17.2.3.2. В12 и фолиево-дефицитная (мегалобластная) анемия
Этиологией мегалобластной, пернициозной (злокачественной) анемии Аддисона-Бирмера (ПА) являетсядефицит цианокобаламина, обусловленный отсутствиемфактора Кэстла, необходимого для всасывания витамина. Наиболее часто дефицит этого гастромукопротеина возникает после резекции желудка и хроническом аутоиммунном атрофическом гастрите (более чем у 90% пациентов с ПА в сыворотке крови обнаруживаются антитела классаIgGк париетальным клеткам и у 60% - к гастромукопротеиду). В редких случаях возникновение ПА связано с наследственной недостаточностьютранскобаламина-2, транспортирующего витамин В12в печень и костный мозг. Причиной мегалобластной анемии может быть также дефицитфолиевой кислоты, развивающийся в течение трех недель после прекращения ее поступления в организм с пищей. Как правило, это происходит с алкоголиками, наркоманами и пожилыми людьми по причине низкого потребления свежих фруктов и овощей. Дефицит фолата возникает также при повышенной в нем потребности при беременности и потерях - при гемодиализе. Ряд лекарственных препаратов -антагонистовфолацина: пентамидин, триметоприм, триамтерен и др. иингибиторовсинтеза ДНК: азатиоприн, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитозин и др. – способны вызвать этот вид анемии.
Патогенез. При всем многообразии причин мегалобластной анемии основу ее патогенеза составляет нарушение превращения неактивной фолиевой кислоты в ее активный метаболит -тетрагидрофолиевую(фолиниевую) кислоту. Этот процесс осуществляется группой В12-зависимых внутриклеточных ферментов. Далее тетрагидрофолат используетсявсеми клетками организма для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Таким образом, оба витамина являются синергистами и их нехватка результирует одни и теже последствия - замедление синтеза ДНК с частичной заменой тиминовых нуклеотидов на уридиновые. Образующаяся при этомнестабильная и дефектная ДНКспособна лишь к частичной репликации вS-фазе клеточного цикла и поэтому тормозит завершение митоза. Клетки как бы «застревают» в интерфазе. В ходе эритропоэза эта аномалия препятствует нормальной пролиферации и дифференциации эритроидных клеток–предшественниц. В них развивается ядерно-цитоплазматическая асинхрония, проявляющаяся замедлением образования нормоцитов и повышением образованиямегалобластов имегалоцитов – крупных клеток, насыщенныхнезрелым гемоглобином(Рис. 22, 23).
Мегалобласты в костном мозгу при пернициозной анемии
Рис. 22
Поступая в кровь, они формируют специфическую гематологическую картину анемии: наличие гигантских гиперхроматированных макроцитов. Нестабильная ДНК образует структуры типаколец Кабоителец Жолли. Анемия сопровождаетсялейко - и тромоцитопенией, причем полиморфно-ядерные лейкоциты имеют гиперсегментированные ядра, а тромбоциты - гигантские размеры (рис.22, 23).
Гематологическая картина пернициозной анемии
Рис. 23. Пернициозная анемия. Тяжелый рецидив болезни (слева): в поле зрения видны мегалобласты различных генераций, мегалоциты, эритроциты с ядерными дериватами (кольца Кабо, тельца Жолли) и базофильной пунктацией, характерный полисегментоядерный нейтрофил. Стадия ремиссии (справа): макроанизоцитоз эритроцитов, полисегментоядерный нейтрофил.
Анемия носит гиперхромныйхарактер (Ц.п.>1,1). Из-за незрелой мембранной организации макроцитов и короткого жизненного цикла они быстро лизируются в сосудистом русле и сосудистых пространствах селезенки. По этой причине в крови повышается содержание гемоглобиновых пигментов: свободного билирубина, ферритина и других, что иногда вызывает желтуху. Из-за высокой функциональной нагрузки на печень (детоксикация пигментов) и селезенку (фагоцитоз) эти органы гипертрофируются и резко увеличиваются в размерах (сплено - и гепатомегалия).
При мегалобластной анемии дефектная ДНК образуется не только в гемопоэтических, но и во всех клетках организма. Наиболее ярко эта аномалия проявляется в быстро пролиферирующем эпителии полости рта, языка, желудочно-кишечного тракта, шейки матки, влагалища, яичников и яичек, тормозя их физиологическую регенерацию. Это создает многообразие структурно-функциональных нарушений и определяет особую тяжесть течения болезни. Ранее из-за абсолютной смертельности анемию Аддисона – Бирмера называли пернициозной – злокачественной.
При дефицитеисключительно одного лишь цианокобаламинаспецифика патогенеза болезни дополняетсяторможением синтеза ацетилхолина и миелина. В результате В12– дефицитная анемия изобилует неврологическими расстройствами - парестезиями, опоясывающими болями, ослаблением рефлексов, парезами, параличами.
Заболевание ПА носит хронический характер. В период обострений больные бледные с желтушностью слизистых и склер. Язык гладкий, блестящий, ярко красный «лакированный» с признаками воспаления (Гунтеровский глоссит). Такие же воспалительно-атрофические или эрозивные изменения появляются в слизистой рта, глотки, пищевода, желудка, кишечника. Патология ЖКТ проявляется ахлоргидрией, диареей (реже - запоры), стеатореей. В сердце и печени развивается жировая дистрофия. Из-за снижения темпов регенерации ухудшается заживление ран. Вследствие лейкопении часто возникают и тяжело протекают инфекционные заболевания. Тромбоцитопения обусловливает появление точечных кровоизлияний в кожу, слизистые и серозные оболочки. Для ПА характерно изменение нервно-психического статуса. В случаях лёгкого течения ПА у 80-90% больных наблюдается астенизация личности: эмоциональная слабость, неустойчивость внимания, утомляемость, раздражительность. При прогрессировании заболевания наблюдаются нарушения психики с бредом, галлюцинациями. Тяжёлым осложнением ПА является апластический криз (острая недостаточность костного мозга), вызывающий острую гипоксическую энцефалопатию.
Принципы фармакотерапии ПАзаключаются в парентеральном введении витамина В12в комплексе с витаминами В2, В6, РР, А, С, фолиевой кислотой до наступления гематологической ремиссии. Показаны препараты железа с хлороводородной кислотой. При апластических кризах переливают эритроцитарную массу, цельную одногруппную кровь. В случаях появления психоневрологической симптоматики применяют психотропные средства.