Глава 3. Фармакокинетика 107

тическому врачу рассчитать необходимую до­зировку препарата для получения желаемой концентрации (см. разд. "Фармакокинетика/ Концентрация препарата в плазме крови" гл. 5). При курсовом назначении препарата кон­центрация нарастает до достижения состояния устойчивости. С этого момента концентрация

препарата при продолжающемся его назна­чении колеблется очень незначительно при ус­ловии, что сам препарат не влияет на процесс собственного метаболизма (как в случае кар-бамазепина, который ускоряет собственный ме­таболизм спустя несколько недель после нача­ла приема).

Лекарственный мониторинг

Лекарственный мониторинг (therapeutic drug monitoring —TDM) имеет четыре основные об­ласти приложения:

• Контроль соблюдения больным терапевти­ческого режима.

• Повышение терапевтической эффектив­ности.

• Повышение терапевтической безопасности.

• Предотвращение неправовых медицинских действий.

Характеристики лекарственного препарата, при которых целесообразно проведение TDM, приведены в табл. 3.4.

Таблица 3.4.

Фармакодинамические и фармакокинетические характеристики лекарственных препаратов, указывающие на клиническую целесообразность лекарственного мониторинга_

__

Множественные механизмы действия Значительные индивидуальные различия у больных в метаболизме препарата Узкий терапевтический индекс Отставленное терапевтическое действие Предполагаемые сложности обнаружения ранних признаков токсического действия препарата

При использовании ТDМ можно про­следить и устранить индивидуальные раз­личия в фармакокинетике, которые могут влиять на клинические результаты [24,28, 105, 106]. Оценка клинической реакции на проводимое лечение должна лежать в основе

окончательного подбора дозировки препара­та. Подобный подход предполагает, что клини­цист титрует дозу лекарства с учетом динами­ки улучшения клинического состояния, равно как и появления нежелательных и токсических эффектов. При обсуждении в этой главе пере­числяются те фармакокинетические факторы, которые могут быть связаны с различиями в клинических результатах у разных больных, принимающих одни и те же назначения.

Существует ряд факторов взаимодейст­вия — между дозировкой препарата и его кон­центрацией в крови, содержанием препарата в крови и концентрацией в веществе мозга, кон­центрацией в месте действия и терапевтичес­ким эффектом, — которые могут быть подраз­делены на три категории:

1. Фармакокинетические факторы, кото­рые, как указывалось раннее, включают:

• Всасывание.

• Распределение.

• Метаболизм.

• Выведение.

2. Взаимоотношения между концентра­циями препарата в плазме крови и месте дей­ствия, включая:

• Процент лекарственного вещества, которое находится в связанном состоянии, и процент вещества в свободном состоянии.

• Способность лекарственного вещества пре­одолевать гематоэнцефалический барьер.

• Болезненные состояния, которые могут вли­ять на проницаемость гематоэнцефаличес-

108 Принципы и практика психофармакотерапии

кого барьера и на местный церебральный кровоток.

3. Взаимоотношения между концентрацией вещества и его конечным эффектом в месте действия, что включает:

• Рецепторную функцию.

• Содержание ферментов.

• Механизмы захвата.

• Систему обратной связи.

ЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА

Одним из назначений TDM является предотвра­щение токсического эффекта. Это особенно важно в отношении лекарственных препаратов, которые отличаются узким терапевтическим ин­дексом, обладают значительной токсичностью и существенными индивидуальными различиями в метаболизме. К таким препаратам относятся литий, трициклические антидепрессанты, бу-пропион, некоторые противосудорожные сред­ства и низкопотенцированные антипсихотики. Лекарственный мониторинг имеет важное зна­чение в тех случаях, когда трудно обнаружить ранние признаки токсического действия [106-108]. Например, ранние проявления делирия, вызванного токсической концентрацией ТЦА, могут восприниматься как ухудшение депрес­сивного состояния. При отсутствии данных TDM практический врач на основании предположе­ния об утяжелении аффективного расстройства может в этой ситуации прибегнуть к увеличе­нию дозировки ТЦА, что приведет к непредна­меренному увеличению токсического эффекта. TDM обеспечивает объективные дан­ные, которые необходимы в условиях не­достатка другой надежной информации. Например, TDM при назначении нейролепти-ков может обеспечить дополнительные сведе­ния для определения оптимальной дозировки у данного пациента. В такой ситуации повтор­ное определение уровня концентрации препа­рата в крови у больного позволяет оценить адекватность принимаемой дозировки. В случае обострения TDM может быть проведен для уточнения того, что явилось причиной — не-

соблюдение больным терапевтического режи­ма или устойчивость к лекарственному средству. Окончательно этот вопрос может быть решен при повторном проведении TDM после восста­новления стабильного состояния больного. Та­кой подход позволяет избежать неоправдан­ного стремления увеличить дозу или перейти на назначения другого препарата, если пробле­ма заключалась, по крайней мере частично, в несоблюдении терапевтического режима. Это также поможет избежать формирования пороч­ного круга, когда побочное действие высоких дозировок препарата (и уровней концентрации в крови), назначаемых без необходимости, усу­губляет несоблюдение больным терапевтичес­кого режима.

При некоторых обстоятельствах TDM мож­но использовать как вспомогательный метод для определения:

• Адекватности проведенного клинического испытания.

• Была ли клиническая реакция связана с дей­ствующим лекарственным веществом или яв­лялась исключительно проявлением плацебо эффекта.

• Насколько практическая польза терапевти­ческого действия препарата превосходит ве­роятность появления побочных эффектов.

Клиническая адекватность назначений мо­жет быть оценена в случае достаточной дози­ровки в течение достаточного периода времени. При выраженной лекарственной резистент-ности с помощью ТDМ можно подобрать адек­ватную дозировку препарата с учетом индиви­дуальных фармакокинетических особенностей. Большинство врачей относят более быстрое, чем обычно, появление признаков улучшения к вариантам плацебо реакции. Это предположе­ние может быть в большей степени обосновано при наличии объективных свидетельств того, что концентрация препарата значительно ниже терапевтически эффективного уровня. В тех случаях, когда у больного формируется поло­жительная клиническая реакция на фоне не­обычно низких дозировок препарата, наличие эффективных и безопасных уровней концент­рации препарата в крови позволяет врачу су-