- •Острое и хроническое воспаление Общий план
- •1. Введение. История вопроса.
- •2. Этиология воспаления
- •3. Патогенез острого воспаления
- •3.2.2. Плазменные медиаторы воспаления
- •3.2.3. Клеточные медиаторы воспаления
- •3.2.4. Механизмы воспалительного отека (экссудация)
- •3.2.5. Прилипание лейкоцитов к эндотелию
- •3.2.6. Эмиграция лейкоцитов в очаг повреждения
- •3.2.7. Хемотаксис
- •3.2.8. Фагоцитоз
- •4. Обмен веществ в зоне воспаления.
- •5. Хроническое воспаление
- •6. Взаимоотношение между очагом воспаления и целостным организмом
- •7. Значение воспаления для организма
- •8. Сущность и биологическое значение воспаления
3.2.2. Плазменные медиаторы воспаления
Замедление кровотока, а затем и его полная остановка готовят почву для следующих этапов воспаления. При повреждении эндотелия возникает чужеродная поверхность для циркулирующей крови. Это служит сигналом к активации фактора контакта (синонимы: фактор Хагемана, фактор XII свертывания крови) и включению механизма внутрисосудистого свертывания крови. Помимо свертывания крови, фактор Хагемана активирует фермент калликреин. Под действием калликреина от а-глобулинов плазмы отщепляется полипептид из 10 аминокислот - брадикинин. Наряду с ним образуются другие брадикинины, состоящие из 11 и 13 аминокислот. Они тоже активны, но в меньшей степени, чем лизил-брадикинин. В норме брадикинины быстро инактивируются специфическими пептидазами-кининазами (их особенно много в легочной ткани). Однако при стазе создаются условия для накопления брадикининов в сосуде, а их инактивация тормозится. Затормозить образование брадикининов можно ингибиторами калликреина - тразилолом, диизопропилфторфосфатом, антагонистом трипсина из соевых бобов. Своевременное введение всех этих препаратов тормозит развитие воспаления.
Брадикинин расширяет капилляры и посткапиллярные венулы, повышает проницаемость эндотелия, что связано с сокращением эндотелиоцитов, расхождением их отростков и открытием межэндотелиальных щелей.
Наряду со свертыванием крови через фактор Хагемана запускается фибринолиз, т.е. процесс растворения фибриновых сгустков.
Под действием фактора Хагемана в ходе свертывания крови активируется также система комплемента, многие фракции которого являются медиаторами воспаления. Фактор Хагемана прямо переводит в активную форму фермент СЗ-конвертазу. Под влиянием СЗ-конвертазы из СЗ-компонента комплемента образуется две активные фракции - СЗа и СЗв. СЗа меньших размеров переходит в жидкую фазу (плазму крови), а более крупный СЗв-фрагмент сохраняет связь с клеточными мембранами (эритроцитами, тромбоцитами, лейкоцитами крови). К СЗв на клеточной мембране присоединяется другой компонент - С5. В свою очередь он расщепляется на С5а и С5в. С5а переходит в жидкую фазу, а С5в остается на мембранах клеток. Если к С5в на мембране присоединяются компоненты С6, С7, С8 и С9, то в конце концов клетка может лизироваться. Перешедшие в плазму или другую биологическую жидкость сЗа и С5а начинают выступать в качестве молекулярных медиаторов воспаления. Под их влиянием повышается проницаемость эндотелия. Это связано с тем, что С5а-фракция взаимодействует с тучными клетками, из которых выделяется гистамин и другие факторы, расширяющие микрососуды и повышающие их проницаемость.
В крови имеются не только активаторы, но и ингибиторы системы комплемента. В противном случае любая, даже ничтожная по величине травма сосуда и окружающих тканей могла бы вести к бесконтрольному воспалению, которое потеряло бы свои защитные функции. Наибольшее значение имеют ингибиторы С1 и СЗ компонентов комплемента.
3.2.3. Клеточные медиаторы воспаления
В результате резкого замедления, а затем и полной остановки кровотока в сосуде концентрируются не только плазменные, но и клеточные медиаторы воспаления. Лейкоциты крови содержат вещества, которые могут повышать проницаемость капилляров и даже повреждать эндотелий. Прежде всего следует остановиться на нейтрофилах крови. В них имеются особые гранулы, насыщенные биологически активными веществами. У человека, кролика, крысы и других видов эти гранулы неоднородны. Различают азурофильные и специфические гранулы. Под электронным микроскопом азурофильные гранулы выглядят как плотные округлые тельца диаметром 0,3-0.5 мкм. Специфические гранулы меньше по размерам и больше варьируют по форме. В зрелом нейтрофиле 1/3 гранул относится к азурофильным (избирательно прокрашиваются азуром), а 2/3 - к специфическим. Но главное заключается не в окраске и структуре гранул, а в их содержимом.
Основная часть факторов, повышающих проницаемость микрососудов ("факторов проницаемости") сосредоточена в азурофильных гранулах. В частности, в них имеется особый протеолитический фермент, активный в кислой среде. Под его действием от а-глобулинов крови отщепляется полипептид, состоящий из 25 аминокислот. Также как брадикинин, он резко повышает проницаемость сосудов. Наряду с ним из нейтрофилов выделяется калликреин, обладающий ферментативной активностью и запускающий образование брадикинина. Ферменты нейтрофилов коллагеназа и эластаза расщепляют базальные мембраны, что также ведет к росту проницаемости микрососудов.
Выделение медиаторов воспаления резко усиливается после стимуляции нейтрофилов бактериальным эндотоксином, иммунными комплексами, СЗа и С5а-фракциями комплемента, калликреином. В этих случаях клетки начинают выделять большие порции перекиси водорода, активных форм восстановленного кислорода - супероксиданионрадикал (-O2) и синглетный кислород (IO2). Эти факторы могут как-бы “обстреливать” разные клеточные мишени, в том числе - эндотелий капилляров. В результате такого “обстрела” в мембранах клеток запускается перекисное окисление липидов.
Стимулированные нейтрофилы выделяют продукты окисления арахидоновой кислоты, которая входит в состав фосфолипидов их мембран. При окислении арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы образуются простагландины. Под влиянием простагландинов группы Е проницаемость эндотелия резко возрастает, а микрососуды расширяются. Напротив, простагландины группы F вызывают не расширение, а спазм микрососудов и уменьшение их проницаемости. При другом пути окисления арахидоновой кислоты под действием фермента липоксигеназы образуются полициклические продукты, получившие название лейкотриены. Из соединений этого класса наиболее стабильной биологической активностью обладают лейкотриены С4, Д4, и Е4. Цифра "4" обозначает число двойных связей в молекуле. Выяснилось, что так называемая, медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА) является комбинацией из этих трех лейкотриенов. Лейкотриены повышают проницаемость капилляров и усиливают агрегацию тромбоцитов. В свою очередь из тромбоцитов образуются свои медиаторы воспаления - серотонин, тромбоксан A2, АДФ, простагландины Е.
Клеточные и плазменные медиаторы в кровотоке действуют сообща. Например, СЗа- и С5а-фракции комплемента стимулируют нейтрофилы, секретируют протеазы, которые активируют комплемент. Образующиеся в результате этого СЗа и С5а, а также ряд других фракций вновь стимулируют нейтрофилы. Аналогичный механизм формируется и при другом пути активации комплемента - через иммунные комплексы. Образующиеся в этом случае С3а- и С5а-фракции комплемента, также как и сами иммунные комплексы, через соответствующие С3-рецепторы стимулируют нейтрофилы в зоне контакта с эндотелием.
Нейтрофилы выделяют медиаторы, нарушающие проницаемость эндотелия в месте контакта, и открывают дорогу воспалению. Отсюда понятно, почему при резком дефиците нейтрофилов (после введения горчичного яда или облучения) удается затормозить даже такие остротекущие формы иммунокомплексного воспаления как феномен Артюса, острый гломерулонефрит и другие формы воспаления, вызванные органоспецифическими антителами.
В повышении проницаемости микрососудов принимают деятельное участие не только клетки крови, но и тканей, окружающих сосудов. Из них очень важную роль играют тучные клетки. В их характерных метахроматически окрашенных гранулах содержится гистамин, серотонин, гепарин и другие медиаторы воспаления. Тучные клетки начинают разгружаться от медиаторов под действием С5а-фракции комплемента (анафилотоксина), протеолитических ферментов из гибнущих клеток или специфического аллергена. В патогенезе острого воспаления наибольшую роль играет гистамин. Это - первый медиатор, который был обнаружен в очаге воспаления еще в 1910 году Дейлом. Особенно много гистамина выделяется тучными клетками в очаге аллергического воспаления, протекающего с явлениями повышенной чувствительности немедленного типа. Гистамин вызывает быстрое и резкое сокращение эндотелиоцитов. В связи с этим обнажаются межэндотелиальные щели и усиливается выход жидкой части крови и ее форменных элементов в ткань.