Иммунокомпетентные клетки

К иммунокомпетентным клеткам относятся T- и B-лимфоциты, NK-клетки и антигенпредставляющие клетки (рис. 16–3).

Рис. 16–3. Организация и функции системы иммунокомпетентных клеток. СКК — стволовая кроветворная клетка, МБ —миелобласт, М —миелоцит, ЛСК — лимфопоэтическая клетка, ПТ — преT-лимфоцит, Тл — T-лимфоцит, Вл — B-лимфоцит, ПК — плазматическая клетка, Мф — макрофаг, Тлб — T-лимфоцит в состоянии бласттранcформации, Тл‑h — T-лимфоцит‑хелпер, Тл‑s — T-лимфоцит‑супрессор, Тл‑k — T-лимфоцит‑киллер, АРЗТ — аллергическая реакция замедленного типа, АРНТ — аллергическая реакция немедленного типа.

Т-лимфоциты развиваются в тимусе из клеток-предшественниц. В-лимфоциты дифференцируются в печени плода и костном мозге взрослого организма. NK-клетки образуются из предшественников лимфоидных клеток в костном мозге. Лимфоциты, как и другие лейкоциты, на своей поверхности экспрессируют большое количество различных молекул, по которым при помощи моноклональных АТ идентифицируют их принадлежность к конкретной клеточной популяции. Чаще всего с этой целью выявляют дифференцировочные антигены (CD), являющиеся специфичными клеточными маркёрами.

Идентификация клеточных маркёров при помощи АТ используется в проточной цитометрии для сортировки и подсчёта количества клеток в исследуемых популяциях.

B-лимфоциты

Эта субсистема образована различными клонами B-лимфоцитов. Название субсистемы отражает то обстоятельство, что лимфоциты, представляющие её, формируются у птиц в сумке (bursa) Фабрициуса (впервые B-лимфоциты были выявлены в лимфоидных органах птиц). У человека подобной бурсы нет, B-лимфоциты созревают в костном мозге, а также, возможно, в пейеровых бляшках, миндалинах, определённых зонах селезёнки и лимфоузлов. B-лимфоциты берут начало от стволовых кроветворных клеток костного мозга. B-лимфоциты обеспечивают реализацию эффекторного звена гуморального иммунного ответа.

В мембране B-лимфоцита присутствует рецептор Аг — мономер IgM. Из красного костного мозга B-лимфоциты мигрируют в тимус-независимые зоны лимфоидных органов. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов не превышает десяти дней, если они не активируются Аг. Зрелые В-лимфоциты (плазматические клетки) вырабатывают АТ — Ig всех известных классов. CD19, CD20 и CD22 — основные маркёры, используемые для идентификации B-клеток.

В процессе формирования B-клеток выделяют антигеннезависимую и антигензависимую стадии.

Антигеннезависимая стадия

Антигеннезависимая стадия созревания B-лимфоцитов происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре‑B-лимфоцитов и не определяется контактом с Аг. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов. Однако, на цитолемме пре‑B-клеток ещё нет поверхностных рецепторов — Ig, компоненты последних находятся в цитоплазме.

Образование B-лимфоцитов из пре‑B-лимфоцитов сопровождается появлением на их поверхности первичных Ig, способных взаимодействовать с Аг. Только на этом этапе B-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые B-клетки накапливаются в основном в селезёнке, а более зрелые — в лимфатических узлах.

Антигензависимая стадия

Антигензависимая стадия развития B-лимфоцитов начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе — аллергеном). В результате происходит активация B-лимфоцитов, протекающая в два этапа: пролиферации и дифференцировки.

• Пролиферация B-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса:

† Увеличение числа клеток, дифференцирующихся в продуцирующие АТ (Ig) B-клетки (плазматические клетки). По мере созревания B-клеток и их превращения в плазматические клетки происходит интенсивное развитие белоксинтезирующего аппарата, комплекса Гольджи и исчезновение поверхностных первичных Ig. Вместо них продуцируются уже секретируемые (т.е. выделяемые в биологические жидкости — плазму крови, лимфу, СМЖ и др.) антигенспецифические АТ. Каждая плазматическая клетка способна секретировать большое количество Ig — несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации B-клетки осуществляются не только под влиянием Аг, но и при обязательном участии T-лимфоцитов‑хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов — факторов роста и дифференцировки;

† Образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны B-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-eeеток‑хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

T-лимфоциты

Субсистема T-лимфоцитов представлена различными клонами T-лимфоцитов. Их пролиферация и дифференцировка происходит под контролем вилочковой железы. В связи с этим их обозначают как T-клетки, или тимус‑зависимые лимфоциты. T-клетки, как и B-лимфоциты, развиваются из стволовых кроветворных клеток костного мозга. Отсюда в виде клеток–предшественниц T-лимфоциты попадают с кровью в тимус, где происходит их антигеннезависимое созревание, сопровождающееся экспрессией на цитолемме специфических (у каждого лимфоцита своего) рецепторов.

Т‑лимфоциты ответственны за реализацию клеточного звена иммунного ответа, а также участвуют в регуляции гуморального иммунного ответа.

Т-клетки состоят из функциональных подтипов CD4⁺ и CD8⁺.

Т‑хелперы (T_H) — CD4⁺ Т-клетки. При активации синтезируют и секретируют цитокины (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, ‑ИФН). В ходе иммунного ответа взаимодействуют с молекулами MHC класса II.

Цитотоксические T-лимфоциты (T_C) — CD8⁺ Т-клетки, уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при помощи цитолитического белка — перфорина. Взаимодействуют с молекулой MHC класса I плазматической мембраны клетки–мишени.

T‑супрессоры (T_S) — представители CD8⁺ Т-клеток — регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность T_H клеток; предотвращают развитие аутоагрессивных иммунных реакций; защищают организм от нежелательных последствий иммунной реакции, от чрезмерного воспаления и аутоагрессии.

NK-клетки

NK-клетки (МНС‑нерестригированные киллеры, естественные киллеры) составляют до 15% всех лимфоцитов крови. Они не имеют поверхностных детерминант, характерных для T- и B-лимфоцитов, не имеют рецептора Т-лимфоцитов. В типичных NK-клетках экспрессируются дифференцировочные Аг CD2, СD7, CD56 и CD16 (рецептор Fc‑фрагмента IgG). В плазматической мембране активированных NK-клеток появляется гликопротеин CD69. NK-клетки распознают и уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки. Механизм распознавания неясен. Существует представление о наличии поверхностноклеточных молекул, защищающих клетки организма от цитотоксического действия NK-eлеток. Примером служит продукт гена HLA‑C. Распознавание рецептором NK-eлетки этой молекулы тормозит цитотоксическую активность NK-eлеток и таким образом защищает клетку, экспрессирующую HLA‑C. Модификация продукта гена HLA‑C вирусами или связанными с опухолью молекулами приводит к уничтожению этой клетки NK-eлеткой. NK-eлетки, располагая рецептором IgG (CD16), способны также взаимодействовать с клетками, окружёнными молекулами IgG, и уничтожать их (феномен АТ‑зависимой цитотоксичности). Активированные NK-клетки выделяют ‑ИФН, ИЛ1, GM‑CSF. При активации (например, под влиянием ИЛ2) NK-клетки приобретают способность к пролиферации. Функция NK-клеток нарушена при синдроме Шедьяка–Хигаси. Дефект NK-клеток — причина хронических инфекций.

Цитолиз.

В отличие от цитотоксических T‑лимфоцитов, способность NK-клеток к цитолизу не связана с необходимостью распознавания молекул MHC на поверхности мишени. NK-клетки уничтожают клетку–мишень не путём фагоцитоза, а (после установления с ней прямого контакта) при помощи перфорина.

Гуморальная регуляция. Активность NK-клеток регулируется цитокинами. ‑ИФН и ИЛ2 усиливают цитолитическую активность NK-клеток.

Участие в антителозависимом клеточно-опосредованном цитолизе.

NK-клетки, наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, участвуют также и в АТ-зависимом клеточно-опосредованном цитолизе. Для этого NK-клетки экспрессируют на своей поверхности рецептор Fc‑фрагмента IgG (CD16). Fc‑фрагмент этих АТ взаимодействует с рецептором Fc‑фрагмента, встроенным в плазматическую мембрану NK-клетки.

Антигенпредставляющие клетки

Антигенпредставляющие клетки (А-субсистема на рис. 16-3) присутствуют преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезёнке и тимусе.

К ним относятся макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезёнки, клетки Лангерханса, М‑клетки в лимфатических фолликулах пищеварительного тракта, эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, перерабатывают и представляют Аг (эпитоп) на своей поверхности другим иммунокомпетентным клеткам, вырабатывают ИЛ1 и другие цитокины, секретируют простагландин E₂ (PGE₂), угнетающий иммунный ответ. Фагоцитарную и цитолитическую активность макрофагов усиливает ‑ИФН.

Дендритные клетки происходят из костного мозга и образуют популяцию долгоживущих клеток, которые запускают и модулируют иммунный ответ. В костном мозге их предшественники образуют субпопуляцию CD34⁺-клеток, которые способны дифференцироваться в клетки Лангерханса для эпителия и дендритные клетки для внутренней среды. Незрелые и неделящиеся предшественники дендритных клеток заселяют многие ткани и органы. Дифференцировку дендритных клеток поддерживают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов GM‑CSF и ИЛ3. Дендритные клетки имеют звёздчатую форму и в состоянии покоя несут на поверхности относительно небольшое количество молекул МНС. В отличие от клеток Лангерханса, интерстициальные дендритные клетки способны стимулировать синтез Ig В‑лимфоцитами. Все дендритные клетки могут вначале поступать в тимус-зависимую зону периферических лимфоидных органов, где созревают в так называемые интердигитирующие клетки.