Добавил:
Yuppie_ModeratorNGMU
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:lektsii_farma_khor / 3-32-1-Гормональные средства белково-пептидной природы
.txt СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Глава 32. ГОРМОНЫ, ИХ АНАЛОГИ И АНТАГОНИСТЫ.
Гормоны (от греч. hormao – возбуждаю, привожу в действие) – биологически активные вещества, обеспечивающие координацию процессов роста, обмена веществ и размножения, вырабатываемые клетками эндокринной системы. Термин “гормон” предложен Bayliss и Starling.
Эндокринная система состоит из желез внутренней секреции и клеток APUD-системы (системы захвата предшественников аминов и их декарбоксилирования), расположенных диффузно в органах и тканях (печени, почках, желудке и др.).
Железы внутренней секреции не имеют выводных протоков и выделяют (инкретируют) гормоны непосредственно в системный кровоток, в лимфатическую, межклеточную или церебральную жидкость.
Трансаденогипофизарный (гуморальный) способ гормональной регуляции осуществляется по принципу «обратной связи»:
Гипоталамус продуцирует рилизинг-гормоны (рилизинг-факторы), стимулирующие (либерины) или тормозящие (статины) инкрецию соответствующих тропных клеток передней доли гипофиза (аденогипофиза), которые, в свою очередь, продуцируют соответствующий тропный гормон. Тропный гормон передней доли гипофиза выделяется в кровь и достигает соответствующей эндокринной железы, стимулируя ее инкреторную активность.
Гормоны железы выделяются в системный кровоток, достигают специфических рецепторов тканей-мишеней. Кроме того, гормоны периферических желез, стимулируя специфические рецепторы гипоталамуса («длинная обратная отрицательная связь») и гипофиза («короткая обратная отрицательная связь»), тормозят продукцию соответствующих рилизинг-гормонов гипоталамуса и тропных гормонов аденогипофиза.
Парагипофизарный (нейро-гуморальный) способ гормональной регуляции (мозговой слой надпочечников, паращитовидные железы, ?-клетки поджелудочной железы и др.), осуществляет секреторное, сосудистое и трофическое влияние ЦНС на железы внутренней секреции.
При дефиците или избытке образования и выделения гормонов, а также при нарушениях их рецепции развиваются эндокринные расстройства.
С целью коррекции эндокринных расстройств применяют препараты естественных гормонов, их синтетические аналоги, заменители (вещества с гормоноподобным действием), антагонисты гормонов (блокаторы специфических рецепторов гормонов, антигормоны).
Целью применения гормональных средств являются:
1. Заместительная терапия – введение препарата гормона в физиологических дозах при недостаточной его продукции в организме (инсулинотерапия при сахарном диабете, поддерживающие дозы глюкокортикоидов при индуцированной атрофии коры надпочечников).
2. Стимуляция функции эндокринных желез– применение препаратов тропных гормонов передней доли гипофиза (кортикотропин при атрофии коры надпочечников); применение блокаторов специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к активации выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза (кломифен при ановуляторном бесплодии)
3. Подавление функции эндокринных желез – угнетение синтеза гормона в самой железе (тиамазол при гипертиреозе); стимуляция специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы большими дозами гормонов периферических желез, что приводит к угнетению выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза (противозачаточные средства, противоопухолевые средства).
4. Ф а р м а ко д и н а м и ч е с к а я т е р а п и я – использование гормональных препаратов для лечения неэндокринных заболеваний (кортикостероидные гормоны при воспалении, аллергии, шоке).
В соответствии с химической структурой, различают три группы гормонов:
1. Гормоны - производные аминокислот –
Гормоны щитовидной железы, эпифиза, мозгового слоя надпочечников.
2. Гормоны белкового и пептидного строения –
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной железы, паращитовидных желез.
3. Гормоны стероидной структуры –
Гормоны коры надпочечников, половые гормоны.
Первичной “мишенью” для действия гормонов являются специфические рецепторы.
Типовые механизмы действия гормонов:
1. Цитозольный (прямой) механизм – гормоны стероидной структуры, гормоны щитовидной железы.
2. Мембранно-локальный или мембранно-внутриклеточный (косвенный) механизм – гормоны белково-пептичной структуры и производные аминокислот.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА
Гипоталамус и гипофиз можно рассматривать, как центральные звенья регуляции эндокринной системы.
Препараты гормонов гипоталамуса и средства, регулирующие выделение тропных гормонов гипофиза
Протирелин, Соматостатин, Октреотид, Ланреотид, Гонадорелин, Даназол
П р о т и р е л и н – синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона (ТРГ), трипептидной структуры (5-оксо-L-пролил-L-гистидил-L-пролинамид). Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и пролактина передней долей гипофиза. Пик стимулированной концентрации ТТГ отмечается через 20 - 30 минут после внутривенного введения, и возвращается к исходному уровню через 2 - 3 часа.
Показания к применению: дифференциальная диагностика дисфункций щитовидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз, гипертиреоз. Вывод о характере поражения делается на основании изменения уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до и через 30 минут после внутривенного введения протирелина). Диагностика гипо-, и агалактии у женщин.
Побочные эффекты: головная боль, колебания артериального давления, тревожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покраснение и болезненность на месте инъекции.
С о м а т о с т а т и н – синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуцироваться в гипоталамусе и оказывать гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях, (слизистая оболочка желудка, поджелудочная железа и др.), где выполняет функции паракринного ингибитора секреции.
Ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Последнее свойство и определяет основную сферу применения этого препарата в клинической практике – для остановки кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода (а также для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе, и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желчных протоков).
Использование соматостатина по другим показаниям ограничено короткой продолжительностью действия этого препарата (Т1/2 от 2-3 до 3-6 минут). Невысокая продолжительность действия обусловлена тем, что препарат легко деградирует под действием эндопептидаз и аминопептидаз плазмы крови. Применяется внутривенно капельно. Может вызвать головокружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.
О к т р е о т и д - синтетический октапептидный аналог соматостатина. В отличии от соматостатина, действующего непродолжительно, октреотид имеет Т1/2 около 100 минут и действует продолжительно, в среднем около 12 часов. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октреотида соответствуют таковым у соматостатина, а значительно большая продолжительность действия позволяют расширить сферу применения этого препарата.
Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков и невозможности хирургического лечения. Язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). Для остановки и профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).
Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.
Л а н р е о т и д - действует аналогично (но еще более продолжительно). Его Т1/2 составляет 2,7 – 7,7 суток. Вводят его внутримышечно один раз в 10 - 14 суток.
Выделение некоторых тропных гормонов передней доли гипофиза может регулировать дофамин. Гормоном (в строгом смысле этого слова) он не является (см. раздел «Дофамин и дофаминергические препараты»), но играет существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина) и гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано с его способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применяют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гемато-энцефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства.
Г о н а д о р е л и н, и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ), представляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГТРГ. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотропных клеток передней доли гипофиза, что приводит (через систему вторичных мессенджеров – ДАГ и И-3-Ф) к увеличению продукции и выделению этими клетками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).
Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин, и тестостерона у мужчин).
Однако, такое действие проявляется при однократном или прерывистом (“пульсирующем”) введении препарата. Если же в течении длительного времени в плазме крови поддерживается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим.
Это связано с десенситизацией гипофизарных рецепторов к ГТРГ. Примерно к 14 дню от начала применения препарата, снижается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза. Это приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов. Это, в свою очередь тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей.
Обеспечить постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки ГТРГ:
Б у с е р е л и н выпускается в виде капель в нос (t1/2=3ч), и в виде имплантанта - Супрефакт-депо, биотрансформирующегося более 2 месяцев.
Т р и п т о р е л и н выпускается в виде микрокапсул для приготовления суспензии для инъекций (t1/2=7,6ч.)
Г о с е р е л и н в капсуле-депо для подкожного введения (t1/2= 2-4ч)
Имплантант Супрефакт-депо вводят под кожу живота один раз в 2 месяца, капсулу-депо (Золадекс) вводят под кожу живота один раз в 28 суток, суспензию микрокапсул (Декапептил-депо) вводят подкожно или внутримышечно один раз в 28 суток. Капли в нос применяют 3 раза в сутки с интервалом 6-8 часов.
Показания к применению гонадорелина: бесплодие и рак предстательной железы.
Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, нстабильность артериального давления.
Д а н а з о л – частичный агонист гестагеновых (а также андрогеновых и кортикостероидных) рецепторов стероидной структуры.
Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, первичная меноррагия, мастопатия, наследственный ангионевротический отек.
Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушения функции почек, головная боль, головокружения.
Препараты гормонов передней доли гипофиза
Препараты АКТГ:
Кортикотропин, Тетракозактид
Препараты СТГ:
Соматропин
Препараты гонадотропных гормонов:
Гонадотропин хорионический (ФСГ), Гонадотропин менопаузный (ЛГ), Даназол
Препараты ЛГ:
Пролактин
К о р т и к о т р о п и н - препарат естественного АКТГ, получаемый из гипофиза крупного рогатого скота. Полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Стимулируя специфические рецепторы в коре надпочечников, усиливает продукцию глюкокортикостероидов. Вводится парентерально (чаще внутримышечно), продолжительность действия 6-8 часов. Применяется при вторичной медикаментозной атрофии коры надпочечников (после длительного применения препаратов глюкокортикостероидов). Побочные эффекты связаны с усилением выделения ГКС и проявляются гипертензией, задержкой жидкости в организме, гипергликемией и катаболическим действием на белковый обмен. Кроме того, введение кортикотропина может приводить к усилению выработки антител. С учетом последнего обстоятельства, более предпочтительным является применение синтетического аналога кортикотропина.
Т е т р а к о з а к т и д – синтетический полипептидный аналог адренокортикотропного гормона, состоящий из 24 аминокислотных остатков. Их последовательность повторяет N-концевую часть молекулы АКТГ и полностью сохраняет все его свойства. В отличие от кортикотропина, тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции.
Показания к применения тетракозактида несколько шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений после длительного применения ГКС, но и в комплексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспецифического язвенного колита.
Лечение препаратами АКТГ проводится курсами, поскольку при длятельном непрерывном введении возможно “истощение” надпочечников.
С о м а т р о п и н - аналог человеческого гормона роста, полученный генноинженерным способом. Содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественный соматотропин. Действуя на периферические ткани, стимулирует образование “соматомединов” – инсулиноподобных факторов роста. При этом инсулиноподобный фактор роста, образующийся в печени (ИПФР-1), считается основным фактором анаболического действия гормона роста. Выделяясь из печени, инсулиноподобный фактор роста стимулирует специфические рецепторы в периферических тканях. Это приводит к активации митоген-активной протеинкиназы и усилению тканевого роста, а также к активации некоторых видов промежуточного обмена.
В результате такого действия усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продуктов, задерживается фосфор, кальций и натрий.
Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера).
Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия.
Г о н а д о т р о п и н х о р и о н и ч е с к и й - естественный человеческий хорионический гонадотропин, получаемый из мочи беременных женщин. Он способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. У мужчин стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.
Показания к применению: у женщин – ановуляторное бесплодие, привычное невынашивание беременности, угрожающий самопроизвольный выкидыш; у мужчин – азооспермия, гипогонадизм гипоталами-гипофизарного происхождения.
Побочные эффекты: головные боли, раздражительность, депрессия, кожные высыпания, у мужчин – задержка жидкости в организме.
Г о н а д о т р о п и н м е н о п а у з н ы й - получают из мочи женщин в постменопаузном периоде. Препарат содержит равные количества (по 75 МЕ) естественного человеческого гипофизарного ФСГ и ЛГ. У женщин препарат индуцирует созревание фолликула, у мужчин индуцирует сперматогенез.
Показания к применению: у женщин – ановуляторное бесплодие, у мужчин – нарушения сперматогенеза.
Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников у женщин (дискомфорт внизу живота), кисты яичников.
Препараты задней доли гипофиза
Окситоцин, Демокситоцин, Десмопрессин, Адиурекрин, Гифотоцин, Питуитрин
Задняя доля гипофиза, называемая нейрогипофизом, состоит в основном из окончаний нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в его заднюю долю (образуя гипоталамо-гипофизарный тракт), и заканчиваются сильно утолщенными терминалями, тесно контактирующими с капиллярами, в просвет которых и выделяют два основных гормона: окситоцин (см. также раздел «Средства, стимулирующие мускулатуру матки») и вазопрессин.
О к с и т о ц и н – синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Состоит из пентапептидного цикла (цикл замкнут дисульфидным мостиком между двумя группами цистеина) и боковой цепи из трех аминокислотных остатков. Препарат стимулирует специфические рецепторы матки, в связи с чем повышает тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепторов в миометрии увеличивается с увеличением срока беременности, и соответственно этому возрастает утеротонизирующее действие препарата, которое достигает максимума непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпительиальные клетки молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол, что приводит к облегчению выделения молока. Кроме того, окситоцин обладает слабым вазопрессиноподобным антидиуретическим действием. Препарат вводят внутримышечно или внутривенно, Т1/2 = 3-5 минут.
Показания к применению: для стимуляции родов (поскольку окситоцин не расслабляет шейку матки, применять его можно либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации с препаратами, снижающими тонус шейки матки); для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее недостаточной инволюцией; для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде.
Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия.
Д е м о к с и т о ц и н - синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином в положении 1. От окситоцина отличается устойчивостью к пептидазам, в связи с чем может применяться трансбуккально и внутрь. Т1/2 = 3-5 минут. В отличии от окситоцина не обладает вазопрессиноподобным действием, что позволяет применять его при гипертензии. Показания и противопоказания сходны с таковыми у окситоцина.
Д е с м о п р е с с и н - синтетический пептидный аналог вазопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических рецепторов. Вазопрессиновые V2 –рецепторы находятся в дистальной части нефрона. Они связаны с аденилатциклазой и при их стимуляции в клетках эпителия происходит активация синтеза “водных пор”, а также увеличивается встраивание “водных пор” в люминальные мембраны эпителиоцитов. В результате усиливается реабсорбция воды и проявляется антидиуретическое действие вазопрессина. V1а - рецепторы находятся в артериальных сосудах. Они связаны с фосфолипазой С. При их стимуляции в ангиомиоцитах накапливается IP3 (инозитолтрифосфат) и увеличивается содержание Ca2+, что приводит к повышению тонуса сосудов и артериального давления. Кроме того, препарат увеличивает агрегацию тромбоцитов и повышает активность VIII фактора свертываемости крови (стимуляция соответственно V1, и V2 - рецепторов). Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении (подкожном, внутривенном, внутримышечном, закапывании в нос) и продолжается 8 – 20 часов, несмотря на то, что Т1/2 составляет лишь 75 минут.
Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно).
Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота, боли в животе, связанные со спазмом кишечника.
Несмотря на производство синтетических препаратов гормонов задней доли гипофиза, до сих пор не утеряли значение препараты, получаемые из естественного сырья.
А д и у р е к р и н - препарат лиофилизированного порошка задней доли гипофиза, содержащий вазопрессин. Выпускается в виде капель в нос, применяется при несахарном мочеизнурении и ночном недержании мочи. Эффект наступает через 15 – 20 минут после закапывания и сохраняется до 6 часов. Разовая доза 2-3 капли (4-6 ЕД), суточная доза не должна превышать 10 капель (20 ЕД).
Г и ф о т о ц и н и п и т у и т р и н - препараты, получаемые из задней доли гипофиза убойного скота (крупного рогатого и свиней) и содержащие окситоцин и вазопрессин (см. раздел «Средства, стимулирующие мускулатуру матки»).
Препараты средней доли гипофиза
Интермедин
Средняя доля гипофиза находится под контролем гипоталамических факторов и продуцирует меланоцит-стимулирующие гормоны, стимулирующие пигментные клетки сетчатки.
И н т е р м е д и н - препарат естественного меланофорного гормона, получаемый из гипофиза рогатого скота и свиней. Выпускается в виде порошка во флаконах для приготовления раствора для закапывания в конъюнктивальный мешок. Применяют при гемералопии, дегенеративных изменениях сетчатки, пигментном ретините в виде 5% раствора (по 3 капли в конъюнктивальный мешок каждого глаза). Продолжительность курса – несколько месяцев.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЭПИФИЗА
Мелатонин (Мелаксен),
Эпифиз (шишковидная железа) играет ключевую роль в механизмах циркадианных (околосуточных) ритмов. Гормоном эпифиза является мелатонин. Он образуется в шишковидной железе из серотонина путем ацетилирования и О-метилирования. Инкреция мелатонина зависит от времени суток. Выделение гормона регулируется импульсацией от сетчатки. Афферентация поступает по адренергическим волокнам в супрасхиазматическое ядро гипоталамуса, которое, возбуждаясь, подавляет инкрецию мелатонина при помощи нисходящих адренергических влияний. Таким образом, продукция и выделение мелатонина в светлое время суток снижается, а в темное увеличивается. Рецепторы к мелатонину сопряжены с G-белками. Максимальная концентрация их обнаруживается в центральной нервной системе, где они, вероятно, играют роль в регуляции временной адаптации.
М е л а т о н и н - синтетический аналог естетственного мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин). Нормализует циркадные ритмы, ускоряет адаптацию к быстрой смене часовых поясов, нормализует психо-эмоциональный статус при десинхронозах, регулирует нейро-эндокринные функции, проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства.
Наиболее выраженным является снотворное действие при бессонницах, связанных со сменой часовых поясов. Это проявляется ускорением засыпания, уменьшением количества ночных пробуждений, возрастанием эффективности сна при одновременном увеличении количества и эмоциоциональной насыщенности сновидений.
Не оказывает “последействия” и нормализует самочувствие после утреннего пробуждения.
Кроме того, препятствует развитию депрессий в ответ на сезонное укорочение светового дня, нормализуя настроение, эмоциональную и интеллектуально-мнестическую сферу. Применяется внутрь, за 30 - 40 минут до сна.
Показания к применению: в качестве снотворного средства, для нормализации биологического ритма при смене часовых поясов.
Побочные эффекты: в первую неделю приема возможны отеки и сонливость по утрам.
Противопоказания: аутоиммунные заболевания, заболевания крови (лимфома, лейкемия), почечная недостаточность.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНА ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Дигидротахистерол, Паратиреоидин
Паратгормон и гормон щитовидной железы Кальцитонин регулируют обмен кальция, оказывая взаимно противоположное влияние на его концентрацию в плазме крови (паратгормон-повышает, а кальцитонин снижает). Выделение обоих гормонов регулируется концентрацией ионов кальция в плазме крови.
Паращитовидные железы инкретируют паратгормон. Он представляет собой полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. На мембранах клеток паращитовидных желез имеется так называемый “кальциевый сенсор”. В связи с этим, уровень инкреции паратгормона усиливается при снижении концентрации ионизированного кальция в плазме крови. Выделяющийся паратгормон:
1) Стимулирует активность остеокластов, что приводит к мобилизации кальция из “костных депо”;
2) Снижает выведение кальция почками;
3) Увеличивает всасывание кальция из кишечника.
В результате, концентрация ионизированного кальция в плазме крови возрастает. Кроме того, паратгормон усиливает выведение фосфатов, что приводит к уменьшению их концентрации в плазме крови.
Д и г и д р о т а х и с т е р о л- препарат регулирует фосфорно-кальцевый обмен; повышая уровень кальция в крови за счет увеличения всасывания кальция из кишечника. Препарат регулирует перемещение ионов кальция из костей и стимулирует их реабсорбцию в дистальных отделах почечных канальцев, таким образом, воздействует на кальциевый гомеостаз. Гиперкальциемический эффект дигидротахистерола начинает проявляться через несколько часов после приема раствора внутрь и максимально развивается через 1-2 недели. Продолжительность действия составляет до 9 недель. Быстро всасывается из тонкого кишечника в кровь, связываясь со специфическими альфа-глобулинами для транспортировки. Из побочных эффектов следует отметить: тошнота, отсутствие аппетита, жажда, диарея, бледность кожных покровов, головная боль, сердцебиение.
П а р а т и р е о и д и н - препарат естественного паратгормона, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Применяется внутримышечно или подкожно при спазмофилии и синдроме тетании, связанном с недостаточностью паращитовидных желез. Действие препарата начинается через 4 часа и продолжается около суток. В связи с длительным латентным периодом, при тетании, введению паратиреоидина должно предшествовать применение препаратов кальция. При длительном применении паратиреоидина возможно формирование толерантности (привыкания), в связи с чем применение препарата следует прекращать сразу после устранения гипокальциемии. После отмены паратиреоидина назначают препараты витамина D и диету, богатую кальцием и бедную фосфором.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНА С-КЛЕТОК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Кальцитонин (Кальцитрин, Миакальцик)
Кальцитонин продуцируется С-клетками фолликулов щитовидной железы. Он представляет собой полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Его инкреция усиливается при повышении кальция в плазме крови. Выделяясь, кальцитонин снижает резорбцию кальция из костной ткани и реабсорбцию кальция (и фосфатов) в проксимальных извитых канальцах нефрона, что приводит к понижению концентрации ионов кальция в плазме крови.
Терапевтически ценной является не столько способность гормона вызывать гипокальциемию, сколько способность подавлять декальцификацию костей. Паратгормон стимулирует специфические рецепторы остеокластов и снижает их активность. Таким образом, он препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и других заболеваний, связанных с деструкцией костной ткани. Кроме того, отмечается выраженное болеутоляющее действие, что, вероятно, связано с центральным действием кальцитонина. В медицинской практике применяются препараты естественного кальцитонина, получаемые из разного сырья, а также синтетические аналоги.
К а л ь ц и т р и н – препарат кальцитонина из щитовидных желез свиней. Кальцитрин вводят внутримышечно и подкожно.
Показания к применению: остеопороз, костная болезнь Педжета (деформирующий остит), замедление срастания костей после переломов, боли в костях, связанные с остеолизом.
Побочные эффекты: приливы, головокружения, повышение АД.
М и а к а л ь ц и к – препарат синтетического кальцитонина лосося. По сравнению с кальцитонином млекопитающих, обладает более выраженным аффинитетом к рецепторам. В связи с этим оказывает более выраженное и продолжительное действие. Препарат выпускается в дозированном назальном аэрозоле, содержащем 14 доз (200МЕ каждая). Эффект развивается в течение часа от момента ингаляции. T1/2 16-43 минуты. Суточная доза (200 – 400 МЕ) может быть введена одномоментно. Показания к применению, побочные эффекты и противопоказания такие же как у кальцитрина.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ. АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА
К гормонам, выделяемым щитовидной железой, относятся тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3) и кальцитонин (см. выше).
1) Гормоны щитовидной железы ирают основополагающую роль в регуляции обмена веществ, а также в регуляции процессов роста и развития. Влияние тиреоидных гормонов на обмен веществ проявляется активацией практически всех видов обмена (углеводного, жирового и белкового).
В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и повышением потребности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением работы сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса).
Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются сердце, почки, печень и двигательные мышцы. Половые железы, мозг и селезенка нечувствительны к тиреоидным гормонам.
Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормонов на рост и развитие. Частично это связано с прямым влиянием Т3 и Т4 на ткани. Частично – с их способностью усиливать выделение и эффекты гормона роста. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному формированию скелета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной ткани.
Механизм действия тиреоидных гормонов связан с их способностью стимулировать специфические рецепторы, находящиеся внутри клеток (тиреоидные гормоны – это единственные гормоны, имеющие специфические рецепторы, расположенные в ядре клетки).
После входа в цитоплазму тироксин превращается в трииодтиронин (и, следовательно, может рассматриваться как предшественник трииодтиронина). Стимуляция специфических рецепторов приводит к активации транскрипции матричной РНК и к усилению синтеза белка. Трииодтиронин в 3 - 5 раз активнее тироксина.
Нарушения функции щитовидной железы могут проявляться ее гипофункцией (гипотиреоз) и гиперфункцией (гипертиреоз, тиреотоксикоз).
Гипофункция щитовидной железы проявляется у взрослых микседемой, у детей – кретинизмом. Гиперфункция – базедовой болезнью.
Увеличение размеров щитовидной железы можно обозначить, как “зоб” (струма). Зоб может продуцировать излишние количества тиреоидных гормонов (диффузный токсический зоб, узловой токсический зоб), тогда он протекает с клиническими признаками гипертиреоза. Кроме того, нередки случаи зоба, не сопровождающегося явлениями гипертиреоза. Это так называемый простой, нетоксический зоб. Наиболее частой причиной развития такого зоба является дефицит иода в продуктах питания и развивается он по механизму обратной отрицательной связи. Недостаток иода в периферической крови приводит к усилению продукции ТТГ-РГ гипоталамусом и тиреотропного гормона гипофизом. ТТГ оказывает стимулирующее действие на ткань железы, приводя к ее гипертрофии. Продукция же гормонов щитовидной железой не усиливается по причине дефицита иода и снижения интенсивности иодирования предшественников.
Медикаментозная коррекция расстройств щитовидной железы производится следующими группами препаратов:
1. Средства, используемые при гипотиреозе (средства заместительной терапии, препараты гормонов щитовидной железы).
2. Средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства)
Средства, применяемые при гипотиреозе
Трииодтиронина гидрохлорид (Лиотиронин), Левотироксин натрий, Тиреоидин,
Калия йодид (Йодид), Йодтирокс, Тиреокомб
При гипотиреозе применяют препараты гормонов щитовидной железы, препараты нерадиоактивного неорганического иода, комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного иода.
Препараты гормонов щитовидной железы представлены препаратами из естественного сырья и синтетическими аналогами.
Л и о т и р о н и н - синтетический аналог естественного трииодтиронина (Т3). Восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции. После приема внутрь всасывается на 95% в течение 4 часов. Латентный период 4- 8 часов, Т1/2 = 2,5 суток, максимальный терапевтический эффект наступает через 2 – 3 суток.
Показания к применению: первичный гипотиреоз, микседема, кретинизм, эндемический и спорадический зоб, цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидизмом, гипотиреоидное ожирение, рак щитовидной железы, диагностика гипотиреоза.
Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавление выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи).
Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.
Л е в о т и р о к с и н н а т р и й - является синтетическим аналогом тироксина (Т4). Действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин – лечебный эффект наступает через 3 – 4 суток и достигает максимума через 10 – 15 суток.
Комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина называется т и р е о т о м.
Т и р е о и д и н - препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щитовидных желез убойного скота. Препарат содержит левовращающие изомеры обоих тиреоидных гормонов - тироксина и трийодтиронина. Препарат действует аналогично лиотиронину (см. выше), но несколько слабее (в 3 - 5 раз) влияет на обмен веществ. Показания, побочные эффекты и противопоказания сходны с таковыми для лиотиронина
К а л и я и о д и д – препарат неорганического нерадиоактивного иода. Действие препарата неодинаково в зависимости от применяемых доз и содержания иода в организме. При недостатке иода препарат возмещает его дефицит в организме и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свойство препарата может быть использовано при гипотиреозе. При нормальном содержании йода в организме препарат создает его избыток и, по принципу обратной отрицательной связи, угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом. Это свойство препарата может быть использовано при профилактике эндемического зоба.
Кроме того, калия иодид, накапливаясь в щитовидной железе, защищает ее от действия радиации, препятствуя накоплению в ней радиоактивного иода. В качестве инидивидуального препарата калия иодид используется главным образом для профилактики развития зоба при недостаточности иода (100 - 200 мкг в сутки). При этом могут возникнуть побочные эффекты в виде аллергических реакций, тахикардии и бессонницы.
Для лечения гипотиреоза калия иодид обычно используется в комбинации с препаратами тиреоидных гормонов.
Й о д т и р о к с - комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия иодида.
Т и р е о к о м б - комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия иодида (115 мкг иода).
Средства, применяемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства)
Лечение гипертиреоза осуществляется хирургическими, фармакотерапевтическими методами и их комбинацией.
Фармакотерапевтическая коррекция осуществляется так называемыми “антитиреоидными” препаратами. Они могут быть представлены следующими группами:
1. Препараты, угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом.
Препараты иода
2. Препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов
Тиамазол (Мерказолил, Метизол, Тирозол), Карбимазол
3. Препараты, разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы
Радиоактивный йод (131I)
П р е п а р а т ы й о д а угнетают продукцию тиролиберина и ТТГ аденогипофиза , что приводит к уменьшению образования тиреоидных гормонов. Объем щитовидной железы уменьшается. Препараты йода эффективны в течение 2-3 недель.
Т и а м а з о л является синтетическим антитиреоидным средством (тиреостатик) .Препарат тормозит синтез гормонов щитовидной железы, блокируя систему пероксидаз, что делает невозможным окисление йодидов с превращением их в активный йод, в результате тормозиться йодирование тиреоглобулина и задержка превращения дийодтиронина в тироксин. Угнетает иодирование тирозина, в связи с чем уменьшается синтез трииодтиронина. Препарат быстро всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность его составляет 93% при приеме внутрь.Всасывание тиамазола непредсказуемо при приеме с пищей.Метаболизируется в печени, Т ? составляет 5-6 часов. При применении 30 мг препарата ежедневно его выраженный тиреостатический эффект наступает через 7 недель.Применяется внутрь обычно при диффузном токсическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы (по принципу обратной отрицательной связи). Карбимазол аналогичен по действию тиамазолу.
П р е п а р а т ы р а д и о а к т и в н о г о и о д а (131I) широко используются за рубежом, считаясь антитиреоидными средствами ”первого ряда” Радиоактивный иод захватывается щитовидной железой и включается в тироглобулин (как и нерадиоактивный иод). Изотоп излучает ?–лучи и ?-частицы. При этом ?-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа иода 8 суток, при этом излучение регистрируется около 2 месяцев. После однократного применения, антитиреоидное действие радиоактивного иода сохраняется 1 – 2 месяца.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Поджелудочная железа функционирует как железа наружной и внутренней секреции. Инкреторную функцию выполняет островковый аппарат. Островки Лангерганса состоят из 4 типов клеток:
1) А- (?) клетки, вырабатывающие глюкагон;
2) В- (?) клетки, вырабатывающие инсулин и амилин;
3) D- (?) клетки, вырабатывающие соматостатин;
4) F-клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид.
Функции панкреатического полипептида неясны.
Соматостатин, продуцируемый в периферических тканях (как указывалось выше) выполняет функции паракринного ингибитора секреции.
Глюкагон и инсулин – гормоны, регулирующие уровень глюкозы в плазме крови взаимно противоположным образом - инсулин понижает, а глюкагон повышает. Недостаточность инкреторной функции поджелудочной железы проявляется симптомами дефицита инсулина, в связи с чем его принято считать основным гормоном поджелудочной железы.
Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из двух цепочек – А и В, соединенных между собой двумя дисульфидными мостиками. Цепочка А состоит из 21 аминокислотного остатка, цепочка В – из 30. Инсулин синтезируется в аппарате Гольджи ?-клеток в виде препроинсулина и преобразуется в проинсулин, который представляет собой две цепи инсулина, и соединяющую их цепь С-белка, состоящую из 35 аминокислотных остатков. После отщепления С-белка и присоединения 4 аминокислотных остатков, образуются молекулы инсулина, которые упаковываются в гранулы и подвергаются экзоцитозу.
Инкреция инсулина имеет пульсирующий характер с периодом 15 – 30 минут. В течение суток в системный кровоток выделяется 5 мг инсулина, а всего в поджелудочной железе содержится (с учетом препроинсулина и проинсулина) 8 мг инсулина.
Секреция инсулина регулируется нейрональными и гуморальными факторами. Парасимпатическая нервная система (через посредство М3-холинорецепторов) усиливает, а симпатическая нервная система (через посредство ?2-адренорецепторов) угнетает выделение инсулина ?-клетками. Соматостатин, продуцируемый D-клетками угнетает, а некоторые аминокислоты (фенилаланин), жирные кислоты, глюкагон, амилин и глюкоза усиливают выделение инсулина. При этом уровень глюкозы в плазме крови является определяющим фактором регуляции выделения инсулина.
Инсулин регулирует обмен углеводов, жиров, белков, а также рост тканей. Механизм влияния инсулина на рост тканей тот же, что и у инсулиноподобных факторов роста (соматотропного гормона). Влияние инсулина на обмен веществ в целом можно охарактеризовать как анаболическое (усиливается синтез белка, жиров, гликогена), при этом первоочередное значение имеет влияние инсулина на углеводный обмен.
Вызываемые инсулином изменения обмена веществ в тканях сопровождаются снижением уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемией). Одной из причин гипогликемии является увеличение захвата глюкозы тканями. Движение глюкозы через гистогематические барьеры осуществляется посредством облегченной диффузии (энергонезависимого транспорта по электрохимическому градиенту через специальные транспортные системы). Системы облегченной диффузии глюкозы называются GLUT. Адипоциты и волокна поперечнополосатых мышц содержат GLUT 4, через которые глюкоза и входит в “инсулинозависимые” ткани.
Влияние инсулина на обмен веществ осуществляется при участии специфических мембранных инсулиновых рецепторов. Они состоят из двух ?- и двух ?- субъединиц, при этом ?-субъединицы расположены с наружной стороны мембран инсулинозависимых тканей, и имеют центры связывания молекул инсулина, а ?-субъединицы представляют собой трансмембранный домен с тирозинкиназной активностью и тенденцией к взаимному фосфориллированию.
При связывании молекулы инсулина с ?-субъединицами рецептора происходит эндоцитоз, и комплекс инсулин-рецептор погружается в цитоплазму клетки. Пока молекула инсулина связана с рецептором, рецептор пребывает в активированном состоянии и стимулирует процессы фосфориллирования. После расщепления комплекса рецептор возвращается в мембрану, а молекула инсулина разрушается в лизосомах. Запускаемые активированными инсулиновыми рецепторами процессы фосфорилирования приводят к активации некоторых ферментов углеводного обмена и усилению синтеза GLUT.
При недостаточной продукции эндогенного инсулина возникает сахарный диабет. Его основными симптомами являются гипергликемия, глюкозурия, полиурия, полидипсия, кетоацидоз, ангиопатии и др.
Инсулиновая недостаточность может быть абсолютной (аутоиммунный процесс, приводящий к гибели островкового аппарата) и относительной (у пожилых и тучных людей).
В связи с этим принято различать сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый) и сахарный диабет 2 типа (инсулинезависимый)
ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Препараты инсулина по продолжительности действия делятся на:
1.Короткого действия (6-8 часов)
Инсулин человека, Актрапид, Актрапид НМ, Хумулин Р, Хумалонг.
2.Средней продолжительности действия (12-16 часов)
Инсулин-семилонг СМК, Инсулин-семиленте.
3. Длительного действия (18-28 часов)
Инсулин-лонг, инсулин-ленте, хумулин-ленте, Илетин-ленте.
4. Сверхдлительного действия (28-36 часов)
Хумулин-ультралонг, Инсулин-ультраленте, Илетин- ультраленте.
Препараты инсулина можно рассматривать как универсальные антидиабетические средства, эффективные при любой форме диабета. Препараты инсулина могут производиться из поджелудочных желез убойного скота – это бычий (говяжий) и свиной инсулин. Кроме того, существует генноинженерный способ получения человеческого инсулина. Препараты инсулина, получаемые из поджелудочных желез убойного скота, могут содержать примеси проинсулина, С-белка, глюкагона, соматостатина. Современные технологии позволяют получать высокоочищенные (монокомпонентные), кристаллизованные и монопиковые (хроматографически очищенные с выделением “пика” инсулина) препараты.
Активность препаратов инсулина определяется биологическим путем и выражается в единицах действия. Применяется инсулин только парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно), поскольку, являясь пептидом, разрушается в ЖКТ. Подвергаясь протеолизу в системном кровотоке, инсулин имеет невысокую продолжительность действия, в связи с чем были созданы препараты инсулина пролонгированного действия. Их получают методом преципитации инсулина с протамином (иногда в присутствии ионов Zn, для стабилизации пространственной структуры молекул инсулина). В результате получается либо аморфный солид, либо относительно малорастворимые кристаллы. При введении под кожу, такие формы обеспечивают эффект депо, медленно высвобождая инсулин в системный кровоток. С физико-химической точки зрения пролонгированные формы инсулина являются суспензиями, что служит препятствием к их внутривенному введению. Одним из недостатков пролонгированных форм инсулина является длительный латентный период, поэтому иногда их комбинируют с препаратами инсулина короткого действия. Такая комбинация обеспечивает быстрое развитие эффекта и его достаточную продолжительность.
Инсулин быстрого действия (начало действия обычно через 30 мин; максимум действия через 1,5 – 2 часа, общая продолжительность действия 4 – 6 часов)
Инсулин длительного действия (начало через 4-8 час., пик спустя 8-18 час., общая продолжительность 20 – 30 часов)
Инсулин средней длительности действия (начало через 1,5 – 2 час., пик спустя 3 – 12 час., общая продолжительность 8 – 12 часов)
Инсулин средней длительности действия в комбинациях.
1.
Препараты инсулина быстрого действия могут использоваться как для систематического лечения, так и для купирования диабетической комы. С этой целью их вводят внутривенно. Пролонгированные формы инсулина, являющиеся суспензиями, вводятся только подкожно, для систематического лечения сахарного диабета.
Побочные эффекты. В настоящее время в медицинской практике применяются либо генноинженерные человеческие инсулины, либо высокоочищенные свиные. В связи с этим осложнения инсулинотерапии встречаются относительно редко. Возможны аллергические реакции, липодистрофии на месте инъекций. При введении слишком высоких доз инсулина или при недостаточном поступлении алиментарных углеводов может развиться чрезмерная гипогликемия. Ее крайним вариантом является гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и являениями сердечно-сосудистой недостаточности. При гипогликемической коме больному следует вводить внутривенно 40% раствор глюкозы в количестве 20 – 40 (но не более 100) мл.
Поскольку препараты инсулина применяются пожизненно, следует иметь ввиду, что их гипогликемическое действие может изменяться другими препаратами. Усиливают гипогликемическое действие инсулина: ?-адреноблокаторы, ?-адреномиметики, тетрациклины, салицилаты, дизопирамид, анаболические стероиды, сульфониламиды. Ослабляют гипогликемическое действие инсулина: ?-адреноблокаторы, симпатомиметики, глюкокортикостероиды, тиазидовые диуретики.
А) Препараты генноинженерного инсулина человека
А к т р а п и д Н М - раствор биосинтетического человеческого инсулина короткого и быстрого действия во флаконах по 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 МЕ инсулина). Может выпускаться в картриджах (Актрапид НМ Пенфилл) для использования в инсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В каждом картридже 1,5 мл раствора или 3 мл раствора. Гипогликемическое действие развивается через 30 минут, достигает максимума через 1 –3 часа и длится 8 часов.
И з о ф а н - и н с у л и н Н М нейтральная суспензия генно-инженерного инсулина средней продолжительности действия. Флаконы по 10 мл суспензии ( 40 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1-2 часа, достигает максимума через 6 – 12 часов, продолжается 18 – 24 часа.
М о н о т а р д Н М составная суспензия цинк-инсулина человека (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина. Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 часа, достигает максимума через 7 – 15 часов, продолжается 24 часа.
У л ь т р а т а р д Н М – суспензия цинк-инсулина кристаллического. Флаконы по 10 мл суспензии ( 40 или 100 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 4 часа, достигает максимума через 8 – 24 часа, продолжается 28 часов.
Б) Препараты свиного инсулина
И н с у л и н н е й т р а л д л я и н ъ е к ц и й (Инсулин С), (Актрапид МС) нейтральный раствор монопикового или монокомпонентного свиного инсулина короткого и быстрого действия. Флаконы по 5 и 10мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 МЕ инсулина). Гипогликемическое действие начинается через 20 – 30 минут после подкожного введения, достигает максимума через 1 – 3 часа и длится 6 – 8 часов. Для систематического лечения вводят под кожу, за 15 минут до еды, начальная доза – от 8 до 24 МЕ (ЕД), высшая разовая доза 40 ЕД. Для купирования диабетической комы вводят внутривенно.
И н с у л и н и з о ф а н монопиковый монокомпонентный свиной изофан протамин инсулин. Гипогликемическое действие начинается через 1-3 часа, достигает максимума через 3 –18 часов, продолжается около 24 часов. Наиболее часто используется как компонент комбинированных препаратов с короткодействующим инсулином.
И н с у л и н Л е н т е С П П - нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Флаконы по 10 мл суспензии (40 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1-3 часа после подкожного введения, достигает максимума через 7 –15 часов, продолжается 24 часа.
М о н о т а р д М С - нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина. Флаконы по 10 мл суспензии ( 40 или 100 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 часа, достигает максимума через 7-15 часов, продолжается 24 часа.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
1. Производные сульфонилмочевины
I поколение
Карбутамид, Толбутамид (Бутамид), Хлорпропамид (Диабенезе)
II поколение
Глибенкламид (Манинил, даонил,), Глипизид (Антидиаб, Глибенез ретард, Минидиаб, Гликвидон (глюренорм), Гликлазид (предиан, диамикрон), Глимепирид (амарил)
2. Производные аминокислот
Натеглимид (Старликс)
3. Тиазолидиндионы
Пиоглитазон (Актос)
4. Бигуаниды
Метформин (Глюкофаг, Глиформин, Сиофор)
5. Ингибиторы ?-глюкозидазы
Акарбоза (Глюкобай)
Одним из недостатков препаратов инсулина является невозможность энтерального применения. В связи с этим, в течение длительного времени делались попытки обнаружения гипогликемических средств, эффективных при приеме внутрь. В настоящее время такие препараты широко применяются при сахарном диабете 2 типа. Они имеют отличные от инсулина механизмы действия и представлены несколькими подгруппами:
Производные сульфонилмочевины
Все производные сульфонилмочевины имеют многокомпонентный механизм гипогликемического действия.
Главным компонентом является способность этих веществ стимулировать выделение эндогенного инсулина ?-клетками островкового аппарата. Такое действие препаратов является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов ?-клеток.
Кроме того, производные сульфонилмочевины восстанавливают чувствительность ?-клеток к глюкозе; увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях и повышают чувствительность рецепторов к инсулину.
Т о л б у т а м и д - относится к производным сульфонилмочевины первого поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение часа (уровень глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5-7 часов и продолжается около 12 часов. Назначается в дозе 1г (2 таблетки по 0,5) 2 раза в сутки при сахарном диабете 2 типа.
Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении – повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Парестезии, бессонница,головокружение, тошнота, рвота.
Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация.
Х л о р п р о п а м и д - отличается от толбутамида большей продолжительностью действия (24 – 36 часов после однократного применения), более высокой активностью (назначают по 0,25г - 0,5г 1 раз в сутки) и наличием “тетурамоподобного” эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу, в связи с чем останавливает окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). О последнем следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения хлорпропамидом.
Г л и б е н к л а м и д - отличается от толбутамида и хлорпропамида более высокой (на 2 порядка) активностью (назначают по 0,005г – 0,001г 1-2 раза в сутки). Гипогликемическое действие насупает через 2 часа, достигает максимума через 7 – 8 часов и продолжается до 24 часов. Кроме гипогликемического действия обладает также гиполипидемическим (снижает в плазме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами.
Г л и п и з и д - отличается от глибенкламида (и прочих производных сульфонилмочевины 2 поколения) относительно малым периодом полуэлиминации (Т1/2 = 3 – 4 часа), в связи с чем имеет менее выраженную способность к кумуляции.
Г л и к в и д о н - рассматривается как наиболее эффективное и хорошо переносимое производное сульфонилмочевины. В связи с чем может назначаться лицам с заболеваниями печени и почек.
Г л и к л а з и д - в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает выраженное влияние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации тромбоцитов, снижением коагуляции (гепариноподобное действие), активацией фибринолиза, а также некоторым антиоксидантным действием. В связи с этим, при применении гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатий, нефропатий, улучшается васкуляризация и трофика конъюнктивы, уменьшаются признаки микрозастоя. Препарат особо показан при сахарном диабете 2 типа, осложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями.
Производные аминокислот
Н а т е г л и м и д – производное фенилаланина, гипогликемическое действие которого основано на способности активировать выделение инсулина ?-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.
Повышение выделения инсулина при применении натеглимида является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов ?-клеток и повышения чувствительности ?-клеток к глюкозе (без изменения базального уровня инкреции инсулина). Отличительной особенностью препарата является короткий латентный период (несколько секунд) и небольшая продолжительность действия (не более 30 минут). В связи с этими свойствами, препарат применяют для уменьшения постпрандиальной гипергликемии (повышение глюкозы в крови после приема пищи). С этой целью натеглимид назначают внутрь непосредственно перед едой (за 1 - 30 минут). Из побочных эффектов наиболее вероятны аллергические реакции.
Тиазолидиндионы
П и о г л и т а з о н - повышает выделение инсулина ?-клетками островков поджелудочной железы. Кроме того, пиоглитазон повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину,что, вероятно, связано с сенсибилизацией инсулиновых рецепторов.
Бигуаниды
М е т ф о р м и н – единственный представитель данной группы синтетических противодиабетических средств. Препарат снижает всасывание глюкозы в кишечнике; увеличивает захвата глюкозы скелетными мышцами и другими тканями; увеличивает утилизацию глюкозы (за счет стимуляции анаэробного гликолиза); снижает продукцию глюкозы гепатоцитами; повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину.
Кроме того, метформин снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛПНП), холестерина, триглицеридов в плазме крови, уменьшает аппетит и массу тела.
Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в особенности – диабет “тучных”).
Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе. Указанные побочные эффекты, не являясь жизнеопасными, ограничивают применение метформина, поскольку возникают довольно часто. Кроме того, возможен лактатный ацидоз. Его возникновение обусловлено тем, что метформин стимулирует анаэробный гликолиз, конечным продуктом которого является молочная кислота. Симптомами лактацидоза являются слабость, сонливость, мышечные боли, одышка, гипотермия, гипотония брадиаритмия.
Ингибиторы ?-глюкозидаз
А к а р б о з а – олигосахарид, получаемый из микроорганизмов Actinoplanes utahensis путем ферментации. Акарбоза является обратимым ингибитором панкреатической ?-амилазы и кишечной мембранносвязанной ?-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисахаридов (угнетение ?-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение ?-глюкозидазы) и, таким образом, нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии препарат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную гликемию.
Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами).
Побочные эффекты: метеоризм (отмечается у 20-30% пациентов), понос (отмечается у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что не всосавшиеся углеводы ферментируются кишечной микрофлорой с выделением газа.
Глава 32. Гормоны, их аналоги и антагонисты
327
Глава 32. ГОРМОНЫ, ИХ АНАЛОГИ И АНТАГОНИСТЫ.
Гормоны (от греч. hormao – возбуждаю, привожу в действие) – биологически активные вещества, обеспечивающие координацию процессов роста, обмена веществ и размножения, вырабатываемые клетками эндокринной системы. Термин “гормон” предложен Bayliss и Starling.
Эндокринная система состоит из желез внутренней секреции и клеток APUD-системы (системы захвата предшественников аминов и их декарбоксилирования), расположенных диффузно в органах и тканях (печени, почках, желудке и др.).
Железы внутренней секреции не имеют выводных протоков и выделяют (инкретируют) гормоны непосредственно в системный кровоток, в лимфатическую, межклеточную или церебральную жидкость.
Трансаденогипофизарный (гуморальный) способ гормональной регуляции осуществляется по принципу «обратной связи»:
Гипоталамус продуцирует рилизинг-гормоны (рилизинг-факторы), стимулирующие (либерины) или тормозящие (статины) инкрецию соответствующих тропных клеток передней доли гипофиза (аденогипофиза), которые, в свою очередь, продуцируют соответствующий тропный гормон. Тропный гормон передней доли гипофиза выделяется в кровь и достигает соответствующей эндокринной железы, стимулируя ее инкреторную активность.
Гормоны железы выделяются в системный кровоток, достигают специфических рецепторов тканей-мишеней. Кроме того, гормоны периферических желез, стимулируя специфические рецепторы гипоталамуса («длинная обратная отрицательная связь») и гипофиза («короткая обратная отрицательная связь»), тормозят продукцию соответствующих рилизинг-гормонов гипоталамуса и тропных гормонов аденогипофиза.
Парагипофизарный (нейро-гуморальный) способ гормональной регуляции (мозговой слой надпочечников, паращитовидные железы, ?-клетки поджелудочной железы и др.), осуществляет секреторное, сосудистое и трофическое влияние ЦНС на железы внутренней секреции.
При дефиците или избытке образования и выделения гормонов, а также при нарушениях их рецепции развиваются эндокринные расстройства.
С целью коррекции эндокринных расстройств применяют препараты естественных гормонов, их синтетические аналоги, заменители (вещества с гормоноподобным действием), антагонисты гормонов (блокаторы специфических рецепторов гормонов, антигормоны).
Целью применения гормональных средств являются:
1. Заместительная терапия – введение препарата гормона в физиологических дозах при недостаточной его продукции в организме (инсулинотерапия при сахарном диабете, поддерживающие дозы глюкокортикоидов при индуцированной атрофии коры надпочечников).
2. Стимуляция функции эндокринных желез– применение препаратов тропных гормонов передней доли гипофиза (кортикотропин при атрофии коры надпочечников); применение блокаторов специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к активации выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза (кломифен при ановуляторном бесплодии)
3. Подавление функции эндокринных желез – угнетение синтеза гормона в самой железе (тиамазол при гипертиреозе); стимуляция специфических рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы большими дозами гормонов периферических желез, что приводит к угнетению выделения рилизинг-гормонов гипоталамусом и тропных гормонов передней долей гипофиза (противозачаточные средства, противоопухолевые средства).
4. Ф а р м а ко д и н а м и ч е с к а я т е р а п и я – использование гормональных препаратов для лечения неэндокринных заболеваний (кортикостероидные гормоны при воспалении, аллергии, шоке).
В соответствии с химической структурой, различают три группы гормонов:
1. Гормоны - производные аминокислот –
Гормоны щитовидной железы, эпифиза, мозгового слоя надпочечников.
2. Гормоны белкового и пептидного строения –
Гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной железы, паращитовидных желез.
3. Гормоны стероидной структуры –
Гормоны коры надпочечников, половые гормоны.
Первичной “мишенью” для действия гормонов являются специфические рецепторы.
Типовые механизмы действия гормонов:
1. Цитозольный (прямой) механизм – гормоны стероидной структуры, гормоны щитовидной железы.
2. Мембранно-локальный или мембранно-внутриклеточный (косвенный) механизм – гормоны белково-пептичной структуры и производные аминокислот.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА
Гипоталамус и гипофиз можно рассматривать, как центральные звенья регуляции эндокринной системы.
Препараты гормонов гипоталамуса и средства, регулирующие выделение тропных гормонов гипофиза
Протирелин, Соматостатин, Октреотид, Ланреотид, Гонадорелин, Даназол
П р о т и р е л и н – синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона (ТРГ), трипептидной структуры (5-оксо-L-пролил-L-гистидил-L-пролинамид). Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и пролактина передней долей гипофиза. Пик стимулированной концентрации ТТГ отмечается через 20 - 30 минут после внутривенного введения, и возвращается к исходному уровню через 2 - 3 часа.
Показания к применению: дифференциальная диагностика дисфункций щитовидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз, гипертиреоз. Вывод о характере поражения делается на основании изменения уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до и через 30 минут после внутривенного введения протирелина). Диагностика гипо-, и агалактии у женщин.
Побочные эффекты: головная боль, колебания артериального давления, тревожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покраснение и болезненность на месте инъекции.
С о м а т о с т а т и н – синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуцироваться в гипоталамусе и оказывать гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях, (слизистая оболочка желудка, поджелудочная железа и др.), где выполняет функции паракринного ингибитора секреции.
Ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Последнее свойство и определяет основную сферу применения этого препарата в клинической практике – для остановки кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода (а также для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе, и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желчных протоков).
Использование соматостатина по другим показаниям ограничено короткой продолжительностью действия этого препарата (Т1/2 от 2-3 до 3-6 минут). Невысокая продолжительность действия обусловлена тем, что препарат легко деградирует под действием эндопептидаз и аминопептидаз плазмы крови. Применяется внутривенно капельно. Может вызвать головокружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.
О к т р е о т и д - синтетический октапептидный аналог соматостатина. В отличии от соматостатина, действующего непродолжительно, октреотид имеет Т1/2 около 100 минут и действует продолжительно, в среднем около 12 часов. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октреотида соответствуют таковым у соматостатина, а значительно большая продолжительность действия позволяют расширить сферу применения этого препарата.
Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков и невозможности хирургического лечения. Язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). Для остановки и профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).
Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.
Л а н р е о т и д - действует аналогично (но еще более продолжительно). Его Т1/2 составляет 2,7 – 7,7 суток. Вводят его внутримышечно один раз в 10 - 14 суток.
Выделение некоторых тропных гормонов передней доли гипофиза может регулировать дофамин. Гормоном (в строгом смысле этого слова) он не является (см. раздел «Дофамин и дофаминергические препараты»), но играет существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина) и гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано с его способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применяют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гемато-энцефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства.
Г о н а д о р е л и н, и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ), представляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГТРГ. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотропных клеток передней доли гипофиза, что приводит (через систему вторичных мессенджеров – ДАГ и И-3-Ф) к увеличению продукции и выделению этими клетками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).
Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин, и тестостерона у мужчин).
Однако, такое действие проявляется при однократном или прерывистом (“пульсирующем”) введении препарата. Если же в течении длительного времени в плазме крови поддерживается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим.
Это связано с десенситизацией гипофизарных рецепторов к ГТРГ. Примерно к 14 дню от начала применения препарата, снижается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза. Это приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов. Это, в свою очередь тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей.
Обеспечить постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки ГТРГ:
Б у с е р е л и н выпускается в виде капель в нос (t1/2=3ч), и в виде имплантанта - Супрефакт-депо, биотрансформирующегося более 2 месяцев.
Т р и п т о р е л и н выпускается в виде микрокапсул для приготовления суспензии для инъекций (t1/2=7,6ч.)
Г о с е р е л и н в капсуле-депо для подкожного введения (t1/2= 2-4ч)
Имплантант Супрефакт-депо вводят под кожу живота один раз в 2 месяца, капсулу-депо (Золадекс) вводят под кожу живота один раз в 28 суток, суспензию микрокапсул (Декапептил-депо) вводят подкожно или внутримышечно один раз в 28 суток. Капли в нос применяют 3 раза в сутки с интервалом 6-8 часов.
Показания к применению гонадорелина: бесплодие и рак предстательной железы.
Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, нстабильность артериального давления.
Д а н а з о л – частичный агонист гестагеновых (а также андрогеновых и кортикостероидных) рецепторов стероидной структуры.
Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, первичная меноррагия, мастопатия, наследственный ангионевротический отек.
Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушения функции почек, головная боль, головокружения.
Препараты гормонов передней доли гипофиза
Препараты АКТГ:
Кортикотропин, Тетракозактид
Препараты СТГ:
Соматропин
Препараты гонадотропных гормонов:
Гонадотропин хорионический (ФСГ), Гонадотропин менопаузный (ЛГ), Даназол
Препараты ЛГ:
Пролактин
К о р т и к о т р о п и н - препарат естественного АКТГ, получаемый из гипофиза крупного рогатого скота. Полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Стимулируя специфические рецепторы в коре надпочечников, усиливает продукцию глюкокортикостероидов. Вводится парентерально (чаще внутримышечно), продолжительность действия 6-8 часов. Применяется при вторичной медикаментозной атрофии коры надпочечников (после длительного применения препаратов глюкокортикостероидов). Побочные эффекты связаны с усилением выделения ГКС и проявляются гипертензией, задержкой жидкости в организме, гипергликемией и катаболическим действием на белковый обмен. Кроме того, введение кортикотропина может приводить к усилению выработки антител. С учетом последнего обстоятельства, более предпочтительным является применение синтетического аналога кортикотропина.
Т е т р а к о з а к т и д – синтетический полипептидный аналог адренокортикотропного гормона, состоящий из 24 аминокислотных остатков. Их последовательность повторяет N-концевую часть молекулы АКТГ и полностью сохраняет все его свойства. В отличие от кортикотропина, тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции.
Показания к применения тетракозактида несколько шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений после длительного применения ГКС, но и в комплексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспецифического язвенного колита.
Лечение препаратами АКТГ проводится курсами, поскольку при длятельном непрерывном введении возможно “истощение” надпочечников.
С о м а т р о п и н - аналог человеческого гормона роста, полученный генноинженерным способом. Содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественный соматотропин. Действуя на периферические ткани, стимулирует образование “соматомединов” – инсулиноподобных факторов роста. При этом инсулиноподобный фактор роста, образующийся в печени (ИПФР-1), считается основным фактором анаболического действия гормона роста. Выделяясь из печени, инсулиноподобный фактор роста стимулирует специфические рецепторы в периферических тканях. Это приводит к активации митоген-активной протеинкиназы и усилению тканевого роста, а также к активации некоторых видов промежуточного обмена.
В результате такого действия усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продуктов, задерживается фосфор, кальций и натрий.
Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера).
Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия.
Г о н а д о т р о п и н х о р и о н и ч е с к и й - естественный человеческий хорионический гонадотропин, получаемый из мочи беременных женщин. Он способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. У мужчин стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.
Показания к применению: у женщин – ановуляторное бесплодие, привычное невынашивание беременности, угрожающий самопроизвольный выкидыш; у мужчин – азооспермия, гипогонадизм гипоталами-гипофизарного происхождения.
Побочные эффекты: головные боли, раздражительность, депрессия, кожные высыпания, у мужчин – задержка жидкости в организме.
Г о н а д о т р о п и н м е н о п а у з н ы й - получают из мочи женщин в постменопаузном периоде. Препарат содержит равные количества (по 75 МЕ) естественного человеческого гипофизарного ФСГ и ЛГ. У женщин препарат индуцирует созревание фолликула, у мужчин индуцирует сперматогенез.
Показания к применению: у женщин – ановуляторное бесплодие, у мужчин – нарушения сперматогенеза.
Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников у женщин (дискомфорт внизу живота), кисты яичников.
Препараты задней доли гипофиза
Окситоцин, Демокситоцин, Десмопрессин, Адиурекрин, Гифотоцин, Питуитрин
Задняя доля гипофиза, называемая нейрогипофизом, состоит в основном из окончаний нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в его заднюю долю (образуя гипоталамо-гипофизарный тракт), и заканчиваются сильно утолщенными терминалями, тесно контактирующими с капиллярами, в просвет которых и выделяют два основных гормона: окситоцин (см. также раздел «Средства, стимулирующие мускулатуру матки») и вазопрессин.
О к с и т о ц и н – синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Состоит из пентапептидного цикла (цикл замкнут дисульфидным мостиком между двумя группами цистеина) и боковой цепи из трех аминокислотных остатков. Препарат стимулирует специфические рецепторы матки, в связи с чем повышает тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепторов в миометрии увеличивается с увеличением срока беременности, и соответственно этому возрастает утеротонизирующее действие препарата, которое достигает максимума непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпительиальные клетки молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол, что приводит к облегчению выделения молока. Кроме того, окситоцин обладает слабым вазопрессиноподобным антидиуретическим действием. Препарат вводят внутримышечно или внутривенно, Т1/2 = 3-5 минут.
Показания к применению: для стимуляции родов (поскольку окситоцин не расслабляет шейку матки, применять его можно либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации с препаратами, снижающими тонус шейки матки); для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее недостаточной инволюцией; для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде.
Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия.
Д е м о к с и т о ц и н - синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином в положении 1. От окситоцина отличается устойчивостью к пептидазам, в связи с чем может применяться трансбуккально и внутрь. Т1/2 = 3-5 минут. В отличии от окситоцина не обладает вазопрессиноподобным действием, что позволяет применять его при гипертензии. Показания и противопоказания сходны с таковыми у окситоцина.
Д е с м о п р е с с и н - синтетический пептидный аналог вазопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических рецепторов. Вазопрессиновые V2 –рецепторы находятся в дистальной части нефрона. Они связаны с аденилатциклазой и при их стимуляции в клетках эпителия происходит активация синтеза “водных пор”, а также увеличивается встраивание “водных пор” в люминальные мембраны эпителиоцитов. В результате усиливается реабсорбция воды и проявляется антидиуретическое действие вазопрессина. V1а - рецепторы находятся в артериальных сосудах. Они связаны с фосфолипазой С. При их стимуляции в ангиомиоцитах накапливается IP3 (инозитолтрифосфат) и увеличивается содержание Ca2+, что приводит к повышению тонуса сосудов и артериального давления. Кроме того, препарат увеличивает агрегацию тромбоцитов и повышает активность VIII фактора свертываемости крови (стимуляция соответственно V1, и V2 - рецепторов). Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении (подкожном, внутривенном, внутримышечном, закапывании в нос) и продолжается 8 – 20 часов, несмотря на то, что Т1/2 составляет лишь 75 минут.
Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно).
Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота, боли в животе, связанные со спазмом кишечника.
Несмотря на производство синтетических препаратов гормонов задней доли гипофиза, до сих пор не утеряли значение препараты, получаемые из естественного сырья.
А д и у р е к р и н - препарат лиофилизированного порошка задней доли гипофиза, содержащий вазопрессин. Выпускается в виде капель в нос, применяется при несахарном мочеизнурении и ночном недержании мочи. Эффект наступает через 15 – 20 минут после закапывания и сохраняется до 6 часов. Разовая доза 2-3 капли (4-6 ЕД), суточная доза не должна превышать 10 капель (20 ЕД).
Г и ф о т о ц и н и п и т у и т р и н - препараты, получаемые из задней доли гипофиза убойного скота (крупного рогатого и свиней) и содержащие окситоцин и вазопрессин (см. раздел «Средства, стимулирующие мускулатуру матки»).
Препараты средней доли гипофиза
Интермедин
Средняя доля гипофиза находится под контролем гипоталамических факторов и продуцирует меланоцит-стимулирующие гормоны, стимулирующие пигментные клетки сетчатки.
И н т е р м е д и н - препарат естественного меланофорного гормона, получаемый из гипофиза рогатого скота и свиней. Выпускается в виде порошка во флаконах для приготовления раствора для закапывания в конъюнктивальный мешок. Применяют при гемералопии, дегенеративных изменениях сетчатки, пигментном ретините в виде 5% раствора (по 3 капли в конъюнктивальный мешок каждого глаза). Продолжительность курса – несколько месяцев.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЭПИФИЗА
Мелатонин (Мелаксен),
Эпифиз (шишковидная железа) играет ключевую роль в механизмах циркадианных (околосуточных) ритмов. Гормоном эпифиза является мелатонин. Он образуется в шишковидной железе из серотонина путем ацетилирования и О-метилирования. Инкреция мелатонина зависит от времени суток. Выделение гормона регулируется импульсацией от сетчатки. Афферентация поступает по адренергическим волокнам в супрасхиазматическое ядро гипоталамуса, которое, возбуждаясь, подавляет инкрецию мелатонина при помощи нисходящих адренергических влияний. Таким образом, продукция и выделение мелатонина в светлое время суток снижается, а в темное увеличивается. Рецепторы к мелатонину сопряжены с G-белками. Максимальная концентрация их обнаруживается в центральной нервной системе, где они, вероятно, играют роль в регуляции временной адаптации.
М е л а т о н и н - синтетический аналог естетственного мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин). Нормализует циркадные ритмы, ускоряет адаптацию к быстрой смене часовых поясов, нормализует психо-эмоциональный статус при десинхронозах, регулирует нейро-эндокринные функции, проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства.
Наиболее выраженным является снотворное действие при бессонницах, связанных со сменой часовых поясов. Это проявляется ускорением засыпания, уменьшением количества ночных пробуждений, возрастанием эффективности сна при одновременном увеличении количества и эмоциоциональной насыщенности сновидений.
Не оказывает “последействия” и нормализует самочувствие после утреннего пробуждения.
Кроме того, препятствует развитию депрессий в ответ на сезонное укорочение светового дня, нормализуя настроение, эмоциональную и интеллектуально-мнестическую сферу. Применяется внутрь, за 30 - 40 минут до сна.
Показания к применению: в качестве снотворного средства, для нормализации биологического ритма при смене часовых поясов.
Побочные эффекты: в первую неделю приема возможны отеки и сонливость по утрам.
Противопоказания: аутоиммунные заболевания, заболевания крови (лимфома, лейкемия), почечная недостаточность.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНА ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Дигидротахистерол, Паратиреоидин
Паратгормон и гормон щитовидной железы Кальцитонин регулируют обмен кальция, оказывая взаимно противоположное влияние на его концентрацию в плазме крови (паратгормон-повышает, а кальцитонин снижает). Выделение обоих гормонов регулируется концентрацией ионов кальция в плазме крови.
Паращитовидные железы инкретируют паратгормон. Он представляет собой полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. На мембранах клеток паращитовидных желез имеется так называемый “кальциевый сенсор”. В связи с этим, уровень инкреции паратгормона усиливается при снижении концентрации ионизированного кальция в плазме крови. Выделяющийся паратгормон:
1) Стимулирует активность остеокластов, что приводит к мобилизации кальция из “костных депо”;
2) Снижает выведение кальция почками;
3) Увеличивает всасывание кальция из кишечника.
В результате, концентрация ионизированного кальция в плазме крови возрастает. Кроме того, паратгормон усиливает выведение фосфатов, что приводит к уменьшению их концентрации в плазме крови.
Д и г и д р о т а х и с т е р о л- препарат регулирует фосфорно-кальцевый обмен; повышая уровень кальция в крови за счет увеличения всасывания кальция из кишечника. Препарат регулирует перемещение ионов кальция из костей и стимулирует их реабсорбцию в дистальных отделах почечных канальцев, таким образом, воздействует на кальциевый гомеостаз. Гиперкальциемический эффект дигидротахистерола начинает проявляться через несколько часов после приема раствора внутрь и максимально развивается через 1-2 недели. Продолжительность действия составляет до 9 недель. Быстро всасывается из тонкого кишечника в кровь, связываясь со специфическими альфа-глобулинами для транспортировки. Из побочных эффектов следует отметить: тошнота, отсутствие аппетита, жажда, диарея, бледность кожных покровов, головная боль, сердцебиение.
П а р а т и р е о и д и н - препарат естественного паратгормона, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Применяется внутримышечно или подкожно при спазмофилии и синдроме тетании, связанном с недостаточностью паращитовидных желез. Действие препарата начинается через 4 часа и продолжается около суток. В связи с длительным латентным периодом, при тетании, введению паратиреоидина должно предшествовать применение препаратов кальция. При длительном применении паратиреоидина возможно формирование толерантности (привыкания), в связи с чем применение препарата следует прекращать сразу после устранения гипокальциемии. После отмены паратиреоидина назначают препараты витамина D и диету, богатую кальцием и бедную фосфором.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНА С-КЛЕТОК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Кальцитонин (Кальцитрин, Миакальцик)
Кальцитонин продуцируется С-клетками фолликулов щитовидной железы. Он представляет собой полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Его инкреция усиливается при повышении кальция в плазме крови. Выделяясь, кальцитонин снижает резорбцию кальция из костной ткани и реабсорбцию кальция (и фосфатов) в проксимальных извитых канальцах нефрона, что приводит к понижению концентрации ионов кальция в плазме крови.
Терапевтически ценной является не столько способность гормона вызывать гипокальциемию, сколько способность подавлять декальцификацию костей. Паратгормон стимулирует специфические рецепторы остеокластов и снижает их активность. Таким образом, он препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и других заболеваний, связанных с деструкцией костной ткани. Кроме того, отмечается выраженное болеутоляющее действие, что, вероятно, связано с центральным действием кальцитонина. В медицинской практике применяются препараты естественного кальцитонина, получаемые из разного сырья, а также синтетические аналоги.
К а л ь ц и т р и н – препарат кальцитонина из щитовидных желез свиней. Кальцитрин вводят внутримышечно и подкожно.
Показания к применению: остеопороз, костная болезнь Педжета (деформирующий остит), замедление срастания костей после переломов, боли в костях, связанные с остеолизом.
Побочные эффекты: приливы, головокружения, повышение АД.
М и а к а л ь ц и к – препарат синтетического кальцитонина лосося. По сравнению с кальцитонином млекопитающих, обладает более выраженным аффинитетом к рецепторам. В связи с этим оказывает более выраженное и продолжительное действие. Препарат выпускается в дозированном назальном аэрозоле, содержащем 14 доз (200МЕ каждая). Эффект развивается в течение часа от момента ингаляции. T1/2 16-43 минуты. Суточная доза (200 – 400 МЕ) может быть введена одномоментно. Показания к применению, побочные эффекты и противопоказания такие же как у кальцитрина.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ. АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА
К гормонам, выделяемым щитовидной железой, относятся тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3) и кальцитонин (см. выше).
1) Гормоны щитовидной железы ирают основополагающую роль в регуляции обмена веществ, а также в регуляции процессов роста и развития. Влияние тиреоидных гормонов на обмен веществ проявляется активацией практически всех видов обмена (углеводного, жирового и белкового).
В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и повышением потребности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением работы сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса).
Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются сердце, почки, печень и двигательные мышцы. Половые железы, мозг и селезенка нечувствительны к тиреоидным гормонам.
Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормонов на рост и развитие. Частично это связано с прямым влиянием Т3 и Т4 на ткани. Частично – с их способностью усиливать выделение и эффекты гормона роста. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному формированию скелета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной ткани.
Механизм действия тиреоидных гормонов связан с их способностью стимулировать специфические рецепторы, находящиеся внутри клеток (тиреоидные гормоны – это единственные гормоны, имеющие специфические рецепторы, расположенные в ядре клетки).
После входа в цитоплазму тироксин превращается в трииодтиронин (и, следовательно, может рассматриваться как предшественник трииодтиронина). Стимуляция специфических рецепторов приводит к активации транскрипции матричной РНК и к усилению синтеза белка. Трииодтиронин в 3 - 5 раз активнее тироксина.
Нарушения функции щитовидной железы могут проявляться ее гипофункцией (гипотиреоз) и гиперфункцией (гипертиреоз, тиреотоксикоз).
Гипофункция щитовидной железы проявляется у взрослых микседемой, у детей – кретинизмом. Гиперфункция – базедовой болезнью.
Увеличение размеров щитовидной железы можно обозначить, как “зоб” (струма). Зоб может продуцировать излишние количества тиреоидных гормонов (диффузный токсический зоб, узловой токсический зоб), тогда он протекает с клиническими признаками гипертиреоза. Кроме того, нередки случаи зоба, не сопровождающегося явлениями гипертиреоза. Это так называемый простой, нетоксический зоб. Наиболее частой причиной развития такого зоба является дефицит иода в продуктах питания и развивается он по механизму обратной отрицательной связи. Недостаток иода в периферической крови приводит к усилению продукции ТТГ-РГ гипоталамусом и тиреотропного гормона гипофизом. ТТГ оказывает стимулирующее действие на ткань железы, приводя к ее гипертрофии. Продукция же гормонов щитовидной железой не усиливается по причине дефицита иода и снижения интенсивности иодирования предшественников.
Медикаментозная коррекция расстройств щитовидной железы производится следующими группами препаратов:
1. Средства, используемые при гипотиреозе (средства заместительной терапии, препараты гормонов щитовидной железы).
2. Средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства)
Средства, применяемые при гипотиреозе
Трииодтиронина гидрохлорид (Лиотиронин), Левотироксин натрий, Тиреоидин,
Калия йодид (Йодид), Йодтирокс, Тиреокомб
При гипотиреозе применяют препараты гормонов щитовидной железы, препараты нерадиоактивного неорганического иода, комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного иода.
Препараты гормонов щитовидной железы представлены препаратами из естественного сырья и синтетическими аналогами.
Л и о т и р о н и н - синтетический аналог естественного трииодтиронина (Т3). Восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофункции. После приема внутрь всасывается на 95% в течение 4 часов. Латентный период 4- 8 часов, Т1/2 = 2,5 суток, максимальный терапевтический эффект наступает через 2 – 3 суток.
Показания к применению: первичный гипотиреоз, микседема, кретинизм, эндемический и спорадический зоб, цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидизмом, гипотиреоидное ожирение, рак щитовидной железы, диагностика гипотиреоза.
Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавление выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи).
Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.
Л е в о т и р о к с и н н а т р и й - является синтетическим аналогом тироксина (Т4). Действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин – лечебный эффект наступает через 3 – 4 суток и достигает максимума через 10 – 15 суток.
Комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина называется т и р е о т о м.
Т и р е о и д и н - препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щитовидных желез убойного скота. Препарат содержит левовращающие изомеры обоих тиреоидных гормонов - тироксина и трийодтиронина. Препарат действует аналогично лиотиронину (см. выше), но несколько слабее (в 3 - 5 раз) влияет на обмен веществ. Показания, побочные эффекты и противопоказания сходны с таковыми для лиотиронина
К а л и я и о д и д – препарат неорганического нерадиоактивного иода. Действие препарата неодинаково в зависимости от применяемых доз и содержания иода в организме. При недостатке иода препарат возмещает его дефицит в организме и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свойство препарата может быть использовано при гипотиреозе. При нормальном содержании йода в организме препарат создает его избыток и, по принципу обратной отрицательной связи, угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом. Это свойство препарата может быть использовано при профилактике эндемического зоба.
Кроме того, калия иодид, накапливаясь в щитовидной железе, защищает ее от действия радиации, препятствуя накоплению в ней радиоактивного иода. В качестве инидивидуального препарата калия иодид используется главным образом для профилактики развития зоба при недостаточности иода (100 - 200 мкг в сутки). При этом могут возникнуть побочные эффекты в виде аллергических реакций, тахикардии и бессонницы.
Для лечения гипотиреоза калия иодид обычно используется в комбинации с препаратами тиреоидных гормонов.
Й о д т и р о к с - комбинированный препарат, содержащий 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия иодида.
Т и р е о к о м б - комбинированный препарат, содержащий 70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг калия иодида (115 мкг иода).
Средства, применяемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства)
Лечение гипертиреоза осуществляется хирургическими, фармакотерапевтическими методами и их комбинацией.
Фармакотерапевтическая коррекция осуществляется так называемыми “антитиреоидными” препаратами. Они могут быть представлены следующими группами:
1. Препараты, угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом.
Препараты иода
2. Препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов
Тиамазол (Мерказолил, Метизол, Тирозол), Карбимазол
3. Препараты, разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы
Радиоактивный йод (131I)
П р е п а р а т ы й о д а угнетают продукцию тиролиберина и ТТГ аденогипофиза , что приводит к уменьшению образования тиреоидных гормонов. Объем щитовидной железы уменьшается. Препараты йода эффективны в течение 2-3 недель.
Т и а м а з о л является синтетическим антитиреоидным средством (тиреостатик) .Препарат тормозит синтез гормонов щитовидной железы, блокируя систему пероксидаз, что делает невозможным окисление йодидов с превращением их в активный йод, в результате тормозиться йодирование тиреоглобулина и задержка превращения дийодтиронина в тироксин. Угнетает иодирование тирозина, в связи с чем уменьшается синтез трииодтиронина. Препарат быстро всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность его составляет 93% при приеме внутрь.Всасывание тиамазола непредсказуемо при приеме с пищей.Метаболизируется в печени, Т ? составляет 5-6 часов. При применении 30 мг препарата ежедневно его выраженный тиреостатический эффект наступает через 7 недель.Применяется внутрь обычно при диффузном токсическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы (по принципу обратной отрицательной связи). Карбимазол аналогичен по действию тиамазолу.
П р е п а р а т ы р а д и о а к т и в н о г о и о д а (131I) широко используются за рубежом, считаясь антитиреоидными средствами ”первого ряда” Радиоактивный иод захватывается щитовидной железой и включается в тироглобулин (как и нерадиоактивный иод). Изотоп излучает ?–лучи и ?-частицы. При этом ?-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа иода 8 суток, при этом излучение регистрируется около 2 месяцев. После однократного применения, антитиреоидное действие радиоактивного иода сохраняется 1 – 2 месяца.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Поджелудочная железа функционирует как железа наружной и внутренней секреции. Инкреторную функцию выполняет островковый аппарат. Островки Лангерганса состоят из 4 типов клеток:
1) А- (?) клетки, вырабатывающие глюкагон;
2) В- (?) клетки, вырабатывающие инсулин и амилин;
3) D- (?) клетки, вырабатывающие соматостатин;
4) F-клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид.
Функции панкреатического полипептида неясны.
Соматостатин, продуцируемый в периферических тканях (как указывалось выше) выполняет функции паракринного ингибитора секреции.
Глюкагон и инсулин – гормоны, регулирующие уровень глюкозы в плазме крови взаимно противоположным образом - инсулин понижает, а глюкагон повышает. Недостаточность инкреторной функции поджелудочной железы проявляется симптомами дефицита инсулина, в связи с чем его принято считать основным гормоном поджелудочной железы.
Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из двух цепочек – А и В, соединенных между собой двумя дисульфидными мостиками. Цепочка А состоит из 21 аминокислотного остатка, цепочка В – из 30. Инсулин синтезируется в аппарате Гольджи ?-клеток в виде препроинсулина и преобразуется в проинсулин, который представляет собой две цепи инсулина, и соединяющую их цепь С-белка, состоящую из 35 аминокислотных остатков. После отщепления С-белка и присоединения 4 аминокислотных остатков, образуются молекулы инсулина, которые упаковываются в гранулы и подвергаются экзоцитозу.
Инкреция инсулина имеет пульсирующий характер с периодом 15 – 30 минут. В течение суток в системный кровоток выделяется 5 мг инсулина, а всего в поджелудочной железе содержится (с учетом препроинсулина и проинсулина) 8 мг инсулина.
Секреция инсулина регулируется нейрональными и гуморальными факторами. Парасимпатическая нервная система (через посредство М3-холинорецепторов) усиливает, а симпатическая нервная система (через посредство ?2-адренорецепторов) угнетает выделение инсулина ?-клетками. Соматостатин, продуцируемый D-клетками угнетает, а некоторые аминокислоты (фенилаланин), жирные кислоты, глюкагон, амилин и глюкоза усиливают выделение инсулина. При этом уровень глюкозы в плазме крови является определяющим фактором регуляции выделения инсулина.
Инсулин регулирует обмен углеводов, жиров, белков, а также рост тканей. Механизм влияния инсулина на рост тканей тот же, что и у инсулиноподобных факторов роста (соматотропного гормона). Влияние инсулина на обмен веществ в целом можно охарактеризовать как анаболическое (усиливается синтез белка, жиров, гликогена), при этом первоочередное значение имеет влияние инсулина на углеводный обмен.
Вызываемые инсулином изменения обмена веществ в тканях сопровождаются снижением уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемией). Одной из причин гипогликемии является увеличение захвата глюкозы тканями. Движение глюкозы через гистогематические барьеры осуществляется посредством облегченной диффузии (энергонезависимого транспорта по электрохимическому градиенту через специальные транспортные системы). Системы облегченной диффузии глюкозы называются GLUT. Адипоциты и волокна поперечнополосатых мышц содержат GLUT 4, через которые глюкоза и входит в “инсулинозависимые” ткани.
Влияние инсулина на обмен веществ осуществляется при участии специфических мембранных инсулиновых рецепторов. Они состоят из двух ?- и двух ?- субъединиц, при этом ?-субъединицы расположены с наружной стороны мембран инсулинозависимых тканей, и имеют центры связывания молекул инсулина, а ?-субъединицы представляют собой трансмембранный домен с тирозинкиназной активностью и тенденцией к взаимному фосфориллированию.
При связывании молекулы инсулина с ?-субъединицами рецептора происходит эндоцитоз, и комплекс инсулин-рецептор погружается в цитоплазму клетки. Пока молекула инсулина связана с рецептором, рецептор пребывает в активированном состоянии и стимулирует процессы фосфориллирования. После расщепления комплекса рецептор возвращается в мембрану, а молекула инсулина разрушается в лизосомах. Запускаемые активированными инсулиновыми рецепторами процессы фосфорилирования приводят к активации некоторых ферментов углеводного обмена и усилению синтеза GLUT.
При недостаточной продукции эндогенного инсулина возникает сахарный диабет. Его основными симптомами являются гипергликемия, глюкозурия, полиурия, полидипсия, кетоацидоз, ангиопатии и др.
Инсулиновая недостаточность может быть абсолютной (аутоиммунный процесс, приводящий к гибели островкового аппарата) и относительной (у пожилых и тучных людей).
В связи с этим принято различать сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый) и сахарный диабет 2 типа (инсулинезависимый)
ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Препараты инсулина по продолжительности действия делятся на:
1.Короткого действия (6-8 часов)
Инсулин человека, Актрапид, Актрапид НМ, Хумулин Р, Хумалонг.
2.Средней продолжительности действия (12-16 часов)
Инсулин-семилонг СМК, Инсулин-семиленте.
3. Длительного действия (18-28 часов)
Инсулин-лонг, инсулин-ленте, хумулин-ленте, Илетин-ленте.
4. Сверхдлительного действия (28-36 часов)
Хумулин-ультралонг, Инсулин-ультраленте, Илетин- ультраленте.
Препараты инсулина можно рассматривать как универсальные антидиабетические средства, эффективные при любой форме диабета. Препараты инсулина могут производиться из поджелудочных желез убойного скота – это бычий (говяжий) и свиной инсулин. Кроме того, существует генноинженерный способ получения человеческого инсулина. Препараты инсулина, получаемые из поджелудочных желез убойного скота, могут содержать примеси проинсулина, С-белка, глюкагона, соматостатина. Современные технологии позволяют получать высокоочищенные (монокомпонентные), кристаллизованные и монопиковые (хроматографически очищенные с выделением “пика” инсулина) препараты.
Активность препаратов инсулина определяется биологическим путем и выражается в единицах действия. Применяется инсулин только парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно), поскольку, являясь пептидом, разрушается в ЖКТ. Подвергаясь протеолизу в системном кровотоке, инсулин имеет невысокую продолжительность действия, в связи с чем были созданы препараты инсулина пролонгированного действия. Их получают методом преципитации инсулина с протамином (иногда в присутствии ионов Zn, для стабилизации пространственной структуры молекул инсулина). В результате получается либо аморфный солид, либо относительно малорастворимые кристаллы. При введении под кожу, такие формы обеспечивают эффект депо, медленно высвобождая инсулин в системный кровоток. С физико-химической точки зрения пролонгированные формы инсулина являются суспензиями, что служит препятствием к их внутривенному введению. Одним из недостатков пролонгированных форм инсулина является длительный латентный период, поэтому иногда их комбинируют с препаратами инсулина короткого действия. Такая комбинация обеспечивает быстрое развитие эффекта и его достаточную продолжительность.
Инсулин быстрого действия (начало действия обычно через 30 мин; максимум действия через 1,5 – 2 часа, общая продолжительность действия 4 – 6 часов)
Инсулин длительного действия (начало через 4-8 час., пик спустя 8-18 час., общая продолжительность 20 – 30 часов)
Инсулин средней длительности действия (начало через 1,5 – 2 час., пик спустя 3 – 12 час., общая продолжительность 8 – 12 часов)
Инсулин средней длительности действия в комбинациях.
1.
Препараты инсулина быстрого действия могут использоваться как для систематического лечения, так и для купирования диабетической комы. С этой целью их вводят внутривенно. Пролонгированные формы инсулина, являющиеся суспензиями, вводятся только подкожно, для систематического лечения сахарного диабета.
Побочные эффекты. В настоящее время в медицинской практике применяются либо генноинженерные человеческие инсулины, либо высокоочищенные свиные. В связи с этим осложнения инсулинотерапии встречаются относительно редко. Возможны аллергические реакции, липодистрофии на месте инъекций. При введении слишком высоких доз инсулина или при недостаточном поступлении алиментарных углеводов может развиться чрезмерная гипогликемия. Ее крайним вариантом является гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и являениями сердечно-сосудистой недостаточности. При гипогликемической коме больному следует вводить внутривенно 40% раствор глюкозы в количестве 20 – 40 (но не более 100) мл.
Поскольку препараты инсулина применяются пожизненно, следует иметь ввиду, что их гипогликемическое действие может изменяться другими препаратами. Усиливают гипогликемическое действие инсулина: ?-адреноблокаторы, ?-адреномиметики, тетрациклины, салицилаты, дизопирамид, анаболические стероиды, сульфониламиды. Ослабляют гипогликемическое действие инсулина: ?-адреноблокаторы, симпатомиметики, глюкокортикостероиды, тиазидовые диуретики.
А) Препараты генноинженерного инсулина человека
А к т р а п и д Н М - раствор биосинтетического человеческого инсулина короткого и быстрого действия во флаконах по 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 МЕ инсулина). Может выпускаться в картриджах (Актрапид НМ Пенфилл) для использования в инсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В каждом картридже 1,5 мл раствора или 3 мл раствора. Гипогликемическое действие развивается через 30 минут, достигает максимума через 1 –3 часа и длится 8 часов.
И з о ф а н - и н с у л и н Н М нейтральная суспензия генно-инженерного инсулина средней продолжительности действия. Флаконы по 10 мл суспензии ( 40 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1-2 часа, достигает максимума через 6 – 12 часов, продолжается 18 – 24 часа.
М о н о т а р д Н М составная суспензия цинк-инсулина человека (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина. Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 часа, достигает максимума через 7 – 15 часов, продолжается 24 часа.
У л ь т р а т а р д Н М – суспензия цинк-инсулина кристаллического. Флаконы по 10 мл суспензии ( 40 или 100 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 4 часа, достигает максимума через 8 – 24 часа, продолжается 28 часов.
Б) Препараты свиного инсулина
И н с у л и н н е й т р а л д л я и н ъ е к ц и й (Инсулин С), (Актрапид МС) нейтральный раствор монопикового или монокомпонентного свиного инсулина короткого и быстрого действия. Флаконы по 5 и 10мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 МЕ инсулина). Гипогликемическое действие начинается через 20 – 30 минут после подкожного введения, достигает максимума через 1 – 3 часа и длится 6 – 8 часов. Для систематического лечения вводят под кожу, за 15 минут до еды, начальная доза – от 8 до 24 МЕ (ЕД), высшая разовая доза 40 ЕД. Для купирования диабетической комы вводят внутривенно.
И н с у л и н и з о ф а н монопиковый монокомпонентный свиной изофан протамин инсулин. Гипогликемическое действие начинается через 1-3 часа, достигает максимума через 3 –18 часов, продолжается около 24 часов. Наиболее часто используется как компонент комбинированных препаратов с короткодействующим инсулином.
И н с у л и н Л е н т е С П П - нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Флаконы по 10 мл суспензии (40 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1-3 часа после подкожного введения, достигает максимума через 7 –15 часов, продолжается 24 часа.
М о н о т а р д М С - нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина. Флаконы по 10 мл суспензии ( 40 или 100 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 часа, достигает максимума через 7-15 часов, продолжается 24 часа.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
1. Производные сульфонилмочевины
I поколение
Карбутамид, Толбутамид (Бутамид), Хлорпропамид (Диабенезе)
II поколение
Глибенкламид (Манинил, даонил,), Глипизид (Антидиаб, Глибенез ретард, Минидиаб, Гликвидон (глюренорм), Гликлазид (предиан, диамикрон), Глимепирид (амарил)
2. Производные аминокислот
Натеглимид (Старликс)
3. Тиазолидиндионы
Пиоглитазон (Актос)
4. Бигуаниды
Метформин (Глюкофаг, Глиформин, Сиофор)
5. Ингибиторы ?-глюкозидазы
Акарбоза (Глюкобай)
Одним из недостатков препаратов инсулина является невозможность энтерального применения. В связи с этим, в течение длительного времени делались попытки обнаружения гипогликемических средств, эффективных при приеме внутрь. В настоящее время такие препараты широко применяются при сахарном диабете 2 типа. Они имеют отличные от инсулина механизмы действия и представлены несколькими подгруппами:
Производные сульфонилмочевины
Все производные сульфонилмочевины имеют многокомпонентный механизм гипогликемического действия.
Главным компонентом является способность этих веществ стимулировать выделение эндогенного инсулина ?-клетками островкового аппарата. Такое действие препаратов является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов ?-клеток.
Кроме того, производные сульфонилмочевины восстанавливают чувствительность ?-клеток к глюкозе; увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях и повышают чувствительность рецепторов к инсулину.
Т о л б у т а м и д - относится к производным сульфонилмочевины первого поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение часа (уровень глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5-7 часов и продолжается около 12 часов. Назначается в дозе 1г (2 таблетки по 0,5) 2 раза в сутки при сахарном диабете 2 типа.
Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении – повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Парестезии, бессонница,головокружение, тошнота, рвота.
Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация.
Х л о р п р о п а м и д - отличается от толбутамида большей продолжительностью действия (24 – 36 часов после однократного применения), более высокой активностью (назначают по 0,25г - 0,5г 1 раз в сутки) и наличием “тетурамоподобного” эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу, в связи с чем останавливает окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). О последнем следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения хлорпропамидом.
Г л и б е н к л а м и д - отличается от толбутамида и хлорпропамида более высокой (на 2 порядка) активностью (назначают по 0,005г – 0,001г 1-2 раза в сутки). Гипогликемическое действие насупает через 2 часа, достигает максимума через 7 – 8 часов и продолжается до 24 часов. Кроме гипогликемического действия обладает также гиполипидемическим (снижает в плазме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами.
Г л и п и з и д - отличается от глибенкламида (и прочих производных сульфонилмочевины 2 поколения) относительно малым периодом полуэлиминации (Т1/2 = 3 – 4 часа), в связи с чем имеет менее выраженную способность к кумуляции.
Г л и к в и д о н - рассматривается как наиболее эффективное и хорошо переносимое производное сульфонилмочевины. В связи с чем может назначаться лицам с заболеваниями печени и почек.
Г л и к л а з и д - в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает выраженное влияние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации тромбоцитов, снижением коагуляции (гепариноподобное действие), активацией фибринолиза, а также некоторым антиоксидантным действием. В связи с этим, при применении гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатий, нефропатий, улучшается васкуляризация и трофика конъюнктивы, уменьшаются признаки микрозастоя. Препарат особо показан при сахарном диабете 2 типа, осложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями.
Производные аминокислот
Н а т е г л и м и д – производное фенилаланина, гипогликемическое действие которого основано на способности активировать выделение инсулина ?-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.
Повышение выделения инсулина при применении натеглимида является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов ?-клеток и повышения чувствительности ?-клеток к глюкозе (без изменения базального уровня инкреции инсулина). Отличительной особенностью препарата является короткий латентный период (несколько секунд) и небольшая продолжительность действия (не более 30 минут). В связи с этими свойствами, препарат применяют для уменьшения постпрандиальной гипергликемии (повышение глюкозы в крови после приема пищи). С этой целью натеглимид назначают внутрь непосредственно перед едой (за 1 - 30 минут). Из побочных эффектов наиболее вероятны аллергические реакции.
Тиазолидиндионы
П и о г л и т а з о н - повышает выделение инсулина ?-клетками островков поджелудочной железы. Кроме того, пиоглитазон повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину,что, вероятно, связано с сенсибилизацией инсулиновых рецепторов.
Бигуаниды
М е т ф о р м и н – единственный представитель данной группы синтетических противодиабетических средств. Препарат снижает всасывание глюкозы в кишечнике; увеличивает захвата глюкозы скелетными мышцами и другими тканями; увеличивает утилизацию глюкозы (за счет стимуляции анаэробного гликолиза); снижает продукцию глюкозы гепатоцитами; повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину.
Кроме того, метформин снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛПНП), холестерина, триглицеридов в плазме крови, уменьшает аппетит и массу тела.
Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в особенности – диабет “тучных”).
Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе. Указанные побочные эффекты, не являясь жизнеопасными, ограничивают применение метформина, поскольку возникают довольно часто. Кроме того, возможен лактатный ацидоз. Его возникновение обусловлено тем, что метформин стимулирует анаэробный гликолиз, конечным продуктом которого является молочная кислота. Симптомами лактацидоза являются слабость, сонливость, мышечные боли, одышка, гипотермия, гипотония брадиаритмия.
Ингибиторы ?-глюкозидаз
А к а р б о з а – олигосахарид, получаемый из микроорганизмов Actinoplanes utahensis путем ферментации. Акарбоза является обратимым ингибитором панкреатической ?-амилазы и кишечной мембранносвязанной ?-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисахаридов (угнетение ?-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение ?-глюкозидазы) и, таким образом, нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии препарат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную гликемию.
Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами).
Побочные эффекты: метеоризм (отмечается у 20-30% пациентов), понос (отмечается у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что не всосавшиеся углеводы ферментируются кишечной микрофлорой с выделением газа.
Глава 32. Гормоны, их аналоги и антагонисты
327
Соседние файлы в папке lektsii_farma_khor