Vospalenie

Патогенез острого воспаления

вазоконстрикторных медиаторов - норадреналина, адреналина под влиянием моноаминоксидазы. Возможно, что в механизмах спазма сосудов в зоне воспаления принимает участие серотонин, освобождающийся в большом количестве при повреждении тканей из тромбоцитов и лаброцитов.

Внешним проявлением спазма сосудов является побледнение участка ткани, где развивается воспалительный процесс.

Стадия артериальной гиперемии характеризуется умеренным расширением мелких артерий, артериол, капилляров, венул, а также функционированием резервных капилляров (феномен новообразования капилляров). Расширение сосудов вызывает увеличение кровенаполнения ткани, усиление лимфообразования и лимфооттока. Приток крови может несколько превышать ее отток, что способствует возрастанию гидродинамического давления в сосудах, увеличению линейной и объемной скорости движения крови, снижению артериовенозной разницы по кислороду.

На этой стадии формируются такие внешние признаки воспаления, как покраснение и повышение температуры. Усиление оксигенации ткани активирует обмен веществ в клетках, способствует появлению активных форм кислорода, которые, с одной стороны, могут оказывать повреждающее действие на интактные клетки и соединительную ткань, а с другой, - являются факторами защиты организма от инфекционных патогенных агентов, а в дальнейшем оказывают стимулирующее влияние на процессы пролиферации в зоне воспаления.

По мере развития артериальной гиперемии к очагу воспаления усиливается приток гуморальных факторов защиты - комплемента, пропердина, фибронектина, интерферона, церулоплазмина и др. Интенсивный кровоток обеспечивает вымывание токсических продуктов обмена, факторов патогенности, продуцируемых микроорганизмами, биологически активных веществ. В ряде случаев, при снижении реактивности организма, за счет интенсивного кровотока могут произойти диссеминация инфекции и развитие септического состояния.

Артериальная гиперемия может продолжаться в течение нескольких часов и суток. Она наиболее выражена по периферии зоны альтерации.

В основе развития артериальной гиперемии лежат несколько механизмов:

1.Нейрогенный - за счет активации аксон-рефлекса, усиления холинергических

игистаминергических нервных влияний на сосудистую стенку, а также повреждения сенсорных пептидергических нервных волокон, участвующих в ноцицепции, и

41

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

выделении сенсорных нейропептидов - субстанции Р, пептида гена, родственного кальцитонину, пептида протеинового гена. Указанные нейропептиды обладают выраженным сосудорасширяющим действием.

2.Нейропаралитический - за счет пареза симпатических вазоконстрикторов и снижения чувствительности адренорецепторов сосудов.

3.Миопаралитический - за счет снижения базального тонуса сосудов под влиянием умеренных концентраций вазоактивных соединений (гистамин, кинины, лейкотриены и др.), а также за счет Н- и К- гиперионии.

По мере нарастания воспалительного процесса артериальная гиперемия сменяется венозной.

Венозная гиперемия характеризуется дальнейшим расширением сосудов, снижением скорости кровотока, полнокровием ткани, феноменом краевого стояния лейкоцитов и их эмиграцией, нарушением реологических свойств крови, усилением процессов экссудации.

Факторы, влияющие на переход артериальной гиперемии в венозную, можно разделить на две группы: внутрисосудистые и внесосудистые.

К внутрисосудистым факторам, вызывающим развитие венозной гиперемии, относятся набухание эндотелиальных клеток, краевое стояние лейкоцитов, активация системы гемостаза, сладжирование эритроцитов, сгущение крови, повышение ее вязкости, образование микротромбов.

Из внесосудистых факторов наибольшее значение имеют отек ткани и сдавление венул, мелких вен, лимфатических сосудов экссудатом. Усиливают венозную гиперемию избыточное накопление в очаге воспаления медиаторов с сосудорасширяющим действием, ферментов лизосом и ионов водорода, а также нарушение околокапиллярного соединительнотканного скелета и десмосом в зоне первичной и вторичной альтерации.

Внешними проявлениями венозной гиперемии являются отек ткани, цианоз, снижение обменных процессов и, как следствие, - снижение температуры в очаге воспаления. Усиление гипоксии и ацидоза стимулирует развитие соединительнотканных элементов по периферии очага воспаления и тем самым обеспечивает формирование барьера, отделяющего воспалительный очаг от здоровой ткани. В образовании барьера принимают участие также нейтрофилы и мононуклеары.

42

Патогенез острого воспаления

Ограничение кровотока в участке венозной гиперемии и образование барьеров способствуют уменьшению резорбции из очага воспаления продуктов распада, токсических факторов, а также снижают риск распространения инфекционных агентов.

Однако, при развитии воспаления в паренхиматозных органах, длительная венозная гиперемия может привести к снижению их специализированных функций и развитию склерозирования клеток.

Исходом венозной гиперемии является стаз - полная остановка кровотока в сосудах.

Распространенный стаз характерен для острого, быстроразвивающегося воспаления (гиперергического). Продолжительность и исход стаза могут быть различны. Стаз может длиться от нескольких часов до нескольких дней, он может быть обратимым и необратимым.

Механизмы активации тромбообразования в зоне воспаления.

Активация тромбообразования является характерным признаком венозной гиперемии.

Как известно, в основе активации тромбообразования при различных патологических процессах, в частности при воспалении, лежит триада Вирхова, включающая повреждение эндотелия сосудистой стенки, замедление кровотока, а также активацию коагуляционного гемостаза. В зоне воспаления указанный каскад реакций может индуцироваться эндотоксинами грамотрицательных бактерий, экзотоксинами, гипоксией, избыточным накоплением водородных ионов, биогенными аминами, кининами, лейкотриенами, простогландинами, свободными радикалами и многими цитокинами, продуцируемыми в избытке нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами.

Как известно, основным регуляторами агрегатного состояния крови являются сосудистая стенка, тромбоциты и плазменные компоненты прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем, находящиеся в условиях нормы в динамическом равновесии.

Важнейшими факторами тромборезистентности сосудистой стенки являются простациклин (PGI2), оксид азота, эндотелиальный расслабляющий фактор, эндотелин, 13-НОDЕ (13гидроксиоктадиеновая кислота), тромбомодулин, гепарин, активатор плазминогена тканевого типа. Оксид азота и простациклин не накапливаются и не депонируются в норме в сосудистой стенке. Усиление продукции указанных

43

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

антиагрегантов возникает под действием разнообразных неспецифических раздражителей, приводящих к увеличению внутриклеточного содержания кальция в эндотелии сосудов.

Установлены молекулярно-клеточные механизмы антиагрегантных свойств простациклина и оксида, обладающих способностью активировать соответственно аденилатциклазу и гуанилатциклазу, увеличивать содержание в клетках, в частности тромбоцитах цАМФ и цГМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного содержания свободного ионизированного кальция и подавлением агрегационной способности тромбоцитов.

13-НОDЕ – продукт липидного обмена ,снижает экспрессию адгезивных рецепторов, в частности витронектиновых на поверхности интактных эндотелиальных клеток, тем самым подавляя их способность к взаимодействию с тромбоцитами и другими клетками крови.

При стимуляции эндотелия эндотоксином, тромбином, интерлейкином-1 и другими цитокинами синтез 13-НОDЕ быстро снижается, что индуцирует развитие адгезии и агрегации тромбоцитов.

Важным фактором тромборезистентности сосудистой стенки является гликопротеид - тромбомодулин, продуцируемый эндотелием и экспрессирумый на люминальной поверхности интимы при увеличении уровня в эндотелиоцитах цАМФ.

Тромбомодулин выполняет роль акцептора для активированного тромбина. В процессе взаимодействия тромбомодулина и тромбина последний теряет способность обеспечивать тромбинообразование и в то же время приобретает свойства модифицировать активность протеина С в процессе его расщепления, что приводит к появлению антикоагулянтной активности указанного белка.

Как известно, сосудистая стенка, помимо антикоагулянтов, антиагрегатов и активаторов системы фибринолиза, может явиться и источником прокоагулянтов.

Важнейшими прокоагулянтами, синтезируемыми эндотелием и гладкомышечными элементами сосудов, являются тромбопластин, тромбоксанА2, фактор Виллебранда (аутосомный компонент VI I I плазменного фактора свертывания крови).

К белкам субэндотелия, обладающим способностью связывать клетки крови при повреждении, десквамации эндотелия, относятся коллаген, фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин.

44

Патогенез острого воспаления

В зоне альтерации возникает каскад реакций активации тромбоцитарного звена системы гемостаза, внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназной активности, а также системы фибринолиза.

При повреждении эндотелия бактериальными, иммуноаллергическими, токсическими, факторами возникает обнажение субэндотелия, происходит

экспрессия эндотелиальных адгезивных молекул, уменьшается генерация простациклина, оксида азота, снижается антиагрегационная, антикоагулянтная активность тромбомодулина.

Касаясь молекулярно-клеточных механизмов активации тромбоцитарного звена системы гемостаза в зоне воспаления, необходимо отметить, что обнажающийся при повреждении эндотелия фибронектин обеспечивает адгезию тромбоцитов и макрофагов к коллагену. В то же время фактор Виллебранда связывается с тромбоцитарными рецепторами (интегринами) Ib, IIb/IIIa

Рецепторы IIb/IIIа обладают наибольшей аффинностью к фибриногену, однако они могут связывать и другие адгезивные белки, в частности тромбоспондин и фибронектин.

Вышеуказанные рецепторы на поверхности тромбоцитов экспонируются лишь после активации тромбоцитов (высвобождения ионов Са), (Козинец Г.И., Макарова В.А. 1997).

Связывание тромбоцитов с адгезивными белками приводит к их распластыванию на субэндотелии сосудов с последующей активацией под влиянием тромбина, фактора агрегации тромбоцитов, АДФ, катехоламинов, серотонина, выделяющихся из сосудистой стенки, гемолизированных эритроцитов, первично адгезировавших тромбоцитов.

Параллельно адгезии происходит агрегация тромбоцитов - набухание и склеивание между собой с образованием отростков, вследствие чего возникает рост гемостатической пробки.

Таким образом, важнейшими стимуляторами 1-й волны агрегации тромбоцитов являются АДФ, коллаген, катехоламины, серотонин.

Вышеуказанные активаторы тромбоцитов взаимодействуют селективно со специализированными рецепторами, экспонируемыми на мембране тромбоцитов, что сопровождается увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме за счет

45

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

выхода его из внутритромбоцитарных депо или поступления в клетку внеклеточного кальция.

Увеличение концентрации свободного кальция в тромбоцитах сопровождается каскадом реакций: экспрессией рецепторов IIb/IIIа на мембране тромбоцитов, сокращением контрактильных белков, высвобождением из гранул тромбоцитов фибриногена, тромбоспондина, акцелератора V фактора, 4 тромбоцитарного фактора,-тромбоглобулина, фактора Виллебранда, митогенного фактора.

В то же время из электронно-плотных гранул выходят АДФ, серотонин, адреналин, норадреналин, усиливающие процесс агрегации и формирующие ее вторую волну.

Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция высвобождения II).

Под влиянием кальция активируется фосфолипаза А2, освобождаются продукты биотрансформации фосфолипидов - фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ), простагландины F2, G2, H2, тромбоксан. Продолжительность биологического действия простагландинов, тромбоксана, простациклина коротка (несколько минут), но их значение в регуляции и патологии гемостаза чрезвычайно велико. Освобождение в окружающую среду указанных соединений индуцирует цепную реакцию активации тромбоцитарного звена системы гемостаза за счет усиления экспрессии рецепторов типа IIb/IIIа окружающими тромбоцитами. Один тромбоцит активирует много других (КозинецГ. И., Макарова В. А., 1997).

Тромбоспондин эндотелиального, тромбоцитарного, мононуклеарномакрофагального происхождения в зоне воспаления связывает тромбоциты с фибрином, коллагеном, эндотелиальными клетками, макрофагами, тромбоцитами, благодаря чему агрегация приобретает необратимый характер.

Активация тромбоцитарного звена системы гемостаза в зоне альтерации неизменно связана с одновременной активацией протромбиназной активности и последующим каскадом реакций образования фибрина причем активация внутреннего механизма формирования протромбиназной активности также возникает при повреждении эндотелия и контакте крови с различными компонентами субэндотелия, в частности коллагеном. Поверхность коллагена и активированных тромбоцитов является высокоаффинной для ХII фактора Хагемана, вызывая его активацию и трансформацию в ХIIа фактор. Помимо этого активация ХII фактора может

46

Патогенез острого воспаления

осуществляться путем его ферментного расщепления калликреином, плазмином и другими протеазами.

Таким образом, существует два механизма активации ХII фактора: контактный с образованием ХIIа фактора и ферментный с образованием ХIIf, причем ХIIа оказывает большее активирующее воздействие на коагуляционный гемостаз, ХIIf - на калликреин - кининовую систему и фибринолиз. В целом ХII фактор является универсальным активатором всех плазменных протеолитических систем - свертывающей, калликреин - кининовой, фибринолитической и системы комплемента (Баркаган З.С., 1988)

Следует отметить выраженную прямую взаимосвязь активации калликреинкининовой системы в зоне альтерации и интенсивности тромбообразования, поскольку активированный в зоне воспаления калликреин (кининогеназа) усиливает активацию фактора ХII , превращая его в ХIIа.

Последний, в свою очередь, активирует ХI плазменный фактор свертывания крови с развитием последующего стереотипного каскада реакций, внутреннего механизма формирования протромбиназы: активацией IХ плазменного фактора свертывания крови (фактора Кристмаса),VIII фактора свертывания крови (антигемофильного глобулина А), а затем Х фактора Стюарта - Прауера или протромбиназы. В этом каскаде реакций, как и во внешнем механизме формирования протромбиназы, важная роль отводится ионам кальция.

Внешний механизм формирования протромбиназы стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбопластина (фактора III или комплекса фосфолипид - апопротеин III). Источником тканевого тромбопластина могут быть эндотелиальные клетки, гладкомышечные элементы сосудов и другие клеточные элементы, подвергшиеся альтерации. Тканевой тромбопластин образует комплекс с циркулирующим VII плазменным фактором, превращая его в VIIа фактор.

Эта реакция стимулируется следовыми количествами тромбина, факторов IХа, Ха, VIIа. Комплекс факторов VIIа - тканевой тромбопластин превращает неактивную протромбиназу в активную, т.е. Х фактор в Ха.

Как при внешнем, так и при внутреннем механизме свертывания, взаимодействие и активация факторов осуществляется на фосфолипидных микромембранах, играющих роль матриц, на которых фиксируются с помощью ионов кальция белковые факторы, реагируют друг с другом, меняя свою четвертичную и

47

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

третичную структуру. Роль таких матриц выполняют мембраны оболочек и гранул тромбоцитов, мембраны эритроцитов.

Фактор Ха в присутствии ионов кальция на фосфолипидной поверхности в присутствии ионов кальция связывается с фактором V, образуя активную протромбиназу. При этом заканчивается первая фаза свертывания крови - фаза формирования активной протромбиназы.

Далее следует вторая фаза коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза: трансформация протромбина в тромбин при участии активной протромбиназы.

В процессе протеолитического расщепления одноцепочечная молекула протромбина превращается в двухцепочечную молекулу (цепи А и В) -тромбина.

Третья фаза свертывания крови - трансформация фибриногена в фибрин под влиянием -тромбина.

Как известно, фибриноген - глобулярный гликопротеин с ММ около 340000, состоит из двух одинаковых субединиц. Каждая из субединиц состоит из 3-х цепей: ,, . Под влиянием тромбина вначале от молекулы фибриногена отщепляются пептиды А, при этом образуется дес-А-мономеры фибрина. Затем отщепляются пептиды В, что приводит к образованию дес-АВ или полных мономеров фибрина. Появление свободных пептидов А или В в крови служит признаком внутрисосудистого свертывания крови.

Фибрин-мономеры, имеющие трехнодулярную структуру, проходят этапы полимеризации с образованием димеров, из которых при продольном и поперечном связывании образуются протофибриллы фибрина, а затем волокна растворимого фибрина.

Под влиянием фактора ХIII, активируемого тромбином в присутствии ионов кальция, в фибрине образуются дополнительные дисульфидные связи, как между , так и -цепями, что делает фибрин нерастворимым (фибрин I).

При незначительном повреждении сосудистой стенки возможен альтернативный механизм активации тромбина и последующего тромбообразования, для которого характерна активация IХ плазменного фактора под влиянием комплекса тканевого тромбопластина и VIIа фактора. В свою очередь, IХа фактор комплексируется с VIIIа фактором присутствии ионов кальция с последующей активацией протромбиназы.

В случае развития альтернативного механизма активации протромбиназы образуются небольшие количества тромбина, недостаточные для активации

48

Патогенез острого воспаления

коагуляционного гемостаза, но обеспечивающие активацию тромбоцитарного звена системы гемостаза. Локальная инициация процессов тромбообразования в зоне воспаления далеко не всегда ведет к системной активации гемостаза и тромбообразованию в участках сосудистого русла, отдаленных от зоны альтерации.

Это обусловлено циркуляцией в системном кровотоке значительного количества антикоагулянтов.

К числу важнейших первичных антикоагулянтов крови относится антитромбин III, на долю которого приходится более 75% антикоагулянтной активности плазмы крови. Антитромбин III является белком -2-глобулиновой фракции крови, синтезируется печенью, является ингибитором тромбина,VIIа, IХа,ХIа, ХIIа плазменных факторов свертывания крови. Антитромбин IIIосновной плазменный кофактор гепарина. Снижение уровня антитромбина III ниже 70% от его нормы при ДВСсиндроме, осложняющем течение обширного длительного-текущего воспалительного процесса, вызывает тяжелое тромбофилическое состояние.

Дефицит антитромбина III формирует гепаринорезистентность. Однако последняя может быть обусловлена интенсивным синтезом белков острой фазы, свойственной воспалительной реакции, в частности, -1-кислого гликопротеина, способного связывать гепарин.

Другим антикоагулянтом крови, препятствующим развитию локального системного тромбообразования, является протеин С (К-зависимая серин-амидаза синтезируется гепатоцитами), обеспечивающий инактивацию основных неферментных факторов VIII и V. Процесс инактивации катализируется при участии тромбомодулина эндотелия сосудов и протеином S гепатогенного происхождения. Ингибиторами процессов свертывания крови являются 2-макроглобулин, подавляющий активность тромбина, калликреина, 2-антитропсин, липопротеины, способные ингибировать VIIа и Ха факторы свертывания крови.

Выраженной антикоагулянтной активностью обладают и вторичные продукты каскада протеолитических реакций, активирующихся в зоне воспаления, в частности, фибрин, продукты фибринолиза или деградации фибрина.

В случае развития системного воспалительного процесса аутоиммунной природы не исключена возможность образования патологических антикоагулянтов - антител чаще к VIII и V плазменным факторам свертывания крови.

49

Н. П. Чеснокова; Т. А. Невважай; А. В. Михайлов

Следует отметить, что формирование тромбоза сосудов в зоне воспаления является характерным признаком венозной гиперемии, имеет двойственную значимость: с одной стороны нарушаются процессы васкуляризации, оксигенации и трофики тканей, а с другой стороны, развитие тромбоза обеспечивает фиксацию патогенных факторов инфекционной природы в зоне их инокуляции, препятствует распространению инфекции.

Наряду с усилением процессов тромбообразования в зоне воспаления возникает и практически одновременная активация системы фибринолиза, обеспечивающая реваскуляризацию зоны альтерации.

Как известно, главным компонентом фибринолитической системы является плазмин, содержащийся в плазме крови в виде профермента - плазминогена.

Внутренняя активация фибринолиза в зоне альтерации возникает под влиянием тех же факторов, что и активация протромбиназы, т.е. комплексом ХIIа или ХIIf с калликреином и высокомолекулярным кининогеном.

Внешняя активация фибринолиза обеспечивается белковым активатором тканевого типа (Баркаган З.С.,1988), интенсивно синтезируемым эндотелием сосудов на фоне тромбоэмболии сосудов, избыточных концентраций вазоактивных соединений, накапливающихся в зоне альтерации. Мощные активаторы плазминогена содержатся в эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах.

Различают два типа активаторов плазминогена, синтезируемых в клетках различных органов и тканей: тканевого и урокиназного типа. Урокиназа в значительном количестве образуется в почках в юкстагломерулярном аппарате.

Обращает на себя внимание тот факт, что тканевой активатор плазминогена обладает более выраженным фибринолитическим действием в зоне тромба, чем в системном кровотоке, поскольку обладает большей аффинностью к фибрину, нежели к фибриногену. Тромболитическое действие активатора тканевого типа значительно возрастает в присутствии тромбоспондина.

К числу ингибиторов фибринолиза относятся антиплазмины: 2- антиплазмин,2- макроглобулин, CI эстеразный ингибитор, антитрипсин и другие.

Таким образом, в процессе развития воспалительной реакции происходит постоянное смещение свойственного норме динамического равновесия прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем, тромбоцитарного звена системы гемостаза с преобладанием прокоагулянтной активности на фазе

50