с симптомами медленно нарастающего гипотиреоза и атрофией тиреоидного эпителия. Ассоциированные с хроническими тиреопатиями иммунодефицитные синдромы ― системная красная волчанка, ревматоидный артрит, инсулин-зависимый сахарный диабет, витилиго, хронический активный гепатит, гломерулонефрит и др. ― наиболее часто встречаются у больных этой группы.

Своеобразным клиническим вариантом заболевания (около 10 % больных АИТ) является тиреотоксический, или хашитоксикоз (hashitoxicosis), встречающийся чаще при гипертрофической форме заболевания и характеризующийся симптомами гиперфункции ЩЖ. Обычно заболевание трактуется как ДТЗ. Преобладают легкие и среднетяжелые проявления тиреотоксикоза. Для данной категории больных свойственны короткий анамнез заболевания и более молодой возраст.

Хронический фиброзный тиреоидит Риделя ― крайне редкая патология (0,5 % от всех заболеваний ЩЖ). Заболевание проявляется прогрессирующим и инвазивным разрастанием соединительной ткани органа с развитием трахеообструктивного синдрома. ЩЖ бугристая, каменистой плотности. Поражение может быть одно- или двухсторонним. Чаще болеют женщины средней и старшей возрастных групп.

Послеродовый тиреоидит встречается у 5 – 10 % беременных женщин. Начало заболевания обычно приходится на 8 - 12 неделю послеродового периода и характеризуется незначительной гиперплазией и уплотнением ЩЖ на фоне транзиторного гипотиреоза. Особенностью данной формы заболевания является изменение функциональной активности ЩЖ с переходом гипофункции в гипертиреоз и последующим спонтанным выздоровлением. Стойкий гипотиреоз встречается редко, однако приблизительно у половины женщин в течение 10 лет после родов развивается тиреоидная недостаточность.

Клиническая верификация хронических тиреоидитов, не имеющих специфических проявлений и часто протекающих под «маской» других заболеваний щитовидной железы, затруднительна. Общепризнанным диагностическим «золотым стандартом» у пациентов с подозрением на аутоиммунный тиреоидный синдром является исследование функционального состояния ЩЖ, антитиреоидного иммунитета, сонография и тонкоигольная биопсия органа (Рафибеков Д.С. и соавт., 1996).

Оценка тиреоидного гормонального статуса проводится по концентрации свободного и общего тироксина (Т₄), свободного и общего трийодтиронина (Т₃) в периферической крови, тиреотропного гормона (ТТГ). Концентрация ТТГ в пределах 0,2 - 5 мЕд/л считается физиологической. Повышение уровня тиреотропина более 5 мЕд/л при нормальной концентрации свободной фракции Т₄ интерпретируется как субклинический гипотиреоз, а увеличение концентрации TТГ на фоне снижения уровня тироксина подтверждает манифестную тиреоидную недостаточность.

При исследовании антитиреоидного иммунитета клинический интерес представляет определение концентрации антител к микросомальному антигену, являющемуся тиреоидной пероксидазой (ТПО), тиреоглобулину (ТГ) и рецепторам ТТГ. Для больных хроническим тиреоидитом характерны высокие титры антител к ТПО, ТГ (Базарова Э.Н. и соавт., 1989). У части пациентов с атрофической формой заболевания выявляются антитела к ТТГ.

Сонография является неинвазивным и простым методом диагностики, чувствительность которого составляет 60 - 75 %, специфичность ― 70 – 75 %. Дополнение традиционного ультразвукового исследования цветным допплеровским картированием повышает диагностическую ценность до 85 %. Наиболее характерный эхографический симптом АИТ ― диффузное снижение эхогенности ЩЖ (формирование множественных гипоэхогенных участков, обусловленное образованием лимфоидно-плазмоцитарных инфильтратов в паренхиме железы). Иногда визуализируются мелкие гиперэхогенные включения неправильной формы, предположительно вызванные формированием зон фиброза в ткани железы. Изменение размеров ЩЖ ― второй важный критерий диагностики хронического тиреоидита. Гипертрофия органа встречается в 80 % случаев; у 15 % пациентов объем железы уменьшен. Частый дополнительный признак хронического воспаления ― увеличение толщины перешейка ЩЖ.

Тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия (ТПАБ) под сонографическим контролем при безупречном техническом выполнении и достаточном опыте врача-цитолога является высокоинформативным методом исследования. Характерной особенностью аспиратов при АИТ является их высокая клеточность. В редких случаях, при выраженных фиброзных изменениях железы, количество клеток в пунктате незначительно. Преобладают лимфоидные клетки разной степени зрелости, встречаются плазмоциты и единичные тиреоциты. Среди лимфоцитов часто обнаруживаются скопления клеток Ашкенази-Гюртля. Нередкой находкой являются фиброзные структуры и клеточный детрит. Другие методы исследования играют вспомогательную роль.

Принятые сегодня концепции лечения пациентов с хроническими тиреоидитами являются симптоматическими в силу вторичного характера изменений в органе-мишени. Иммуннокоррекция с помощью плазмафереза, лазерной фотомодификации или медикаментозных средств патогенетически малообоснована. Терапия кортикоидными гормонами и цитостатиками вызывает большое количество побочных эффектов и осложнений. По-видимому, рациональной является тактика динамического наблюдения и коррекции тиреоидного гомеостата (Левит И.Д., 1991). Заместительную терапию следует начинать при появлении признаков субклинического гипотиреоза, т.е., при повышении уровня ТТГ более 5 мЕд/л. Адекватность заместительной терапии оценивается по концентрации ТТГ в периферической крови. Средняя доза L-тироксина составляет 1,6 мкг на 1 кг массы тела. Проводимая заместительная терапия оказывает стабилизирующий эффект на прогрессирующее увеличение ЩЖ. Приблизительно у трети больных отмечается некоторая регрессия зоба, что, видимо, связано со снижением ТТГ-стимуляции ЩЖ при ее гипофункции. При проявлении симптомов кардиальной патологии необходима коррекция нарушений и временное снижение дозы тиреоидных препаратов.

В лечении хашитоксикоза предпочтение отдается метимазолу (мерказолилу). Ускоряя выведение йодидов из фолликулярного эпителия и угнетая активность ферментных систем тиреоцитов, препарат снижает синтез тироксина. Кроме того, метимазол оказывает иммуносупрессивный эффект (Mc Lachlan, 1985), уменьшая продукцию антител В-лимфо­цитами. Подбор дозы осуществляется индивидуально и обычно составляет при легких проявлениях гипертиреоза 10 - 20 мг, при среднетяжелых ― 30 - 40 мг в сутки. При достижении эутиреоза начинают постепенный переход на поддерживающую дозу, составляющую 5 - 10 мг в сутки. Длительность терапии обычно составляет не менее года. Рецидив хашитоксикоза после отмены тиреостатической терапии требует обязательных повторных курсов лечения. Применение радиоактивного йода у пациентов с хашитоксикозом нецелесообразно.

Хирургическое лечение пациентов с АИТ в настоящее время используется редко и имеет ограниченные показания. Основным показанием к оперативному вмешательству следует считать прогрессирующее течение АИТ с компрессией трахеи или верхней полой вены гипертрофированной ЩЖ, встречающееся в клинической практике у 4 - 6 % больных. Чаще это пациенты пожилого возраста с продолжительным анамнезом заболевания. Длительное консервативное ведение таких пациентов чревато развитием асфиксии и геморрагических инсультов, а хирургические вмешательства, выполняемые по жизненным показаниям, дают худшие непосредственные и отдаленные результаты. Появление первых признаков компрессионного синдрома ― изменение голоса, одышка при физической нагрузке, дискомфорт при приеме твердой пищи, головные боли ― являются абсолютным показанием для хирургического лечения (Акинчев А.Л., 1986). Операцией выбора при АИТ на сегодняшний день является субтотальная резекция ЩЖ. Меньшие по объему хирургические вмешательства, (резекции перешейка и медиальных частей органа) нередко приводят к рецидиву компрессионного синдрома.

Необходимость хирургического лечения может возникнуть у пациентов с хашитоксикозом при непереносимости тиреостатических препаратов, развитии гранулоцитопении, упорном рецидивирующем течении тиреотоксикоза на фоне терапии метимазолом. Однако важно помнить, что лечебная тактика у больных с тиреотоксической формой АИТ должна быть максимально консервативной, поскольку оперативное лечение форсирует развитие тиреоидной недостаточности и необходимость заместительной терапии. Относительно объема резекции ЩЖ у пациентов с хашитоксикозом не существует единой точки зрения. Вероятно, целесообразной является субтотальная резекция органа с оставлением 10 - 12 г ткани.

В завершение необходимо отметить, что изложенные представления о причинах и механизмах развития заболевания, рациональных принципах диагностики и лечения, отражают современное понимание проблемы и не являются окончательными. Дальнейшее изучение иммуногенетических и иммунологических факторов развития аутоиммунных тиреопатий даст ключ к решению конкретных задач в терапии этой гетерогенной группы заболеваний.

РЕДКИЕ ФОРМЫ ТИРЕОИДИТОВ.

Подострый тиреоидит, описанный в 1904 г. де Кервеном («грануле­ма­тоз­ный», «псевдотуб­ерку­лез­ный» тиреоидит), ― весьма редкое заболевание. Истинная частота заболевания неизвестна. Среди пациентов с патологией ЩЖ больные с подострым тиреоидитом составляют 0,01 – 0,05 %. Чаще болеют женщины, носители аллелей HLA-DR5 и HLA-BW35.

Морфологические изменения при гранулематозном тиреоидите характеризуются дегенеративно-дистрофическими изменениями фолликулярного эпителия на фоне пролиферации стромальных структур с формированием гранулем, содержащих гигантские многоядерные клетки. Общепризнанной считается вирусная природа заболевания, однако группа истинных возбудителей не выделена. Обычно тиреоидит де Кервена развивается через непродолжительный промежуток времени (1 - 4 недели) после перенесенных ОРВИ, паротита, инфекционного мононуклеоза, кори и имеет симптоматику острой вирусной инфекции: недомогание, озноб, мышечные боли, субфебриллитет, иногда ― высокую лихорадку. Местные изменения характеризуются болезненным увеличением доли ЩЖ, гиперемией предлежащих кожных покровов, умеренным отеком шеи. Особенностью заболевания является локальное поражение участка паренхимы в пределах перешейка или одной доли железы. Регионарные лимфатические узлы обычно интактны. Деструкция фолликулярного эпителия и поступление в циркуляцию тиреоидных гормонов может вызывать клинику легкого гипертиреоза.

Диагностика подострого тиреоидита затруднительна в связи с редкостью заболевания и отсутствием специфической симптоматики. В анализах крови у больных отмечается значительное ускорение СОЭ (до 50 – 70, иногда 100 мм/ч), незначительный или нормальный лейкоцитоз с лимфоцитозом. Исследование тиреоидного гормонального статуса выявляет умеренное повышение концентрации Т₃ и Т₄. Возможен транзиторный подъем титров антитиреоидных антител. При сонографии регистрируется диффузное повышение эхоплотности за счет отека паренхимы с очагами гипоэхогенности в зонах деструкции эпителия. Цитологическая диагностика гранулематозного тиреоидита базируется на обнаружении в аспиратах «псевдогигантских многоядерных клеток» на фоне эпителиоидных клеток, макрофагов и лимфоцитов. Иногда в цитологическом препарате встречаются клетки Ашкенази -Гюртля.

Лечение тиреоидита де Кервена сугубо консервативное. Основу терапии составляет применение глюкокортикоидных гормонов в высоких дозах (0,5 – 1,0 мг/кг/сут) с постепенным снижением дозы. Дополнительно назначаются нестероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты. В случаях выраженных проявлений гипертиреоза целесообразно назначение -блокаторов. Продолжительность всего курса терапии составляет 1 – 2 месяца.

Острый (гнойный) тиреоидит ― редкая патология ЩЖ бактериальной природы. Чаще поражение органа является вторичным при наличии очагов хронической инфекции ― тонзиллита, синуитов, пневмонии, фурункулеза и др. Путь распространения инфекции преимущественно лимфогенный. Начало заболевания острое, характеризуется симптомами гнойной интоксикации. Местные изменения проявляются увеличением ЩЖ, гиперемией кожных покровов, резкой болезненностью с иррадиацией в ухо, затылок, нижнюю челюсть. Консистенция органа плотноватая, при формировании очагов гнойного расплавления ― с участками размягчения. Шейные лимфоузлы увеличены, болезненны. Специфичным симптомом является резкая болезненность при глотании.

Диагностика острого тиреоидита базируется на клинических данных. Результаты лабораторно-инструментальных исследований малоспецифичны. В анализах крови выявляется типичная для гнойного бактериального воспаления картина: ускорение СОЭ, выраженный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом. При сонографии регистрируется диффузная неоднородность ткани ЩЖ со снижением эхоплотности в зоне поражения. В случае гнойного расплавления паренхимы органа с формированием абсцесса определяется полостное образование с жидкостным содержимым.

Опасным осложнением острого гнойного тиреоидита является вскрытие абсцесса в просвет трахеи или пищевода. Возможно самопроизвольное дренирование гнойной полости в средостение с развитием медиастинита. Лечебная тактика при остром тиреоидите до формирования участков расплавления ― консервативная. Проводится интенсивная антибактериальная, десенсибилизирующая, дезинтоксикационная терапия. Целесообразно использование препаратов, стимулирующих антибактериальный иммунитет. При развитии абсцесса ЩЖ показано оперативное лечение в соответствии с принципами гнойной хирургии.

УЗЛОВЫЕ ФОРМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА (ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АВТОНОМИЯ ЩЖ).

Функциональной автономией ЩЖ называется независимый от влияния ТТГ захват йода тиреоидной тканью и продукция тироксина тиреоцитами. Различают следующие формы узлового токсического зоба (в зависимости от распределения автономно функционирующих тиреоцитов):

1. Унифокальная функциональная автономия (ФА) ― автономная или тиреотоксическая аденома, болезнь Пламмера.

2. Мультифокальная ФА ― многоузловой токсический зоб.

3. Диссеминированная ФА ― диффузное распределение автономно функционирующих тиреоцитов в виде мелких узелков.

По отсутствию или наличию синдрома тиреотоксикоза ФА подразделяется на компенсированную и декомпенсированную.

По данным литературы различные формы ФА составляют 7 – 13 % от всех тиреотоксических заболеваний ЩЖ. Таким образом, ФА является второй по частоте, после ДТЗ, причиной развития синдрома тиреотоксикоза. В районах, эндемичных по зобу ФА выявляется у 15,5 % обследованных лиц, страдающих увеличением ЩЖ (Aghini-Lombardi F. et al., 1999). Авторы отмечают, что в йод-дефицитных регионах у людей с возрастом наблюдается прогрессирующее увеличение частоты ФА; тиреотоксикоз встречается примерно в два раза чаще по сравнению с регионами с достаточным содержанием йода и причиной его. Причиной тиреотоксикоза в эндемических районах в основном является токсическая аденома ЩЖ.

В норме в ЩЖ автономно функционирует не более 10 % тиреоцитов. В результате длительного дефицита йода происходит нарушение функционирования тиреоцитов, проявляющееся в приобретении ими способности автономного поглощения йода и продукции тироксина. В начальных стадиях ФА при сцинтиграфии в ЩЖ выявляются участки, избыточно поглощающие радиофармпрепарат (РФП), на фоне нормального его захвата окружающей тканью. При этом тиреотоксикоз отсутствует и определяется нормальный уровень ТТГ. Это стадия компенсированной ФА. По мере увеличения степени автономии и объема автономно функционирующей ткани происходит уменьшение захвата йода окружающей тканью, постепенное подавление секреции ТТГ и развивается клинически выраженный тиреотоксикоз – декомпенсированная ФА. В областях йодной эндемии ФА как правило не прогрессирует до стадии декомпенсации. Последняя в 80 % случаев связана с экзогенным поступлением избытка йода.

Исследованиями последних лет показано, что способность аденом к повышенной автономной функциональной активности связана с мутациями рецепторов ТТГ. Группа исследователей (Parma G. et al.1993) в 9 из 11 автономно функционирующих аденом щитовидной железы выявили мутации в 10-м экзоне гена рецептора ТТГ, который кодирует 7 трансмембранных фрагментов и С-терминальный домен рецептора. Такой поврежденный рецептор имеет нормальный механизм активирования аденилатциклазы и накопления цАМФ, но теряет способность нормального функционирования фосфолипазы С и соответственно гидролиза фосфатидил-инозитол-4,5-бифосфата. В эксперименте было показано, что перенос нормального рецептора ТТГ в другие клетки организма также повышает накопление цАМФ в них даже в отсутствие ТТГ. Эти данные частично объясняют возможность автономной функции аденомы ЩЖ. К настоящему времени идентифицировано 26 активных мутаций в 19 различных участках рецептора ТТГ (Dremier S. et al., 1996).

Способность отдельных участков (узлов) ЩЖ приобретать функциональную независимость связана с различными механизмами, включая наследственные, а также паракринные и аутокринные регуляторные процессы (Kraiem Z. Et al., 1987). Общепризнано, что для развития тиреотоксической аденомы и ее автономной деятельности требуется 3 - 8 лет. Определенный интерес представляет изучение степени риска гипертиреоза в зависимости от количества автономно функционирующей ткани. У пациентов, находящихся в состоянии эутиреоза, с известной тиреоидной автономией при длительном приеме йодидов в достаточном количестве в сыворотке крови концентрация как общего, так и свободного трийодтиронина повышается пропорционально объему автономного узла. Концентрация свободного Т₃ достигает значений, превышающих нормальные колебания, только у тех пациентов автономная ткань ЩЖ которых достигла объема от 4 до 6 мл. «Критическое» значение объема ФА соответствует аденоме диаметром 2 – 2,5 см (Цициашвили Б.Ш. и соавт., 1990).

При условии недостатка йода автономная ткань продуцирует лишь субнормальные количества гормонов, поэтому регулируемые ткани ЩЖ при ТТГ–стимуляции должны вносить свой вклад для нормального обеспечения гормонами организма. Таким образом, в условиях недостаточного поступления йода в организм ФА играет адаптационную роль, обеспечивая среднефизиологическую концентрацию тиреоидных гормонов. При избыточном поступлении в организм йодидов и объеме ФА, превышающем «критический», содержание тиреоидных гормонов, особенно Т₃, резко возрастает, что ведет к гипертиреозу.

Секреция ТТГ гипофизом регулируется по принципу отрицательной обратной связи и зависит от концентрации тиреоидных гормонов в крови. Важно отметить, что в ткани гипофиза Т₃ является единственным биологически активным тиреоидным гормоном, обладающим способностью связываться с ядерным рецептором и как следствие регулирующим секрецию ТТГ. В норме большая часть внутригипофизарного пула Т₃ образуется путем конверсии Т₄ в Т₃ под влиянием фермента дейодиназы II типа. Состояние, возникающее вследствие избирательной гиперсекреции ЩЖ трийодтиронина, называется Т₃-токсикоз. При этом отмечается снижение уровня ТТГ (менее 0,1 мЕД/л) при нормальной концентрации общего и свободного Т₄. Уровень общего Т₃ у таких больных повышен. ФА в 45 – 50 % случаев является причиной Т₃–токсикоза (Gerstien H., 1993).

Токсическая аденома, как правило, имеет гомогенное микрофолликулярное строение с признаками функциональной активности ― фолликулы покрыты цилиндрическим или высоким кубическим эпителием с папиллярными разрастаниями, коллоид значительно вакуолизирован; клетки фолликулов не имеют ни атипии ядер, ни митозов; существуют отечные зоны и очаги центрального некроза. Имеются сообщения о возможности перехода тиреотоксической аденомы в нефункционирующую кисту. Некроз в центре тиреоидных узлов, который определяет их кистозную дегенерацию, связан с прогрессивным увеличением интракапсулярного давления в аденоме (Хмельницкий О.К., 2000).

Клиническая картина заболевания определяется степенью компенсации ФА. При эутиреозе и субклиническом тиреотоксикозе (Т₃ и Т₄ в норме, секреция ТТГ снижена) ФА клинически может никак не проявляться и обнаруживается лишь при сцинтиграфии. Декомпенсированная ФА клинически проявляется синдромом тиреотоксикоза. В пожилом возрасте тиреотоксикоз часто протекает атипично, проявляясь порой каким-то одним симптомом: гиподинамией, похуданием, старческой депрессией, рефрактерностью сердечной недостаточности к терапии гликозидами с высокой фракцией выброса, аритмией при нормальной ЧСС, экстрасистолией, мерцанием предсердий (Кузьмичев А.С., 1997; Martin F., 1996). Среди клинических особенностей токсической аденомы ЩЖ следует назвать умеренную выраженность тиреотоксикоза с преобладанием сердечно-сосудистых нарушений. Заболевание наиболее часто обнаруживается в возрасте 30 – 40 лет. Многоузловой токсический зоб чаще выявляется в более старшей возрастной группе (50 – 70 лет), для него характерны тяжелые кардиальные расстройства. Пациенты молодого возраста устойчивы к увеличению концентрации тиреоидных гормонов (Trivalle C., 1995). Пожилые больные, ввиду более быстрой дезорганизации эндокринного гомеостаза и появления клинических признаков гипертиреоза, чаще обращаются к врачу, поэтому удельный вес пожилых пациентов среди больных узловым токсическим зобом преобладает (Bohlmann B., 1995).

В настоящее время разработаны скрининговые методики обследования больных с подозрением о гипертиреозе. На первом этапе диагностики приоритет отдается высокочувствительным методам определения уровня ТТГ ― иммуноферментными и радиоиммунологическими анализам. Уровень ТТГ ниже нормальных величин определяется практически при всех случаях гипертиреоза (за исключением случаев ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза или резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам), что позволяет обходиться без дополнительного теста с тиролиберином. Следующим диагностическим тестом обычно является определение уровня свободного Т₄. Если его уровень повышен, то диагноз гипертиреоза становиться несомненным. Если же уровень свободного Т₄ низкий, то более вероятен диагноз центрального гипотиреоза или нетиреоидной патологии. В случаях, когда концентрация свободного Т₄ в границах нормы, необходимо определение уровня общего Т₃ с целью диагностики Т₃-токсикоза. Если уровень общего Т₃ нормальный и нет данных о наличии нетиреоидной патологии или центрального гипотиреоза, то можно предположить у пациента «свободный Т₃-токсикоз» (Figge H.L. et al., 1994). Некоторые случаи «свободного Т₃-токсикоза» связаны с повышенной продукцией эндогенного Т₃ и не обусловлены нарушениями функции транспортных белков. При других формах этого синдрома отмечается снижение уровня тироксинсвязывающего глобулина, что объясняет, отсутствие повышения уровня общего Т₃.

Сцинтиграфия с ^99m Тс-пертехнетатом позволяет выявить участки с выраженной ФА, «горячие узлы», охарактеризовать функциональную активность окружающей ткани ЩЖ. Наиболее чувствительным методом диагностики ФА является сцинтиграфия на фоне приема тироксина («супрессионная сцинтиграфия»). Подавление тироксином секреции ТТГ приводит к тому, что в этих условиях захват РФП осуществляется преимущественно автономно функционирующими участками. L-тироксин назначается, как правило, в дозе 200 мкг на протяжении 10 дней. Если через 10 минут после введения РФП захват ^99mTc-пертехнетата превышает 3 %, это свидетельствует о наличии ФА и высоком риске развития тиреотоксикоза. «Критическим» в отношении развития тиреотоксикоза считается объем автономной области 15 мл (3 см в диаметре). При узловых образованиях более 1 см в диаметре возникают показания к пункционной тонкоигольной биопсии. Сцинтиграфия ЩЖ, с целью диагностики функциональной автономии, показана всем пациентам с тиреотоксикозом, когда в железе определяются узловые образования, а также всем пациентам в возрасте старше 45 - 50 лет с узловым (многоузловым) эутиреоидным зобом.

Дифференциальная диагностика токсической аденомы проводится со всеми заболеваниями, протекающими с синдромом тиреотоксикоза, в первую очередь с ДТЗ. Можно привести следующие дифференциально-диагностические критерии: для ДТЗ характерно развитие тиреотоксикоза в более молодом возрасте ( 50лет) и более короткий анамнез; ЩЖ при ДТЗ увеличена диффузно; при ДТЗ отмечается равномерное поглощение радиофармпрепарата при сцинтиграфии; для ДТЗ характерны офтальмопатия (в 30 – 50 % случаев) и в 70 – 80 % наблюдений высокий титр антител к рецепторам ТТГ, могут также определяться высокие титры антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину.

При эутиреозе или небольшом подавлении ТТГ при нормальном уровне Т₃ и Т₄, а также при отсутствии зоба, данных за тиреотоксикоз в прошлом, захвате ^99mTc-пертехнетата при супрессионной сцинтиграфии менее 2 %, показано наблюдение (ежегодная сцинтиграфия и исследование уровней ТТГ, Т₃, Т₄), без активного лечения, с исключением введения препаратов йода (Мельниченко Г.А. и соавт., 1997). Тиреостатики (тирозол, пропилтиоурацил) показаны только в качестве подготовки к операции и терапии радиоактивным йодом.

Операция показана при ФА с объемом автономной ткани более 3 см в диаметре, узловом или многоузловом токсическом зобе. Объем резекции ЩЖ зависит от вида ФА и изменений в прилежащей к автономному узлу паренхиме. При солитарной токсической аденоме большинство авторов рекомендуют гемитиреоидэктомию, при небольших размерах автономного узла вполне оправдано выполнение резекции доли (Нарычев А.А., 1967; Валдина Е.А. и соавт., 1993; Романчишен А.Ф., 1994). При многоузловом токсическом зобе хирургу приходится выполнять более обширные резекции ЩЖ, т.к. вся измененная ткань подлежит удалению. Частота выявления рака ЩЖ на фоне узлового токсического зоба колеблется от 3,2 % до 9,8 % (Правдин В.А., 1984; Наncock G., 1997). Наиболее часто карциномы, развивающиеся в токсических зобах, имеют фолликулярное или папиллярное строение. Минимальным объемом резекции, при подозрении на злокачественную трансформацию узла, является гемитиреоидэктомия (Камардин Л.Н. и соавт., 1980).

Необходимость назначения заместительной терапии L-тироксином пациентам после оперативного лечения по поводу узлового токсического зоба определяется объемом операции. Специфическое послеоперационное лечение не показано пациентам в состоянии эутиреоза при отсутствии йодного дефицита в месте их проживания. Заместительная терапия показана всем пациентам после операции по поводу диссеминированной автономии и большинству больных после оперативного лечения мультифокальной автономии. Начальная доза препарата определяется исходя из формулы 1,5 мкг/кг массы тела, при этом подавление уровня ТТГ ниже нормы не требуется. Из-за большего риска рецидива заболевания у больных в зоне йодного дефицита, терапия L-тироксином сочетается с назначением 100 - 200 мкг йода. После операции с оставлением функционально адекватного количества ткани ЩЖ (8 - 10 г), у пациентов должна проводиться только профилактика рецидива заболевания назначением 200 мкг йода. Эффективность операции должна быть подтверждена данными УЗИ спустя 3 месяца после лечения (Feldkamp G. et al., 1998).

Лечение радиоактивным йодом предпочтительно для пациентов пожилого возраста с «токсическими» узлами или даже с субклиническим гипертиреозом из-за его кардиальных эффектов, с использованием эмпирической дозы 25 - 29 мКи ¹³¹I (Rowell N., 1996). Большая часть дозы концентрируется в гиперфункционирующем узле, тогда как окружающая ткань ЩЖ препарат практически не накапливает, при этом пострадиационный гипотиреоз отмечается редко (Lazarus J., 1997). Многоузловой токсический зоб имеет тенденцию к конгломератному росту, и может приводить к сдавлению трахеи и пищевода. Таким пациентам рекомендуют оперативное лечение, несмотря на пожилой возраст.

В литературе имеются указания и об использовании этаноловой деструкции в лечении токсических аденом ЩЖ. Эффект подобного лечения объясняется тем, что 96 % этанол вызывает асептический некроз ткани токсической аденомы с последующим ее замещением соединительной тканью с достижением стойкого эутиреоза в 30 – 60 % наблюдений. Описанный метод лечения применяют у пациентов с солитарными гиперфункционирующими узлами и со стойкими противопоказаниями к хирургической операции (Селиверстов О.В. и соавт., 1999).