Биохимия / Гормоны. Метода. БХ

СТГ проникает в клетки печени со своим рецептором и вызывает в гепатоцитах синтез специфических малых пептидов – соматомединов. На все прочие ткани действуют уже соматомедины, а не сам СТГ, вызывая активация процессов пролифирации, синтеза белка.

Обмен гормон-рецепторных комплексов

1.Сязывание гормона с рецептором с образование комплекса гормон-рецептор, погружение его в клетку, образование окаймленной ямки.

2.Интернализация гормон-рецепторного комплекса в виде фагосомы–замкнутого фрагмента плазматичесакой мембраны

3.Образование фаголизосомы:

4.а):высвобождение рецептора и гидролиз БПГ протеазами лизосом с образованием активных пептидов (напр., С-пептид инсулина). Рецептор рециклируется (вновь включается в мембрану).

б) комплекс гормон-рецептор после частичной модификации высвобождается и включается в мембраны внутриклеточных органелл (митохондриальную, ядерную).

Тканевые регуляторные пептиды

Калликреин-кининовая система (ККС)

Калликреин-кининовая система представлена множеством компонентов, взаимодействие и функционирование которых приводит к образованию кининов и осуществляет другие функции, связанные с протеолитическим действием калликреинов. Эта система взаимосвязана с системой свертывания крови, фибринолиза, системой комплемента, ангиотензин-ренин-альдостероновой системой (РААС-система).

Важнейшими кининами плазмы крови являются:

1.брадикинин (9 АК)

2.каллидин (10 АК)

3.метионил-лизил-брадикини (11АК)

Образование кининов из кининогенов происходит под действием ферментов – калликреинов-протеаз типа трипсина, которые разрывают пептидные связи, образованные аргинином или лизином. В кининогене калликреины расщепляют одну или две пептидные связи с образованием брадикинина или каллидина.

Калликреины находятся как в плазме крови, так и в тканях. Образуются активные калликреины из калликреиногенов под действием активаторов (фактор Хагемана, трипсин, адреналин, закисление среды). Калликреины синтезируются в тканях в виде предшественников – прекалликреинов (рис.5):

Метиониллизилбрадикинин

Рисунок 5. Образование кининов

11

Калликреин активирует ХП фактор, хемотаксис, ренин.

Кинины очень быстро инактивируются под действием кининаз (пептидазы): Кининаза 1 – отщепляет аргинин с С – конца Кининаза 2 – расщепляет связь про-фен

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ КИНИНОВ

1.Регуляция гемодинамики: действуют на гладкую мускулатуру сосудов → расслабление → гипотензивный эффект

2.Повышают проницаемость капилляров

3.Стимулируют частоту сердечных сокращения, увеличение ударного объема

4.Вызывают сильные болевые ощущения

5.Повышают тонус гладкой мускулатуры бронх

6.Угнетают всасывание натрия, калия и воды в почечных канальцах, усиливая диурез

7.Стимулируют моторику кишечника

8.Регулируют теплообмен

9.Стимулируют диапедез лейкоцитов

УЧАСТИЕ КИНИНОВ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

1.Воспаление (панкреатиты, аллергия, ожоги)

2.Шок (анафилактический, токсический)

3.Ангионевротический отек (наследственный дефицит ингибитора калликреина)

4.Бронхиальная астма (снижение активности кининаз)

5.Атеросклероз (повышение проницаемости + усиление отложения липидов)

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА (РААС)

Эта система представлена группой пептидов, результатом действия которых является повышение артериального давления. Как известно, величина артериального давлении определяется двумя факторами: 1. объемом сосудистого русла, 2. объемом циркулирующей в нем крови. РААС регулирует оба эти параметра и включает в себя следующие пептиды: ангиотензиноген, ангиотензин-1 (10 АК), ангиотензин-II (8АК), ангиотензин-Ш (7АК).

Ангиотензиноген является неактивным предшественником ангиотензина-1, в которого превращается под действием протеолитического фермента ренина. Ангиотензиноген синтезируется в печени, является гликопротеидом и поступает в кровь. В крови имеется 5 форм ангиотензиногена, которые различаются по углеводному компоненту. Реагируют эти формы с ренином одинаково, но при патологии соотношение их может меняться.

Ренин – протеаза, взаимодействует с ангиотензиногеном и освобождает ангиотензин-1, который находится на N-конце (разрывает пептидную связь между лей-10 лей-11). Ренин синтезируется в клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почки храниться в гранулах. Выработка ренина регулируется тремя группами факторов:

1. Почечный механизм:

а) барорецепторы стенок артерии почки (повышение давления снижает ренин) б) рецепторы для натрия и хлора macula densa (при нагрузке хлором синтез ре-

нина снижается) в) нервные волокна

2.Симпато-адренергический механизм (катехоламины через бета-адренорецепторы).

3.Гуморальный механизм (калий, натрий, ангиотензин-П, вазопрессин снижают синтез ренина).

Активаторами синтеза ренина являются калликреины. плазмин, тромбин.

12

Ангиотензин-1 превращается в ангиотензин-П под действием ангиотензинпревращающего фермента (карбоксикатепсин, кининаза-2, дипептидилкарбоксипептидаза, АПФ). Этот фермент синтезируется в эндотелии сосудов, большей частью остается связанным с клетками. Меньшая его часть поступает в кровь.

Ангиотензин-П может превратиться в ангиотензин-III который является мощным стимулятором синтеза альдостерона.

Наибольшей активностью обладает ангиотензин-П. Этот пептид, во-первых, оказывает сосудосуживающее действие тем самым уменьшает объем сосудистого русла. Во-вторых, стимулирует синтез гормона коры надпочечника –альдостерона. Альдостерон в свою очередь усиливает реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, что приводит к увеличению объема крови. В третьих, ангиотензин-П снижает выработку АДГ, а так же влияет на центр жажды в ЦНС. Результатом перечисленных эффектов является повышение артериального давления.

РААС работает в тесном контакте с калликреин-кининовой системой. Калликреины активируют не только превращение кининогенов в кинины, но и образование активного ренина из проренина.

АПФ превращает ангиотензин-1 в ангиотензин-П одновремнно разрушая кинины.

Кинины Ангиотензин П

+

АПФ - Артериальное

давление

Ангиотензин П

Кинины

Рисунок 7. Регуляция артериального давления

13

МАЛЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ

Малые регуляторные пептиды обнаружены во многих органах и тканях. Они продуцируются клетками, входящими в состав так называемой диффузной эндокринной системы (APUD-системы). В настоящее время описано более 100 пептидов. Ежегодно открывают новые, а у 4-5 известных пептидов находят новые свойства и функции. В эту группу входят: эндорфины, энкефалины, субстанция Р, бомбезин, окситоцин, вазопрессин, пептиды памяти, пептиды желудочно-кишечного тракта и т.д.

В группу нейропептидов входят так называемые опиаты, название которых обусловлено тем, что они связываются с опиатными рецепторами и действуют подобно опию.К ним относятся прежде всего эндорфины и энкефалины По структуре они являются олигопептидами различной длины. У них относительно небольшой срок жизни. Разрушаются они пептидазами: карбокси-, аминопептидазами.

Рецепторы в этим биологически активным соединениям находятся на клеточных мембранах. Выделено 4 типа рецепторов: δ, μ, κ, σ рецепторы. Наиболее изучены μ и δ. В ЦНС через μ-рецепторы опосредуются анальгетические эффекты, а через δ – поведенческие реакции и висцеральные проявления опиатов.. Действуют эти регуляторы через цАМФ и кальций, угнетая активность аденилатциклазы и тем самым снижая уровень цАМФ в клетке.

Эффекты опиатов:

1.Анальгезия,

2.Вызывают эйфорию,

3.Усиливают долговременную память,

4.Регулируют пищевое и питьевое поведение,

5.Гипотермия,

6.Угнетают дыхательный центр,

7.Защищают от стресса (снижают цАМФ),

8.Оказывают модулирующее действие на сердечно-сосудистую, эндокринную, иммунную системы, что проявляется в зависимости от исходного состояния системы. Так,со стороны сердечно-сосудистой системы может наблюдаться 3 типа реакций: а) гипотензивный эффект; б) гипертензивный эффект и в) отсутствие какой-либо реакции вообще.

9.Через рецепторы в миокарде опиаты снижают силу сердечных сокращений (блокируют кальциевые каналы), и обладают антиаритмическим действием.

Влияние на метаболизм:

1.Опиаты обладают антидиуретическим действие, снижают экскрецию натрия, калия и кальция.

2.Снижают выработку инсулина и одновременно потенцируют его периферическое действие. Это приводит к тому, что уровень глюкозы и гликогена не меняется. Кроме того, эти пептиды угнетают действие контринсулярных гормонов т.е. на углеводный обмен проявляется их модулирующее действие.

3.В отношении липидного обмена опиаты обладают способностью снижать количество холестерина, общих липидов, ТАГ в плазме крови.

Возможности применения опиатов в качестве фармакологических препаратов:

1.Лечение заболеваний, развитие которых связанно со стрессовыми ситуациями (гипертония, аритмии, инфаркт миокарда, мигрень, язвенная болезнь и т.д.).

2.Нарушения иммунной системы (аллергии, иммунодепрессия).

3.Ожирение, атеросклероз.

4.Алкоголизм, наркомания.

14

И Н С У Л И Н

Инсулин, участвуя более чем в 20 реакциях, облегчает проникновение глюкозы в клетки жировой и мышечной ткани, принимает участие в процессах получения энергии из глюкозы, в накоплении запасов питательных веществ в виде жира и гликогена в печени и мышцах, препятствует разрешению этих запасов, регулирует поддержание на определенном уровне рН среды, содержание электролитов и т.д.

На обмен веществ инсулин влияет путем постоянного взаимодействия как с гормонами поджелудочной железы (глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид), так и с гормонами, выделяемыми другими эндокринными железами (катехоламины, соматотропин, глюкокортикоиды и т.д.).

Синтез и секреция инсулина

Инсулин представляет собой белок с молекулярной массой 6000, состоящий из 2 полипептидых цепей: А (21 аминокислотный остаток) и В (30 аминокислотных остатка), соединенных друг с другом дисульфидными мостиками.

Инсулин синтезируется в микросомальной фракции β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы в виде одноцепочечного предшественника – проинсулина с молекулярной массой около 9000. Современные исследования показывают, что ближайшим продуктом трансляции проинсулиновой мРНК является более крупный пептид с молекулярной массой 11 500, содержащий 23 дополнительных аминокислотных остатка на аминоконце молекулы. Этот предшественник получил название препроинсулина, и считают, что он быстро расщепляется микросомальными протеазами до проинсулина. Проинсулин накапливается в секреторных гранулах внутри бета-клеток и сохраняется в них до тех пор, пока клетки не получат сигнал о необходимости его выделения. В этот момент проинсулин под действием специфических пептидаз путем отщепления соединяющего пептида (С-пептида) превращается в активный инсулин. Процесс формирования активного инсулина требует наличия цинка. Выделение гормона происходит путем экзоцитоза.

Поступивший в русло крови инсулин неоднороден. Часть его остается в свободном виде, другая часть образует комплексы с белками сыворотки крови – с трансферрином или орозомукоидом (так называемый связанный инсулин). Связанный инсулин является формой его хранения в циркуляции крови и, кроме того, в таком виде инсулин доставляется к жировой ткани и не реагирует с мышечной тканью.

Переход инсулина из связанной формы в свободную происходит за несколько минут, тогда как секреция вновь образованного инсулина, включая превращение проинсулина в инсулин, требует около 60 минут.

Наряду со связанным инсулином в сыворотке обнаружена форма А инсулина. Эта форма активна по отношению к мышечной, но не к жировой ткани, и отличается от свободного и связанного инсулина по молекулярной массе, иммунными, био- и физикохимическим свойствам.

Инсулин инактивируется и деградируется «инсулиназой». Этим термином обозначены две ферментные системы, одна из которых представляет собой глутатион-инсулин- трансферазу, разрушающую дисульфидные мостики между А- и В- цепями инсулина, в результате чего инсулин теряет активность. Вторая система представляет собой инсулинспецифическую протеазу, разрушающую инсулин до аминокислот и малых пептидов. Деградация инсулина происходит в основном в печени и почках.

Регуляция секреции инсулина

Секреция инсулина регулируется прежде всего уровнем глюкозы в крови и ионами кальция, а также аминокислотами – аргинином и лейцином. Влияние желудочно-

15

кишечного тракта на секрецию инсулина может осуществляться с помощью трех механизмов: 1) всасывание пищевых веществ и поступление их в системную циркуляцию; 2) высвобождение желудочно-кишечных гормонов; 3) нейрогенных сигналов, вызываемых приемом пищи. Сумма всех гормональных факторов, которые реагируют на поступление пищи в тонкий кишечник и стимулируют выделение инсулина, получила название инкретина. Сюда входят едва ли не все гастроинтестинальные гормоны: гастрин, секретин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), гастроинтестигнальный пептид (ЖИП). Однако лишь два последних гормона способны стимулировать секрецию инсулина в физиологических условиях.

Стимулируют секрецию инсулина также глюкагон, СТГ и АКТГ. Ингибирующие эффекты на секрецию инсулина обнаружены у соматостатина и катехоламинов.

СТГ оказывают прямое специфическое влияние на панкреатические островки (островки Лангерганса), стимулируя синтез и секрецию как инсулина, так и глюкагона. Причем в большей степени СТГ активирует синтез глюкагона. Поэтому в период роста создаются благоприятные условия для развития гипергликемии. Считают, что СТГ может спровоцировать инсулярную недостаточность за счет избытка глюкагона и повышенного содержания глюкозы в крови в период активного роста (дошкольный и 12-16 лет).

Соматостатины замедляют синтез и глюкагона и инсулина. При этом на синтез инсулина они действуют в меньшей степени, чем на синтез глюкагона. Это приводит к преобладанию эффекта инсулина и снижению глюкагона. Поэтому при стабилизации роста уровень гипергликемии снижается.

Катехоламины (адреналин и норадреналин) тормозят глюкозозависимую секрецию инсулина за счет действия, опосредуемого α-рецепторами островковых клеток.

Инсулин, глюкагон и соматостатин влияют на секрецию друг друга. Так, инсулин угнетает секрецию глюкагона и соматостатина; соматостатин угнетает секрецию инсулина.

В регуляции секреции инсулина принимает участие и ЦНС. Вентролатеральное ядро гипоталамуса выделяет специальный пептид, стимулирующий выделение инсулина; вентромедиальное ядро, действуя через гипоталамический центр блуждающего нерва, оказывает тормозящее действие.

Определенную роль в регуляции секреции инсулина играют и опиоиды (эндорфины и энкефалины). На секрецию панкреатических гормонов эти соединения влияют путем прямого воздействия на островки поджелудочной железы. Они стимулируют секрецию инсулина и глюкагона и тормозят секрецию соматостатина.

Механизм действия инсулина на клетки-мишени

Зависимость различных клеток от инсулина неодинакова. В отношении метаболизма глюкозы ткани надпочечника, гонад, глаза принадлежат к «инсулиннезависимым» и поглощают глюкозу из крови без участия транспортеров, запускаемых инсулином. В то же время скелетные мышцы, липоциты, соединительная ткань, клетки крови и иммунной системы – являются высоко «инсулинзависимыми». Положение печени, почек миокарда и некоторых органов на шкале инсулинзависимости промежуточно.

Все биологические эффекты инсулина целесообразно объединить в 4 группы: 1) очень быстрые (секунды): гиперполяризация мембран некоторых клеток изменения мембранного транспорта глюкозы и ионов; 2) быстрые (минуты): активация или торможение активности многих ферментов, что приводит к преобладанию анаболических процессов; одновременно ингибируются процессы катаболизма; 3) медленные (от минут до часов): повышенное поглощение аминокислот клетками, избирательная индукция или репрессия синтеза ферментов; 4) самые медленные (от часов до суток): митогенез и размножение клеток.

16

Анализ современных данных позволяет утверждать, что все метаболические и ферментативные эффекты инсулина реализуются на уровне цитоплазматической мембраны путем связывания с рецептором (ранние эффекты). В то же время, подобно другим пептидным биорегуляторам, инсулин путем рецепторного эндоцитоза (интернализации) может проникнуть внутрь клетки и далее – в клеточное ядро. В этом случае его отсроченные и хронические эффекты, включая трофическое и морфогенетическое действие, опосредованы прямым взаимодействием гормонрецепторного комплекса с регуляторными элементами генома. Кроме того, оказавшийся внутри клетки гормон-рецепторный комплекс подвергается диссоциации и в этом случае рецептор может вернуться в мембрану (рециклизация рецептора), а гормон – подвергнуться частичной деградации.

Инсулиновые рецепторы обнаружены во многих тканях и локализованы не только в клеточной мембране но и на ядерной, ЭПР, аппарате Гольджи и представляют собой тетрамерные гликопротеиды, состоящие из двух α-субъединиц и двух β-субъединиц Субъединицы связаны между собой дисульфидными мостиками. Процесс связывания инсулина с рецептором требует наличия хрома.

Инсулин связывается с α-субъединицей мембранного рецептора, после чего следует аутофосфорилировании β-субъединицы, которая начинает проявлять активность тирозиновой протеинкиназы. Последняя фосфорилирует ряд клеточных субстратов, давая старт ранним метаболическим эффектам в том числе активирует фосфолипазу С, запускающую фосфатидилинозитоловый каскад посредников метаболических эффектов инсулина. Активация этого фермента ведет к накоплению в клетке диациглицерида (ДАГ) и инозитолфосфоглюкозамиина (ИНФ). ДАГ повышает проницаемость мембран клеток для глюкозы и ингибируется Са-зависимую АТФ-азу, что способствует задержке Са в клетке. ИНФ активирует: 1) протеинфосфатазы , что ведет к снижению активности ряда ферментов углеводного обмена, а также 2) фосфодиэстеразу (ФДЭ), которая превращает цАМФ в АМФ, тем самым снижая количество цАМФ ( рис. 8).

резервы глюкозы и нейтрального жира

Рисунок 8. Механизм действия инсулина на клетку-мишень

17

Действие инсулина на обмен веществ

Углеводный обмен.

Инсулин относится к гормонам, понижающим уровень глюкозы в плазме крови. Его эффекты:

1. Повышает проницаемость мембран клеток мышечной и жировой ткани для глюкозы.

Инсулин активирует:

1.Фосфорилирование глюкозы ( гексокиназа и глюкокиназа)

2.Гликолиз ( фосфофруктокиназа)

3.Пентозный цикл (дегидрогеназа глюкозо-6-фосфата)

4.Окислительное декарбоксилирование ПВК

5.Цикл Кребса

6.Синтез гликогена (гикогенсинтетаза)

Инсулин ингибирует:

1.Глюконеогенез (пируваткарбоксикиназа, фосфатазы фруктозо-1,6-дифосфата и глюкозо-6-фосфата)

2.Распад гликогена (фосфорилаза А)

Липидный обмен: инсулин ингибирует липолиз и кетогенез, способствует липогенезу. Обмен белков: инсулин повышает транспорт аминокислот в клетку, усиливает синтез

белка и тем самым оказывает стимулирующее действие на рост. Минеральный обмен: инсулин участвует в поддержании внутриклеточной ионной

среды организма: повышает ток в клетку ионов натрия, калия, магния, фосфатов.

«Мозговой» инсулин и ЦНС

В мозге есть инсулин и рецепторы к нему в различных структурах мозга. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проницаем для инсулина. Количество мозгового инсулина выше уровня инсулина в плазме крови. Наибольшее содержание этого гормона обнаружено в гипоталамусе, мозжечке, коре больших полушарий, среднем мозге. Обнаружен инсулин в периферической нервной системе.

Рецепторы к инсулину обнаружены в нейронах, глиальных клетках, эндотелии микрососудов мозга, в различных отделах ЦНС. Помимо структурных и биохимических различий инсулиновые рецепторы в глиальных и нервных клетках имеют различные функции. Инсулинрецепторный комплекс в нервных клетках регулирует поступление норадреналина в нейрон и не влияет на потребление глюкозы, тогда как в глиальных клетках присоединение инсулина к рецептору запускает процессы, регулирующие поступление и утилизацию глюкозы.

Происхождение «мозгового» инсулина. На этот счет существует 2 гипотезы:

1.Поступление панкреатического инсулина через ГЭБ путем активной экстракции из плазмы крови (эндоцитоз, рецепторное связывание)

2.Продукция инсулина нервными клетками. Эта гипотеза имеет косвенные доказательства.

Роль инсулина в ЦНС

1.Периферический инсулин обеспечивает прохождение глюкозы через ГЭБ, регулируя синтез переносчиков глюкозы.

2.Инсулин способствует поступлению глюкозы в глиальные клетки и не влияет на потребление глюкозы нейронами.

3.Инсулин усиливает синтез ДНК в эндотелии мозговых сосудов

4.Гормон влияет на синтез белков мозга, рост и ветвление дендритов, количество межнейрональных контактов, потенцирует работу нервно-мышечных синапсов, опосредует действие стероидных гормонов на рост и развитие мозга.

18

5.У взрослых животных экспрессия и продукция рецепторов инсулиноподобных факторов роста - инсулинзависимые процессы.

6.Инсулин снижает поступление норадреналина в нейроны.

7.При сахарном диабете снижается количество предшественников и метаболитов нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина).

8.Инсулин рассматривается как вещество, информирующее ЦНС о состоянии углеводного обмена, а также как регулятор массы тела. Через рецепторы мозговой ткани инсулин может оказать влияние на структуры, регулирующие потребление пищи.

9.Инсулин необходим на ранних стадиях развития плода для нормальной организации растущего мозга, дифференцировки нейронов

10.Ядерные рецепторы обеспечивают выход матричной РНК в цитоплазму более чем для 50 белков

11.Инсулин обеспечивают рост отростков нервных клеток.

БИОХИМИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Сахарный диабет – хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма, характеризующееся нарастающей гипергликемией, глюкозурией, развитием осложнений, в основе которых лежат повреждения сосудов, а также нейропатия. Основную роль в развитии сахарного диабета играет инсулиновая недостаточность, которая может быть абсолютной и относительной.

При абсолютной инсулиновой недостаточности уровень инсулина в крови снижается в результате нарушения синтеза и секреции гормона. Относительная инсулиновая недостаточность обусловлена внепанкреатическими механизмами, из которых наибольшее значение имеют связывание с белком и переход инсулина в малоактивную форму, избыточное разрушение его ферментами печени, нарушение реакции периферических тканей на инсулин, влияние гормональных и негормональных антагонистов инсулина и другие механизмы. Синтез и секреция инсулина при относительной его недостаточности существенно не изменяется.

Первичный сахарный диабет – расстройство механизмов инсулиновой регуляции метаболизма. Это заболевание может быть вызвано либо деструкцией β-клеток панкреатических островков и абсолютной инсулиновой недостаточностью, либо комбинацией первичной резистентности тканей-мишеней к инсулину, а β-клеток – к

глюкозе, порождающей относительную недостаточность инсулина. Первичный сахарный диабет (СД) делится на 2 типа:

Первичный сахарный диабет 1 типа (синонимы: инсулинзависимый,

гипоинсулинемический, юношеский, ювенильный, ИЗСД). Эта форма характеризуется острым началом, склонностью к развитию кетоацидоза. Чаще встречается у детей. ИЗСД-результат длительного деструктивного процесса β-клеток. Механизмы развития: генетически детерминированные нарушения клеточного и гуморального иммунитета; вирусные или другие повреждения бета-клеток без аутоиммунизации; комбинация первых двух.

Первичный сахарный диабет П типа (синонимы: инсулиннезависимый,

гиперинсулинемический, взрослых, пожилых, тучных, ИНСД) Этот тип заболевания чаще встречается у взрослых. Склонность к ацидозу не отмечается Механизмы развития: нарушение регуляции синтеза и секреции инсулина; нарушение рецепторного звена; нарушение пострецепторных механизмов, принимающих участие

в реализации биологического эффектов.

поджелудочную железу или систему регуляции углеводного метаболизма. К этой группе относятся:

Вторичный диабет, вызванный неаутоиммунной деструкцией панкреатических β- клеток при поражении поджелудочной железы (хронический панкреатит, рак, гемохроматоз и т.д.).

Вторичный диабет, вызванный эндокринными расстройствами с гиперпродукцией контринсулярных гормонов (синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, глюкогонома).

Вторичный ятрогенный диабет при применении медикаментов (АКТГ, кортикостероиды).

Биохимические нарушения при недостаточности инсулина включают:

1.Гипергликемию, вызванную нарушением транспорта глюкозы в клетки и компенсаторно ускоренным распадом гликогена. Росту содержания глюкозы способствует также и активация глюконеогенеза в связи со снятием репрессорного действия инсулина на синтез ключевых ферментов глюконеогенеза и усиленной секрецией глюкокортикоидов, индуцирующих продукцию ферментов глюконеогенеза (фосфоенолпируваткарбоксикиназы) в печени и почках.

2.Глюкозурию и полиурию, сопровождающиеся нарушением способности почечных канальцев к реабсорбции глюкозы (транспортная глюкозурия), вместе с которой выделяется много воды. Больной испытывает чувство жажды и голода.

3.Кетонемию и кетонурию обусловленную тем, что дефицит глюкозы в клетках приводит к более интенсивному использованию в качестве источника энергии липидов. Ацетил-КоА, образующийся усиленно при распаде жиров, не сгорает полностью в цикле Кребса, и часть его идет на синтез кетоновых тел. Избыточное накопление последних обуславливает их выделение с мочой. Накопление кетоновых тел вызывается еще и тем, что в отсутствие инсулина затормаживаются реакции цикла Кребса.

4.Нарушение кислотно-щелочного равновесия объясняется накоплением кислых продуктов – кетоацидозом. Вначале процесс компенсирован за счет полной нейтрализации кислых оснований буферными системами. По истощению буферной емкости рН смещается в кислую сторону (некомпенсированный метаболический ацидоз).

5.Отрицательный азотистый баланс. Усиление глюконеогенеза с использованием гликопластических аминокислот приводит, с одной стороны, к потере аминокислот и нарушению синтеза белков, с другой – к повышению синтеза мочевины.

6.Гиперосмотическую дегидратацию в связи с выделением с мочой большого количества глюкозы, кетоновых тел, азотсодержащих продуктов и натрия. Клеточная дегидратация с поражением функции мозга ведет к развитию диабетической комы.

ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

При сахарном диабете вследствие наличия гипергликемии активируется процесс неферментативного гликозилирования различных белков, что отражается на изменении их структуры и функций:

1.Гликозилирование гемоглобина повышает его сродство к кислороду, способствуя развитию гипоксии;

2.Гликозилирование коллагена снижает его эластичность, растворимость, чувствительность к протеолитическим ферментам. При диабете гликозилирование коллагена стимулирует развитие контрактур, индуративных уплотнений в коже. Нарушается функция базальных мембран (утолщение), мембран эритроцитов:

увеличение проницаемости с выходом из клетки АТФ, усиливается адгезия эритроцитов на эндотелии сосудов, снижается деформируемость клеток,

20