73. Геномные мутации. Болезни, связанные с нарушением количества половых хромосом.

Главная отличительная черта геномных мутаций связана с нарушением числа хромосом в кариотипе. Эти мутации так же подразделяются на два вида: полиплоидные и анеуплоидные.

Полиплоидные мутации ведут к изменению хромосом в кариотипе, которое кратно гаплоидному набору хромосом. Этот синдром впервые был лишь обнаружен в 60-ых годах. Вообще полиплодия характерна в основном для человека, а среди животных встречается крайне редко. При полиплоидии число хромосом в клетке насчитывается по 69 (триплодия) , а иногда и по 92 (тетраплодия) хромосомы. Такое изменение ведет практически к 100 % смерти зародыша. Триплодия имеет не только многочисленные пороки, но и приводит к потере жизнеспособности. Тетраплодия встречается еще реже, но так же зачастую приводит к летальному исходу.

Анеуплоидные же мутации приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, некратное гаплоидному набору. В результате такой мутации возникают осыби с аномальным чилом хромосом. Как и триплодия, анеуплодия часто приводит к смерти еще на ранних этапах развития зародыша. Причиной же таких последствий является утрата целой группы сцепления генов в кариотипе.

Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что и ведет к мутации. Изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется мозаицизм.

Геномные мутации одни из самых страшных. Они ведут к таким заболеваниям, как синдром Дауна (трисомия, возникает с частотой 1 больной на 600 новорожденных), синдром Клайнфельтера и др.

Болезни, связанные с нарушением количества половых хромосом:

* синдром Шерешевского-Тернера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);

* полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;

* синдром Клайнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 47, XYY, 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

83. Методы в генетике человека. Генеалогический метод. Принципы построения родословных и их типы.

Методы изучения наследственности у человека:

1. клинико-генеалогический

2. цитогенетический

3. близнецовый

4. биохимический

5. дерматоглифический

6. гибридизации соматических клеток

7. популяционно-статистический

8. моделирования

Генеалогический метод.

Суть метода: составление и анализ родословных.

Метод позволяет установить:

1. Является ли данный признак наследственным

2. Тип и характер наследования (доминантный или рецессивный, аутосомный или сцеплен с полом)

3. Зиготность лиц родословной (гомо- или гетерозиготный)

4. Пенетрантность гена (частота его проявления)

Этапы генеалогического анализа:

1. Сбор данных обо всех родственниках обследуемого (анамнез).

2. Построение родословной

3. Анализ родословной

Пробанд – человек, родословную которого необходимо составить.

Генеалогическое дерево строится на основании сведений о персонах и событиях, которые связывают персоны. Древо может быть построено для любой выбранной персоны. Специальный алгоритм оптимальным образом формирует родословное дерево, выравнивает и балансирует родословные деревья самой сложной структуры. Набор персон, отображаемых в родословном дереве, может быть различным: от только прямых предков и потомков персоны до всех кровных родственников (и их супругов). Более того, в родословном дереве автоматически вычисляются и отображаются степени родства персон по отношению к персоне, для которой дерево построено. Родословное дерево может быть распечатано; для больших родословных деревьев предусмотрена постраничная печать.

Типы наследования признаков:

Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется следующими признаками:

1) больные в каждом поколении;

2) больной ребенок у больных родителей;

3) болеют в равной степени мужчины и женщины;

4) проявление признака (болезни) наблюдается по вертикали и по горизонтали;

5) вероятность наследования 100 % (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75 % (если оба родителя гетерозиготны) и 50 % (если 'один родитель гетерозиготен).

Доминантно наследуемые болезни характеризуются полиморфизмом клинических проявлений и высокой вариабельностью сроков начала болезни. Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его способность иметь потомство. Так наследуются у человека полидактилия (шестипалость), веснушки, курчавые волосы, нейрофиброматоз , ахондроплазия, синдром Марфана и др. Следует подчеркнуть, что перечисленные признаки аутосомно-доминантного типа наследования будут проявляться только при полном доминировании. При неполном доминировании у потомков будет проявляться промежуточная форма наследования. При неполной пенетрантности гена больные могут быть не в каждом поколении.

Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками:

1) больные не в каждом поколении;

2) больной ребенок (гомозигота) рождается у здоровых родителей (гетерозигот);

3) болеют в равной степени мужчины и женщины;

4) проявление признака (болезни) наблюдается по горизонтали;

5) вероятность наследования 25 % (если оба родителя гетерозиготны), 50 % (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100 % (если оба родителя рецессивные гомозиготы). Чаще всего вероятность наследования болезни аутосомно-рецессивного типа составляет 25 %, так как вследствие тяжести заболевания такие больные либо не доживают до детородного возраста, либо не вступают в брак. Так наследуются у человека фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия, муковисцидоз, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы и др.

Родословная с Х-сцепленным рецессивным типом наследования

Х-сцепленный рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками:

1) больные появляются не в каждом поколении;

2) больной ребенок рождается у здоровых родителей;

3) болеют преимущественно мужчины;

4) проявление признака (болезни) наблюдается преимущественно по горизонтали;

5) вероятность наследования — у 25 % всех детей, в том числе у 50 % мальчиков;

6) здоровые мужчины не передают болезни. Так наследуются у человека гемофилия, дальтонизм, умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой, мышечная дистрофия Дюшенна, синдром Леша-Найхана и др.

Х-сцепленный доминантный тип наследования сходен с аутосомно-доминантным, за исключением того, что мужчина передает этот признак только дочерям (сыновья получают от отца Y-хромосому). Примером такого заболевания является особая форма рахита, устойчивая к лечению витамином D.