Биохимия / Обмен Липидов. Метода. БХ
.pdf
2.5.3. Синтез других высших жирных кислот
Из пальмитиновой кислоты в клетках могут синтезироваться другие высшие жирные кислоты. Насыщенные ВЖК синтезируются путем последовательного удлинения углеводородного радикала на два углеродных атома в ферментных системах клетки, отличных от пальмитоилсинтетазы. Источником двухуглеродных фрагментов при синтезе других ВЖКв цитозоле служит малонил-КоА, тогда как в митохондриальных системах удлинения ацильного радикала используется ацетил-КоА.
Мононенасыщенные или моноеновые ВЖКсинтезируются в клетках из насыщенных жирных кислот с тем же числом атомов углерода. Двойная связь образуется в первую очередь между 9 и 10 атомами "C" углеродной цепи при участии микросомальной десатуразной системы. Принцип ее работы представлен на схеме:
Дополнительные двойные связи в молекулу ненасыщенной жирной кислоты в клетках животных могут вводиться только в участок углеродной цепи между карбоксильной группой и уже имеющейся двойной связью. Поэтому животные не способны синтезировать такие полиеновые высшие жирные кислоты, как линолевая или линоленовая. Арахидоновая кислота может синтезироваться в клетках животных из одной из линоленовых кислот, однако в условиях недостаточного поступления линоленовой кислоты с пищей арахидоновая кислота также становится незаменимой жирной кислотой.
3.1. Обмен триглицеридов в тканях
Триглицериды синтезируются в клетках различных органов и тканей в качестве резервных питательных веществ, однако их синтез с наибольшей интенсивностью протекает в клетках печени и в клетках жировой ткани. Для синтеза необходимы ВЖК и глицерин. ВЖК или поступают в клетки из плазмы крови, или же синтезируются в них из ацетил-КоА.
Синтез ТАГ возникает при избытке энергии. Это форма депонирования липидов. Синтез ТАГ может идти как с поступившими ЖК, так и с синтезированными. Путь синтеза ТАГ аналогичен-глицерофосфатному пути ресинтеза в энтероцитах.
ВЖК участвуют в биосинтезе триглицеридов в виде своих активированных производных - ацилКоА. Необходимый для синтеза 3-фосфоглицерин образуется или путем восстановления фосфодигидроксиацетона (реакция катализируется глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой за счет обратимости ее действия), или за счет фосфорилирования свободного глицерина (реакция катализируется АТФ-зависимой глицеринкиназой).
После образования 3-фосфоглицерина за счет двух последовательных реакций ацилирования образуется фосфатидная кислота. От нее гидролитическим путем отщепляется остаток фосфорной кислоты с образованием диглицерида, а затем с помощью еще одной реакции ацилирования завершается синтез триацилглицерина.
Синтез резервных триацилглицеринов идет в основном в период абсорбции продуктов пищеварения и поступления их во внутреннюю среду организма. В постабсорбционном периоде идет мобилизация резервных триглицеридов. Они расщепляются в клетках под действием ферментов липаз. При распаде триглицеридов в липоцитах жировой ткани по последним данным работают три различных фермента Наименьшей активностью среди трех ферментов, участвующих в расщеплении
триацилглицерина обладает триацилглицеридлипаза, поэтому активностью именно этого фермента определяется скорость гидролиза триглицеридов в целом. Триацилглицеринлипаза является регуляторным ферментом, активность которого изменяется под влиянием ряда гормонов, таких как норадреналин, адреналин, глюкагон. .
3.2. Обмен фосфолипидов в тканях
ФЛ относятся к сложным липидам, в их молекуле присутствует фосфорная кислота.
21
ФЛ по химическому строению могут быть фосфоацилглицеринами (ФАГ) или сфингомиелинами (СФМ). Молекула ФАГ состоит из трехатомного спирта глицерина, 2-х ВЖК, присоединенных к глицерину эфирной связью, остатка фосфорной кислоты, присоединенному также к глицерину эфирной связью в третьем положении глицерина (фосфатидная кислота) и какой-либо дополнительной группировки, присоединенной фосфоэфирной связью к фосфатидной кислоте. Такими группировками могут быть этаноламин, холин, инозит, серин и другие .
СФМ представляют из себя ФЛ, в которых вместо глицерина содержится другой сложный аминоспирт - сфингозин, к нему присоединяется ВЖК и фосфорилхолин. СФМ в значительных количествах находятся в нервной ткани.
Структурная особенность ФЛ такова, что в них имеется две различных части: неполярный гидрофобный "хвост", состоящий из остатков ЖК, и полярную гидрофильную "голову". Такое строение ФЛ имеет большое биологическое значение.
Функции фосфолипидов (ФЛ).
1)важнейшими составными частями клеточных мембран. Вместе с ХС ФЛ определяют микровязкость клеточных мембран. ХС придает им большую прочность и стабильность, а ФЛ, напротив, придают мембранам большую подвижность. В большинстве клеточных мембран соотношение ХС и ФЛ примерно 1:1. Однако, в разных мембранах это соотношение может немного отличаться. Это зависит и от типа мембраны, и от ее функционального состояния. Например, мембрана клетки, которая находится в состоянии функционального покоя, содержит больше ХС. При каких-либо воздействиях (физико-химических, гормональных и т.д.) состав мембран несколько меняется, и это позволяет клетке наилучшим образом приспособиться к работе в изменившихся условиях.
2)В состав фосфолипидов могут входить полиненасыщенные ВЖК. Это очень важный момент. Во-первых, такие кислоты могут быть источниками гормонов или гормоноподобных веществ, таких как ПГ, простациклины, лейкотриены и т.д. Во-вторых, НЖК могут служить местом, где возможно развитие ПОЛ, а следовательно, именно в этом месте мембраны возможно начальное повреждение клетки.
3)ФЛ входят в состав ЛП плазмы крови и вместе с апоЛП образуют гидрофильную оболочку, благодаря которой нерастворимые в воде НЖ и ХС могут транспортироваться кровью.
4)Отдельно нужно вспомнить о лецитине, который в составе ЛПВП помогает забирать свободный ХС из периферических тканей и, следовательно, играет антиатерогенную роль.
5)ФЛ входят в состав мицелл в желчи, они помогают удерживать от выпадения в осадок ХС и тем самым предотвращают образование желчных камней;
6)ФЛ входят также в состав мицелл в кишечнике, где они вместе с желчными кислотами помогают процессу всасывания ЖК и ХС.
Расщепление ФЛ происходит с помощью ферментов фосфолипаз (ФЛ-аз). В зависимости от того, в каком положении ФЛ-аза отщепляет ЖК, различают:
1)ФЛ-азу А1 (отщепляет ЖК в первом положении).
2)ФЛ-аза А2 (отщепляет во втором положении), в этом случае образуется лизо-ФЛ, соединение увеличивающее проницаемость клеточных мембран. Если, например, в крови накапливается большое количество лизофосфатидилхолина, мембраны эритроцитов подвергаются мощному и быстрому разрушению, происходит обширный гемолиз. Такое явление наблюдается при попадании в организм змеиного яда, содержащего ФЛ-азу А2.
3) ФЛ-за С отщепляет фосфорильное соединение: фосфорную кислоту, связанную с этаноламином, серином или другими группировками. ФЛ-аза С является одним из главных бактериальных токсинов.
3.3. Представление о путях синтеза и распада сфинголипидов
Сфинголипиды, подобно глицерофосфолипидам, не являются незаменимыми компонентами пищи и могут синтезироваться из других соединений. Для их синтеза нужен в первую очередь сфингозин, который образуется в ходе нескольких последовательных реакций из пальмитоилКоА и серина; необходимы активированные жирные кислоты в виде ацил-КоА-производных; необходимы также или активированный холин в виде ЦДФ-холина для синтеза сфингомиелинов,
22
или активированные мономеры углеводной природы в виде их УДФ-производных для синтеза цереброзидов или ганглиозидов. При синтезе ганглиозидов активированной формой сиаловой кислоты является ее ЦДФ-производное.
Расщепление сфинголипидов в клетках происходит в лизосомах при участии имеющихся в этих органеллах различных кислых лизосомальных гидролаз. Углеводные компоненты гликосфинголипидов расщепляются при участии различных лизосомальных гликозидаз. Сфингомиелин расщепляется на церамид и фосфорилхолин при участии сфингомиелиназы. Образовавшийся же при деградации различных сфинголипидов церамид гидролизуется при участии церамидазы на сфингозин и высшую жирную кислоту. Продукты деградации поступают из лизосом в цитозоль, где они могут использоваться в биосинтезах или расщепляться до конечных продуктов.
3.4. Обмен холестерина. ХС содержится в организме либо в виде свободного ХС либо в виде эфиров с длинноцепочечными жирными кислотами.
ХС синтезируется из ацетил-КоА во многих тканях, но главным образом в печени (~50%), в кишечнике (~15%) и в коже. А выводится Х из организма с желчью в виде свободного ХС либо в виде солей желчных кислот.
ХС является чрезвычайно важным для организма соединением:
1)Из него синтезируются другие очень важные стероиды, а именно, кортикостероидные гормоны, половые стероидные гормоны, желчные кислоты, витамин D.
2)ХC входит в состав наружного слоя ЛП плазмы крови.
3)ХC входит в состав всех клеточных мембран. От ХС зависит вязкость (или микровязкость) мембран, а от микровязкости мембран, в свою очередь зависит следующее:
а) функционирование мембранных белков; б) свойства рецепторных белков,
в) активность ферментов, которые расположены в той или иной мембране.
г) от микровязкости зависит сопротивляемость мембран действию электрического тока. При снижении этой сопротивляемости происходит так называемый "электрический пробой". Ток проходит через мембрану, мембрана разрушается, теряет ионы натрия, кальция, другие ионы.
д) от микровязкости зависит деление клеток, е) дифференцировка, ж) межклеточные взаимодействия.
Приблизительно половина ХC, имеющегося в организме, образуется в самом организме путем биосинтеза, а другая половина поступает с пищей.
Путь биосинтеза холестерина: В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту,
II – образование сквалена из мевалоновой кислоты,
III – циклизация сквалена в холестерин. Рассмотрим 1 стадию превращения активного ацетата в мевалоновую кислоту. Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил-КоА является образование ацетоацетил-КоА посредством обратимой тиолазной реакции:
Затем при последующей конденсации ацетоацетил-КоА с 3-й молекулой ацетил-КоА при участии гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтаза) образуется β-гидрокси-β- метилглутарил-КоА:
23
Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторно-го фермента НАДФзависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в мевалоновую кислоту:
ГМГ-КоА-редуктазная реакция – первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина. Она протекает со значительной потерей свободной энергии (около 33,6 кДж). Установлено, что данная реакция лимитирует скорость биосинтеза холестерина. Наряду с классическим путем биосинтеза мевалоновой кислоты имеется второй путь, в котором в качестве промежуточного субстрата, по-видимому, образуется не β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА, а β- гидрокси-β-метилглутарил-S-АПБ. Реакции этого пути идентичны начальным стадиям биосинтеза жирных кислот вплоть до образования ацетоацетил-S-АПБ. В образовании мевалоновой кислоты по этому пути принимает участие ацетил-КоА-карбоксилаза–фермент, осуществляющий превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Оптимальное соотношение малонил-КоА и ацетил-КоА для синтеза мевалоновой кислоты–2 молекулы ацетил-КоА на 1 молекулу малонил-КоА. Участие малонил-КоА–основного субстрата биосинтеза жирных кислот в образовании мевалоновой кислоты и различных полиизопреноидов показано для ряда биологических объектов: печени голубя и крысы, молочной железы кролика, бесклеточных дрожжевых экстрактов. Этот путь биосинтеза мевалоновой кислоты отмечен преимущественно в цитозоле клеток печени. Существенную роль в образовании мевалоната в данном случае играет ГМГ-КоА-редуктаза, обнаруженная в растворимой фракции печени крысы и неидентичная микросомному ферменту по ряду кинетических и регуляторных свойств. Регуляция второго пути
24
биосинтеза мевалоновой кислоты при ряде воздействий отличается от регуляции первого пути, в котором принимает участие микросомная редуктаза. Эти данные свидетельствуют о существовании двух автономных систем биосинтеза мевалоновой кислоты. Физиологическая роль второго пути окончательно не изучена. На II стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален. Реакции II стадии начинаются с фосфорилирования мевалоновой кислоты с помощью АТФ. В результате образуется 5-фосфорный эфир, а затем 5- пирофосфорный эфир мевалоновой кислоты:
5-пирофосфомевалоновая кислота в результате последующего фосфо-рилирования третичной гидроксильной группы образует нестабильный промежуточный продукт–3-фосфо-5- пирофосфомевалоновую кислоту, которая, декарбоксилируясь и теряя остаток фосфорной кислоты, превращается в изопентенилпирофосфат. Последний изомеризуется в диметилаллилпирофосфат:
Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата (диметилаллилпирофос-фат и изопентенилпирофосфат) конденсируются с высвобождением пи-рофосфата и образованием геранилпирофосфата:
25
К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат. В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:
В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН-за-висимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален:
На III стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален-оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший процесс превращения ланостерина в холестерин включает ряд реакций, сопровождающихся удалением трех метильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи в кольце В из положения 8, 9 в положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не изучены). См. схему синтеза холестерина ниже.
У людей содержание ХС в плазме крови составляет около 200 мг/100мл крови. ЛПНП являются главной транспортной системой ХС. Именно ЛПНП переносят ХС в другие ткани, где синтез ХС не такой активный, как в печени. ЛПНП захватываются клетками с помощью специальных рецепторов. Внутри клеток (в лизосомах) ЭХ подвергаются действию ХЭ-азы, освобождается свободный ХС, который используется клетками для разных нужд: для построения мембран или для специфических функций: в печени из ХС синтезируются желчные кислоты, в коже - витамин D3, в надпочечниках - стероидные гормоны. Кроме того, все клетки нуждаются в ХС для построения своих мембран. Если клетка не использует ХС, то он снова превращается в ЭХС с помощью фермента АХАТ. АХАТ переносит на свободный ХС ацильный остаток с активной формы ВЖК. При этом образуются эфиры ХС. В таком виде ХС запасается клеткой. ЭХ - транспортная и депонируемая форма ХС. В конечном итоге весь ХС, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и экскретируется с желчью либо в виде ХС, либо в виде солей желчных кислот. Из организма человека ежедневно выводится около 1г ХС. Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты, оставшаяся часть выводится в виде нейтральных стероидов.
26
Биосинтез желчных кислот: первичные ЖеК синтезируются в печени из ХС - это холевая и хенодезоксихолевая кислоты. Главным ферментом в этом процессе является 7-альфа- гидроксилаза. В этой реакции участвует О2, НАДФН2 и цитохром Р-450. При недостатке аскорбиновой кислоты (витамин С) образование ЖеК тормозится, это приводит к накоплению ХС и атеросклерозу.
В норме ЖеК поступают в желчь в виде конъюгатов с глицином и таурином (NH2-CH2-CH2- SO3H). При этом образуются гликохолевая и таурохолевая кислоты. В кишечнике часть первичных ЖеК под действием кишечных бактерий превращается во вторичные ЖеК: из холевой кислоты образуется - дезоксихолевая, из хенодезоксихолевой - литохолевая кислота.
Из организма человека ежедневно выводится около 1г Х. Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты. Оставшаяся часть выводится в виде нейтральных стероидов.
Другие продукты метаболизма ХС:
1) ХС является предшественником стероидных гормонов в половых железах и коре надпочечников.
2) При всасывании ХС в кишечнике часть его превращается в 7-дегидроХС. Это молекула ХС, у которой в 7-м положении отнимается водород. Такое же превращение происходит также в коже и некоторых других тканях. В коже накапливается запас 7-дегидрохолестерина, из которого под влиянием УФО образуется витамин Д3.
27
Ключевая роль в регуляции синтеза ХС в клетках принадлежит ферменту ГМГ-КоА-редуктазе. При повышении содержания ХС в клетке, вне зависимости от того, синтезирован он в данной клетке или поступил в клетку извне, происходит снижение ГМГ-КоА-редуктазной активности в клетке. Установлено, что в данном случае речь не идет о прямом влиянии ХС на активность фермента, в основе ингибирующего эффекта лежат другие механизмы. В литературе обсуждается несколько вариантов этих механизмов:
Во-первых, ГМГ-КоА-редуктаза встроена в мембраны эндоплазматической сети, в связи с чем накопление ХС в этих мембранах может привести к конформационным изменениям мембраны, а, следовательно, и к изменению конформации фермента, понижающему его активность.
Во-вторых, накопление ХС в клетке приводит к увеличению содержания в ней гидроксипроиз водных ХС, последние в комплексе с белком-переносчиком проникают в ядро и там угнетают транскрипцию гена, ответственного за синтез ГМГ-КоА-редуктазы. Угнетение транскрипции гена приводит к снижению количества фермента в клетке и торможению синтеза ХС.
В третьих, активность ГМГ-КоА-редуктазы может регулироваться путем фосфорилирования - дефосфорилирования фермента при участии цАМФ-зависимой пртеинкиназы и фосфопротеинфосфатазы, однако в последнем случае речь идет не о внутриклеточной регуляции синтеза ХС, а об изменение активности фермента в ответ на внешний регуляторный сигнал, например в ответ на появление в окружающей среде того или иного гормона.
3.5. Липидтранспортная система плазмы крови 3.5.1. Общая характеристика липидтранспортной системы
Липиды практически нерастворимы в воде, в связи, с чем возникают проблема с их транспортом
ворганизме. Мы уже частично касались этой проблемы, когда обсуждали транспорт липидов, поступающих из кишечника во внутреннюю среду организма, или жирных кислот из липоцитов
вклетки других органов и тканей. Рассмотрим пути решения этой проблемы более детально. Прежде всего, следует знать основные показатели содержания липидов в плазме крови натощак для здорового взрослого человека в состоянии покоя. Представленные в далее приведенной таблице значения представляют собой усредненные данные; в различных руководствах по биохимии крови значения этих показателей несколько варьируют, но обычно не выходят из указанных границ.
Все липиды, присутствующие в крови, входят в состав смешанных надмолекулярных белковолипидных комплексов. ВЖК связаны с альбуминами плазмы крови, прочие липиды входят в состав липопротеидов плазмы крови. Любой липопротеид плазмы крови состоит из монослойной амфифильной оболочки, образованной молекулами апо-белков, фосфолипидов, сфинголипидов и свободного ХС, и гидрофобного ядра, в состав которого входят триацилглицерины и эфиры ХС, а также молекулы некоторых других липидов типа витамина Д или витамина Е. У здоровых людей в плазме крови всегда можно обнаружить фракцию липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП). Они являются переходными частицами между ЛПОНП и ЛПНП как по составу, так и по некоторым свойствам, например, по величине плавучей плотности. Фракция липопротеинов высокой плотности состоит из двух подфракций: ЛПВП2 и ЛПВП3. Эти подфракции различаются между собой по содержанию в них ХС: в ЛПВП2 его содержится в среднем около 23%, тогда как в ЛПВП3 - только 17%. При патологических состояниях в крови могут появляться и другие типы липопротеидных частиц, например β-ЛПОНП, ЛПа и др.
Белки, содержащиеся в липопротеидах, получили название апо-белков или апо-протеинов. Известно несколько семейств или классов этих белков: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Д, апо-Е. В пределах каждого семейства имеется несколько индивидуальных белков, обозначаемых обычно с помощью римских цифр. Так, к белкам семейства апо-А относятся белки апо-А-I, апо-А-II и т.д. Апо-белки различных семейств входят в состав липопротеидов различных классов или в виде главных апо-белков, или в виде минорных компонентов. Главными апо-белками являются:
- для ХМ - белки апо-В48, - для ЛПОНП - белки апо-В100 и апо-С,
- для ЛПНП - белки апо-В100, - для ЛПВП - белки апо-А.
28
В то же время в любой из липопротеидных частиц присутствуют и другие апо-белки в качестве минорных компонентов. Так белки семейства апо-Е присутствуют в ЛПОНП, в ЛПНП и в ЛПВП. Липопротеидные частицы в процессе их циркуляции в кровяном русле могут обмениваться своими апопротеинами.
Апо-белки, входящие в состав липопротеидов, во-первых, участвуют в структурной организации липопротеидных частиц; во-вторых, они могут служить кофакторами ферментов (по-видимому, белками-модуляторами), участвующих в обмене липидов липопротеидов: апо-С-II - активатор липопротеидлипазы, апо-А-II активатор печеночной триглицеридлипазы, апо-А-I и апо-С-I -активаторы лецитин-ХС-ацилтрансферазы; в третьих, белки апо-В и апо-Е участвуют во взаимодействии липопротеидных частиц с их рецепторами на поверхности клеток различных тканей; в четвертых, эти белки могут участвовать в переносе молекул липидов между отдельными липопротеидными частицами или между липопротеидами и мембранами клеток.
3.5.2. Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП
Основная масса липопротеидов очень низкой плотности или ЛПОНП образуется в печени и участвует в транспорте синтезированных в гепатоцитах липидов к клеткам различных органов или тканей, т.е. участвует в транспорте эндогенных липидов. Небольшая часть ЛПОНП, как мы уже упоминали, образуется в кишечнике, принимая участие в транспорте экзогенных липидов.
Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апопротеина В100 на рибосомах, параллельно в гладком эндоплазматическом ретикуме идет синтез липидных компонентов ЛПОНП: триглицеридов, фосфолипидов и ХС. Комплексы, состоящие из апо-протеинов и синтезированных липидов, представляющие собой так называемые насцентные ЛПОНП, поступают в аппарат Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию, а затем путем обратного пиноцитоза поступают в кровяное русло. В русле крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апо-С и апо-Е, источником которых, вероятно являются липопротеиды других классов, уже циркулирующие в крови. В результате обогащения апобелками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП.
Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия капилляров периферических органов и тканей, куда они доставляются током крови. Под действием имеющейся на клетках эндотелия липопротеидлипазы происходит гидролиз триглицеридов ЛПОНП с образованием глицерина и высших жирных кислот. Продукты гидролиза поступают в клетки органов и тканей, хотя часть их может уносится током крови в другие органы. Потеряв в ходе воздействия на них липопротеидлипазы большую часть своих триглицеридов ЛПОНП превращаются в липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП).
Примерно 50% образовавшихся ЛППП захватываются печенью с помощью имеющихся в гепатоцитах В,Е-рецепторов. Эти рецепторы способны избирательно связать липопротеидные частицы, в составе которых имеются апопротеины В или апопротеины Е. К ним, в частности, относятся и ЛППП. После рецепторного захвата ЛППП-рецепторные комплексы поступают в гепатоциты, где и расщепляются. Вторая часть ЛППП превращается в русле крови в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). Мехинизм превращения ЛППП в ЛПНП до конца не ясен. Наиболее вероятным является предположение, согласно которому ЛППП подвергаются в русле крови воздействию еще одного фермента - печеночной триглицеридлипазы (гепариносвобождаемая липаза печени), под действием которой продолжается гидролиз триглицеридов со снижением их содержания в липопротеидной частице в конечном итоге в среднем до 8%. В результате ЛППП превращаются в ЛПНП.
При утилизации ЛПНП в клетках периферических органов и тканей на первом этапе ЛПНП проникают из кровяного русла в межклеточное пространство или путем активного переноса через клетки эндотелия, или же через межэндотелиальные щели. Затем ЛПНП взаимодействуют с рецепторами ЛПНП (В-рецепторы) на поверхности клеток разного типа. Образующийся комплекс поглощается клетками и поступает в лизосомы, где и происходит его полное разрушение, а продукты расщепления ЛПНП используются клетками.
ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в основном ХС ( 50% массы ЛПНП) и в какой-то мере фосфолипидами ( 22% массы ЛПНП).
29
Фосфолипиды используются клетками для построения или обновления своих мембран. ХС, поступающий в составе ЛПНП, также используется в клетках для построения мембран. Избыточный ХС подвергается этерификации при участии фермента ацил-КоА-ХС ацилтрансферазы (АХАХ) и резервируется в клетке в виде вакуолей, содержащих преимущественно олеиновые эфиры ХС. Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются, а продукты их расщепления: аминокислоты, глицерин и ВЖКутилизируются клетками.
Избыток ХС в мембранах клеток нарушает их микровязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспортных систем. Другими словами, избыток ХС оказывает на клетки токсический эффект. Клетки периферических тканей располагают несколькими механизмами, предотвращающими избыточное накопление ХС в их мембранах. Во-первых, при избыточном поступлении ХС в клетку за счет рецептор-опосредованного захвата ЛПНП, количество В- рецепторов на поверхности клетки уменьшается. Во-вторых, излишнее накопление ХС в мембранах тормозит работу собственного механизма синтеза ХС в клетке путем угнетения активности ГМГ-редуктазы. Наконец, в третьих, избыток ХС активирует работу АХАТ, переводя тем самым молекулы свободного ХС в его эфиры, последние же резервируются в клетке в составе специальных вакуолей.
В печени ситуация несколько иная, так как ХС, поступающий в гепатоциты вместе с ЛПНП, может или использоваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц, или может превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в желчь и выводиться вместе с ней в кишечник. Следует отметить, что в последнее время появилось представление о двух раздельных пулах ХС в гепатоцитах. Один пул формируется за счет его синтеза и используется для образования липопротеидов различных классов. Другой пул формируется в основном за счет ХС, поступающего в гепатоциты из крови в составе ЛППП, ЛПНП и ЛПВП; этот ХС или используется для синтеза желчных кислот, или секретируется в желчь. Насколько это представление справедливо - покажет время.
3.5.3. Метаболизм ЛПВП
Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), циркулирующих в крови, формируется из трех источников: за счет их образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за счет их образования из ремнантных хиломикронов.
При образовании ЛПВП в печени вначале из липидов и апобелков, главным из которых является апо-А, формируются насцентные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными, хотя
иминорными белковыми компонентами ЛПВП являются апо-Е, апо-С и фермент лецитин- холестерин-ацилтрансфераза (ЛХАТ). ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном монослое липопротеида фосфолипидом и ХС с образованием эфира ХС. Эфиры ХС являются полностью гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внешнего монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная часть постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий в кровоток. ЛПВП являются липопротеидными частицами, осуществляющими захват избыточного ХС из мембран клеток периферических тканей и транспортирующими этот ХС или в печень, или в кишечник. В печени этот ХС превращается в желчные кислоты, а его избыток может секретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь
идалее поступать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку кишечника ХС или используется для синтеза хиломикронов и ЛПОНП, или же может секретироваться в просвет кишечника. В любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать выведению излишнего ХС из организма.
Возможен другой вариант поступления ХС с ЛПВП в гепатоциты: на поверхности гепатоцитов имеется специальный фермент гепарин-освобождаемая липаза (ГОЛП). Этот фермент катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при их контакте с поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в наружном монослое ЛПВП нарушается баланс между количеством ХС и фосфолипидов, который восстанавливается за счет перехода части ХС, ставшего избыточным, с ЛПВП в гепатоцит.
30