+ПАТОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА

Рост тканей – строго регулируемый процесс, находящийся под многоуровневым контролем со стороны центральной нервной системы, гуморальных и тканевых факторов. Их влияние реализуется посредством собственно генного регуляции деления клеток. В свою очередь, генная регуляция приводит к делению только тогда, когда в клетке обеспечены синтез нуклеиновых кислот, белков, процесс удвоения и расхождения хромосом и другие процессы. Нарушение тканевого роста могут быть обусловлены изменениями любого звена процесса размножения клеток или нарушением регуляции, ведущей к количественным и качественным изменением роста.

Согласно классификации, предложенной Адо А.Д., нарушения тканевого роста подразделяются на гипобиотические и гипербиотические процессы.

К гипобиотическим процессам относится:

а) атрофия – уменьшение в объеме и размерах органов и тканей вследствие гибели клеточных и тканевых элементов в результате патологического процесса;

б) дистрофия – появление и накопление в связи с нарушенным обменом веществ в клетках количественно и качественно измененных продуктов обмена. Различают белковые, жировые и липидные дистрофии;

в) дисплазию – неправильное развитие органов и тканей в период пренатального и постнатального развития.

К гипербиотическим процессам – регенерация, гипертрофия и гиперплазия.

Регенерация – восстановление тканей, органов, отдельных частей живых существ, подвергшихся разрушению или утрате. Различают физиологическую и патологическую регенерацию.

Физиологическая регенерация – обновление структур организма в процессе жизнедеятельности и восстановление тех структур, которые утрачены в результате патологического процесса.

Различают два вида регенерации:

1) физиологическую – восстановление структур, отмирающих в процессе нормальной жизнедеятельности организма, и протекающих как по типу внутриклеточной (восстановление органелл, редупликация ДНК и др.), так и клеточной, что характерно для эпителия, соединительной ткани, крови; и 2) патологическую (репаративную) – восстановление органов и тканей после повреждения.

Большей регенераторной способностью обладают менее дифференцированные ткани, чем высокодифференцированные. В высоким темпам регенерации способны соединительная ткань, костная ткань, эпителиальная и кроветворная ткани. В меньшей степени регенерирует поперечно-полосатые мышцы, и еще в меньшей степени – гладкомышечные волокна. Очень слабо поддается регенерации нервная ткань.

Гипертрофия – увеличение органа или его части вследствие увеличения объема клеток и (или) их числа. Различают гипертрофии:

а) истинную, обусловленную увеличением размера или объема клеток органа или ткани вследствие усиления их функциональной активности;

б) ложную, при которой происходит увеличение объема органа при разрастании соединительной или жировой ткани, при этом количество клеток органа или их объем не увеличивается;

в) заместительную (викарная) – вследствие удаления одного из парных органов. Оставшийся орган, как правило, увеличивается в объеме. Например, гипертрофия почки, надпочечников, одной доли печени при атрофии другой, гипертрофия одной доли легкого и т.д.;

г) регенерационную, развивающуюся после резекции или повреждения части органа;

д) компенсаторную, или рабочую, возникающую в результате усиления функциональной нагрузки, компенсирующие в результате нарушений в организме, например, гипертрофия миокарда при пороках клапана;

е) корреляционную, вызванную изменением функции другого органа, находящимся с гипертрофированным в единой функциональной системе, например, увеличение гипофиза при удалении щитовидной железы.

Гиперплазия – увеличение числа клеток, внутриклеточных структур, межклеточных волокнистых образований вследствие усиленной функции органа или в результате патологического новообразования ткани. Этим свойством в большой степени обладают ткани, которые в физиологических условиях претерпевают постоянную убыль клеток (кроветворная ткань, эпителий, а также и другие ткани, клетки которой сохранили способность к размножению (соединительная ткань).

В том случае, если происходит поломка генного механизма, регулирующего деление клеток и они начинают неадекватно отвечать на центральные и тканевые регулирующие влияния, клеточное деление становится нерегулируемым. Изменение роста по такому типу представляет собой опухоль.

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ: ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА.

Опухоль (новообразование, бластома, неоплазма) – патологическое разрастание ткани, отличающиеся от других разрастаний(гипертрофия, гиперплазия, регенерация после повреждения) наследственно закрепленной способностью к неограниченному неконтролируемому росту.

Существуют два основных типа опухолей – доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные, или зрелые опухоли состоят из клеток в такой степени дифференцированных, что почти всегда представляется возможнымопределить, из какой ткани они развиваются. Они растут раздвигая прилежащие ткани (экспансивный рост), иногда сдавливая их, но обычно не повреждая. В некоторых случаях они инкапсулируются, т.е. по их периметру формируется соединительнотканная оболочка. Они, как правило, не оказывают неблагоприятного воздействия на организм, поэтому их можно рассматривать как местные разрастания, не препятствующие выполнению жизненно важных функций. Исключение составляют лишь те случаи, когда само месторасположение опухоли является фактором, угрожающим жизнедеятельности организма, например, при ее возникновении в головном мозге и сдавлении в связи с этим нервных центров.

Злокачественные опухоли, или незрелые состоят из мало или недифференцировынных клеток: они утрачивают сходство с тканью, из которой растут. Рост злокачественной опухоли характеризуется инфильтрацией прилегающих тканей (инвазивный рост), частым метастазированием и генерализованным воздействием на весь организм. Характерные свойства злокачественных опухолей:

1. Катаплазия – появление слабодифференцированных или недиффференцированных клеток, при этом опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки.

2. Метаплазия – стойкое изменение морфологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клетки соединительной ткани начинают образовывать костную ткань);

3. Извращенный обмен веществ (преобладание гликолитических процессов над окислительными, накопление недоокисленных продуктов углеводного обмена идр.).

4. Инвазивный (инфильтрирующий) рост.

5. Склонность к рецидивированию.

6.. Метастазирование – многоэтапный процесс, в ходе которого опухолевые клетки попадают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют опухолевые эмболы, задерживаются в капиллярах органов или в лимфатических узлах и там размножаются. Различают гематогенные, лимфогенные, имплантационные (контактные) и смешанные метастазы. Одни злокачественные опухоли (например, саркомы) метастазируют главным образом по току крови – гематогенным метастазы, другие (например, рак) – по току лимфы в лимфатические узлы – лимфогенные метастазы, а затем уже раковые клетки попадают в ток крови. Об имплантационных метастазах (контактных) метастазах говорят при распространении клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли.

В зависимости от типа трансформированных клеток опухоли подразделяются на раки (происходят из клеток эпителия) и саркомы (происходят из клеток соединительной ткани). Существует много форм раков, например, аденокарцинома (рак железистый, возникает из эпителия желез), рак папиллярный (образует сосочковые структуры), бронхоальвеолярный (из эпителия бронхов), раки плоскоклеточные, перстневидноклеточные, овсяноклеточные, мелкоклеточные, гигантоклеточные (по форме образующих клеток), рак медулярный (по внешнему сходству с тканью мозга), скирр («твердый» рак с преобладанием стромальных клеток), рак эпидермоидный ( по сходству с многослойным плоским эпителием кожи) и т.д.

Саркомы подразделяются по своей локализации на саркомы костей, мягких тканей и органов, а по типу исходных клеток – на фибросаркомы, лейомиосаркомы и рабдомиосаркомы (происходят из мышечных элементов), а также лимфосаркомы, хондросаркомы и т.д.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Опухолевые заболевания поражают практически всех представителей животного мира. Они широко распространены и являются второй, после сердечно-сосудистых заболеваний причины смерти от болезни. Вероятность возникновения опухоли существенно зависит от условий жизнедеятельности. Многочисленные факторы риска могут быть подразделены на три основные группы:

1. Вредные привычки (табакокурение, злоупотребление алкоголем, диета, богатая жирами животного происхождения, с высоким содержание соли). При этом резко возрастает возможность развития рака легкого, желудка, полости рта, глотки, печени, кишечника. Кроме этого, к этой группе факторов риска можно отнести и увлечение чрезмерным загаром, приводящим к возникновению меланом, особенно у лиц с пониженной способностью к образованию меланина – у голубоглазых блондинов).

2. Экологические факторы и условия труда. Неблагоприятные экологические условия приводят к развитию очень широкого спектра злокачественных опухолей. В настоящее время около 110 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канцерогенными. Классическим примером профессионального рака является описанный в 1897 году рак мошонки у трубочистов в Лондоне.

3. Генетическая предрасположенность. В большинстве случаев опухоли появляются внешне случайно, т.е. без явно выраженной предрасположенности к ним. Однако, существуют так называемые «раковые семьи» (5-10% всех случаев злокачественных новообразований), когда те или иные виды опухолей с высокой частотой и в относительно раннем возрасте поражают индивидуумов, связанных родственными взаимоотношениями. К таким видам опухолей относят, например, анемию Фанкони, семейный полипоз кишечника, атаксию-телеангиоэктазию и др. В основе предрасположенности к опухолям лежат наследственные генетические дефекты.

Все многообразие взглядов на этиологию опухолей может быть сведено к четырем соновным теориям:

1. Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии злокачественных опухолей онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории заключается в представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими. Среди экзогенных вирусов имеют значение герпесоподобный вирус Эпштайна-Барр (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и др. Наряду с экзогенными, в настоящее время обнаружены и эндогенные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам (РНК-содержащим). Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызвать развитие опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза развивается в две фазы, в которых роль вируса различна.. Первая фаза – поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые, вторая – размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет роли.

2. Физико-химическая теория – воздействие различных физических факторов и химических веществ. Имеются доказательства значения радиоактивных изотопов на развитие опухолей. При этом чаще всего возникют опухоли кожи и костей, системы крови, а также эндокринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных заболеваний в этом случае определяются многими причинами, в том числе проникающей способностью излучения, характера воздействия (внешнее или внутреннее облучение, органотропность радионуклидов, распределения дозы по времени). Из физических факторов также может иметь значение чрезмерное ультрафиолетовое облучение, приводящее к развитию меланом на открытых участках кожи.

Химические канцерогены – полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитросоединения и др. Эндогенные химические канцерогены – метаболиты тирозина и триптофана. В настоящее время известны примерно 20 химических канцерогенов, в том числе производственных, лекарственных и природных. Наиболее широко распространенный канцероген – бензапирен, основной представитель полициклических ароматических углеводородов. В целом, все химические канцерогены подразделяются на проканцерогены (составляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены превращаются в истинные, конечные канцерогены только после метаболических превращений. Прямые канцерогены, к которым относятся нитросоединения, не подвергаются метаболической модификации.

3. Дисонтогенетическая теория. Согласно этой теории, опухоли возникают из эмбриональных клеточных смещений и порочно развитых тканей при действии провоцирующих факторов.

4. Полиэтиологическая теория подчеркивает значение разнообразных факторов (вирусных, химических, физических, паразитарных, дисгормональных и др.), комплекс которых приводит к глубокому нарушению обмена и трансформации генома, приводящей к появлению клона опухолевых клеток.

Необходимо подчеркнуть тот факт, что независимо от причины, вызвавшую опухолевую трансформацию, основным звеном патогенеза опухолевого роста является повреждение ядерной ДНК.

СТАДИИ РАЗВИТИЯ И ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА.

Возникновение опухоли – процесс многостадийный. Выделяют три основные стадии канцерогенеза:

1). Стадия инициации, начальная, в течение которой происходит мутация одного из генов, регулирующих клеточное деление. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному неделению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

2). Стадия промоции, в течение которой клетка подвергается воздействию веществ, так называемых промоторов, не вызывающих повреждение ДНК, но индуцирующих инициированные клетки к делению. Вследствие этого появляется критическая масса инициированных клеток, что способствует, во-первых, высвобождению клеток из под тканевого контроля и, во-вторых, мутационному процессу.

3). Стадия прогрессии, в течение которой качественные изменения свойств клеток опухоли приобретают стойкий характер и передаются от клетки клетке, что обусловливает нарастание степени злокачественности новообразования. В течение этой стадии опухоль не только количественно увеличивается, но и постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства, что делает ее все более автономной от регулирующих свойств организма и дает возможность приспособляться к меняющимся условиям существования.

Согласно современным представлениям, общим звеном в возникновении опухолей является онкоген, внесенный в клетку вирусом, или возникший из протоонкогена в результате мутации, или выведенный из под контроля сдерживающих генов хромосомной транслокации.

Клеточные гомологи в нормальной клетке не обладают трансформирующими свойствами и экспресструются в процессе жизнедеятельности клетки. При определенных обстоятельствах эти гены могут превращаться в онкогены и поэтому получили название протоонкогенов. Установлено, что свойством протоонкогена обладают гены, участвующие позитивным образом в переносе ростового сигнала независимо от занимаемого ими в сигнальном пути места (начиная от ростового фактора и кончая факторами ядерными транскрипции). Главная функция протоонкогенов, конечно, не индукция канцерогенеза, а регуляция клеточного деления. В подавляющем числе клеток они функционируют нормально, обеспечивая адекватный уровень размножения клетки, и лишь чрезвычайно редко, при тех или иных обстоятелствах, под действием канцерогенных факторов, выходят из под контроля и заставляют клетку безудержно делится.

Для активации протоонкогена, т.е. для его превращения в онкоген достаточно:

А) изменение его структуры (замены даже одной аминокислоты в белке в случае мутации);

Б) изменение регуляторной части гена, например, при транслокации (переносе) протоонкогена из одной хромосомы в другую.

В зависимости от природы канцерогена, активация клеточных протоонкогенов и экспрессия активных клеточных онкогенов может быть достигнута следующим образом:

1) в случае действия ретровируса, в клеточную ДНК встраивается ДНК-копия РНК вирусного онкогена, сходного с протоонкогеном;

2) в случае действия на клетку ДНК-содержащего вируса, не имеющего аналога в ДНК клетки, в клеточный геном встривается готовый онкоген;

3) в случае действия химических и физических факторов происходит деполимеризация (распад) ДНК и затем, в силу способности ДНК к самосборке, отдельные группы нуклеотидов рекомбинируются в новую молекулы ДНК, в которую могут быть закодированы и новын наследственные свойства, в том числе и способность к неограниченному росту и размножению клетки без ее созревания.

Превращение протоонкогена в активный клеточный онкоген приводит к: а) либо к его усилению и в этом случае происходит его копирование в неадекватном избыточном количестве и избыточная продукция кодиируемого им белка; б) либо к продукции белка, измененного структурно; в этом случае эти изменения могут извращать активность белка сигнальной сиситемы в клетке, переводя ее в возбужденное состояние. В итоге, в отличие от нормальных клеток, где проведение ростового сигнала имеет прерывистый характер, в клетках с поврежденным геномом митогенная (ростовая) стимуляция может иметь непрерывной (эффект «нажатого звонка»).

Действующим началом при опухолевой трансформации служат онкобелки, продукция которых кодируется клеточными онкогенами.. Именно с их помощью опухолевая генетическая программа превращается в реальные опухолевые изменения. В настоящее время известно более 20 онкобелков. Их основная функция – передача ростстимулирующих сигналов на ядерную ДНК.

Эти и другие данные привели к формированию теории аутокринной регуляции (Дж.Тодаро), согласно которой нерегулируемое размножение клетки – следствие ее аутостимуляции из-за тех или иных дефектов в переносе митогенного (ростового) сигнала с ее мембраны к ядерной ДНК. При этом в клетке активируется протоонкоген, контролирующий продукции ростового фактора. Если клетка уже имеет на своей мембране соответствующий ростовому фактору рецептор, то беспрерывно стимулирует сама себя. Активация же других протоонкогенов может приводить клетку в режим аутостимуляции даже в отсутствии ростовых факторов и их рецепторов. В целом, возможны

Следующие варианты: 1) клетка постоянно секретирует ростовой фактор, к которому имеется на ее мембране рецептор; 2) клетка продуцирует в постоянном режиме и ростовой фактор и рецептор к нему; в) происходит аутостимуляция клеток в отсутствии продукции ростовых факторов.

В целом общий патогенез опухолевого роста может быть представлен в следующей последовательности: активация протоонкогенов – экспрессия онкогенов – опухолевая трансформация клеток – опухолевая прогрессия.

К механизмам опухолевой трансформации клеток относится:

1. Иммортализация – способность к неограниченному делению. Нормальные клетки имеют ограниченную способность к делению. После определенного числа делений скорость их роста постепенно замедляется, затем прекращается полностью и они гибнут. В противоположность этому опухолевые клетки имеют способность к неограниченному делению, т.е. они иммортализованы.

2. Необходимость для приобретения клетокой опухолевых свойств не одного активного онкогена, а, как минимум, еще одного, причем не любого, а принадлежащего к другой, сходной (комплементарной) по своим функциям группе. Один из них необходим для иммортализации клеток, другие – для приобретения клетками опухолевых (туморогенных) свойств (например, клеточный, биохимический атипизм и др.).

3. Отсутствие эффективного контроля за делением опухолевых клеток. Для полной трансформации клетки в подавляющем большинстве случаев недостаточно лишь одной активации онкогена(ов). Бесконтрольному росту клеток препятствуют гены-супрессоры. Они кодируют белки, блокирующие разные этапы митогенной (ростовой) стимуляции. Основной из известных генов-супрессоров – ген р53. Функция гена-супрессора в нормальных клетках – контроль над активностью участков ядерной ДНК. Повреждение ДНК в нормальных клетках вызывает увеличение содержания гена р53 и либо к задержке роста клеток или программируемую гибель клетки (апоптоз). В опухолевых же клетках ген-супрессор подвергается мутации и становится дефектен. Ведущим фактором в его мутации считается гипоксия в опухолевой ткани из-за ее слабой обеспеченности кровеносными сосудами (васкуляризации). Очень важным последствием дефектности р53 являяется нарушение апоптоза, в индукции которого он занимает одно из ключевых звеньев.

4. Фундаментальным для онкологии положением является положение о клональном происхождении опухоли, т.е. представление об опухоли как потомстве, тлт клоне, одной клетки, которая в результате стадийного процесса приобрела свойства неконтролируемого роста. На поздних стадиях опухолевого процесса нередко происходит диссеминация, или метастазирование опухоли, т.е. распространение потомков одной трансформированной клетки.

Трансформированная клетка в результате многократного деления производит клон себе подобных с одинаковым гено- и фенотипом. Однако присущая ей нестабильность генома приводит к появлению новых клонов, различающихся гено- и фенотипически. В результате возникает клональная гетерогенность опухоли, что является ее основным свойством. Нестабильность генома наделяет опухоль чрезвычайной приспособляемостью к условиям среды и сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям.

Взаимоотношение опухоли и организма

Взаимоотношение злокачественной опухоли и организма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм являющийся для опухоли внешней средой, создает ей необходимые условия для существования и роста, а с другой – с большим или меньшим успехом противостоит ее развитию. Исход этой борьбы предорпеделен агрессивным потенциалом опухоли и ограниченностью защитных ресурсов организма.

Далеко не всякий возникший клон опухолевых клеток превращается в опухоль. На первых этапах его развития действуют механизмы, предотвращающие их дальнейшее развитие. Это, прежде всего, - механизмы неспецифической резистентности организм, способные элиминировать (удалить ) небольшое число опухолевых клеток. Способностью разрушать трансформированные клетки обладают так называемые клетки- натуральные киллеры (большие гранулярное лимфоциты) а также макрофаги и продукты их секреции – кислородные радикалы и перекись водорода.

Что касается специфического противоопухолевого иммунитета, то он обычно развивается слишком поздно и не очень активен. Злокачественные опухоли слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Они возникают при подавленном иммунитете и их дальнейшая прогрессия приводит к еще большей его несостоятельности.

Известны несколько групп опухолевых антигенов:

- Антигены «канцерогенных» опухолей. К этой группе относят антигены опухолей, которые были индуцированны канцерогенными факторами (химическими и физическими). Они строго индивидуальны и различны у разных индивидуумов.

- Антигены вирусных опухолей. Эти антигены идентичны как для нескольких опухолей одного индивидуума, так и для опухолей у разных индивидуумов, если они индуцированы одним и тем же вирусом.

- Антигены трансплантационного иммунитета. Для них характерны особенности, свойственные антигенам пересаженных органов.

- Эмбриональные антигены. У ряда опухолей обнаруживаютяс антигены, характерные для эмбриональной ткани, что говорит об так называемой эмбриолизации (или «упрощении») опухоли.

- Гетерогенные антигены. В этом случае антигены не свойственны клеткам органа-«хозяина».

В настоящее время существует теория «иммунологического надзора», предложенная Барретом, согласно которой иммунная система осуществляет контроль за появлением чужеродных опухолевых антигенов, которая по мере необходимости «включает» механизмы разрушения опухолевых клеток. Под влиянием самых различных факторов бластомные клетки возникают в организме достаточно часто, но если «иммунологический надзор» действует эффективно, то эти клетки уничтожаются. И лишь в случае «ускользания» опухолевых клеток из под надзора происходит возникновение и развитие опухолей. Причинами развития феномена «ускользания» являются: а) подавление иммунологической реактивности какими-то неспецифическими (не онкогенными) факторами (например, в результате хронических заболеваний); б) при появлении опухолевого клона в первую очередь попадают под контроль клетки, имеющие так называемые «сильные» антигены, в то время как клетки, несущие «слабые», не выраженные, антигены ускользают из под контроля; в) циркулирующие в крови противоопухолевые антитела вызывают феномен усиления роста опухоли, который выражается в том, что антитела блокируют как рецепторы Т-лимфоцитов-киллеров, так и, обволакивая опухолевые клетки, препятствуют выявлению их антигена; г) образование опухолевых клеток в эмбриональном периоде приводит к тому, что к их антигенам формируется иммунологическая толерантность (невоспримчивость) и в постнатальном периоде при их новом возникновении они воспринимаются как «свои», не являясь чужеродными.