71. Эндогенный синтез высжих жирках кислот.

В органах и тканях человека синтезируются почти все необходимые жирные кислоты за исключением полиеновых (вжк). Исходным соединением Для синтеза (вжк) является ацетилКоА, который в клетках может образовываться из различных соединений Преимущественно используется ацетилКоА, образующийся при окислении моносахаридов. Одновременно используется ацетилКоА, который образуется при распаде углеродных скелетов аминокислот.

Синтез (вжк) может протекать в клетках, однако основная масса соединений этого класса синтезируется в печени и жировой ткани. Важнейшим субстратом, продукты метаболизма которого используются для синтеза липидов, является глюкоза. Наибольшей интенсивностью этот синтез идет в период всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте, когда концентрация глюкозы в крови повышена, т.e. если мы съели много сладкого и еще легли на правый бочок, то жирных кислот и триглицеридов естественно добавляется. АцетилКоА используемый при липогенезе образуется в основном в матриксе митохондрий. Синтез высших жирных кислот идет в цитозоле. Внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацетилКоА поэтому существует система (челночная) транспорта ацетильных остатков из матрикса митозхондрий в цитозоль.

Синтез пальметиновой кислоты.

Синтез (вжк) идет путем последовательного присоединения и строящейся молекуле жирной кислоты 2-х углеродных остатков. Однако в самом процессе сборки используется лишь I молекула ацетилКоА. Источником остальных 2-х углеродных фрагментов выступает 3-х углеродный малонилКоА.

МалонилКоА в свою очередь синтезируется путем энергозависимого карбоксилирования ацетилКоА. Катализирует эту реакцию биотин зависимая карбоксилаза (ацетилКоАкарбоксилаза)

Промежуточные продукты синтеза в цитозоле в свободном виде не появляются, а конечным продуктом синтеза является пальмитиновая кислота, в связи с чем ферментная система обеспечивающая этот синтез получила название -пальмитоилсинтетазы. (ПС). В клетках микроорганизмов эта система состоит из 6 ферментов и одного дополнительного белка, выполняющего роль акцептора, т.е. в клетках микроорганизмов пальмитоилситетаза представляет собой типичный метаболон.

Пальмитоилсинтетаза клеток животных и человека представляет собой белок состоящий из 2-х полипептидных цепей, а-цепь и B-цепь.

Обе полипептидные цепи имеют доменную структуру, причем на каждом га доменов имеется свой функциональный центр, который способен катализировать ту или иную промежуточную реакцию синтеза (вжк), кроме того один из доменов имеет центр связывания синтезируемой жирной кислоты. В целом мы имеем дело с типичным полифункциональным ферментом.

Каждый из обозначенными цифрами доменов, катализирует за счет наличия здесь активного центра определенную реакцию, выполняя ту или иную функцию

1-й домен - катализ кетоацилсинтетазной реакции.

2-Й домен - катализ трансацилазной реакции.

3-й - катализ еноилредуктазной реакции. . 4-домен - катализ дегидротазной реакции.

5-й домен - катализ кетоацияредуктазной реакции.

6-й домен - связывание синтезируемой жирной кислоты.

7-й домен- катализ отщепления пальмитиновой кислоты от пальмитоилсинтетаза.

61. Наследственные патологии углеводного обмена. Нарушения углеводного обмена достаточно многочисленны н разнообразны. Эти нарушения могут быть

первичными, в таком случае они обусловлены генетическим дефектом, вьгражпюгщгмся в нарушении синтеза того или иного фермента. Фермент может не синтезироваться вообще, может синтезироваться в недостаточном количестве кии он синтезируется с измененными каталитическими и регуляторными свойствами. В любой из этих случаев нарушается процессы углеводного обмена, что проявляется или в виде заболеваний или в виде наследственной предрасположенности к тому или иному заболеванию. Наследственные (или первичные) нарушения обмена углеводов.

К настоящему времени известны десятки наследственных заболеваний причинами которых является нарушение синтеза того или иного фермента углеводного обмена.

Непереносимость лактозы

У людей страдающих непереносимостью лактозы в кишечнике не синтезируется фермент - лактаза. Она обеспечивает в норме расщепление лактозы до глюкозы и галактозы. Дисахариды не способны всасываться поэтому поступившая с пищей лактоза остается в просвете кишечника где с удовольствием используется микрофлорой и разлагается ею, при этом образуется много различных продуктов микробного расшепления лактозы в том числе газообразные продукты: кислоты, альдегиды. Увеличение концентрации последних сопровождается повышением осмотического давления в кишечнике и жидкость из крови уходит в просвет кишечника, в следствии этого развивается понос, рвота, у детей дегидротация, одновременно развивается метеоризм, интоксикация Непереносимость лактозы может быть приобретенная, т.е. у взрослых нарушается синтез лактазы, хотя в детском возрасте таких нарушений не было. Трудности в усвоении лактозы встречается примерно у 20% взрослого населения Европы и примерно у 80% негров и индейцев. Для грудных детей это означает перевод на искусственное вскармливание смесями не содержащими лактозу.

Галактоземия

Значительно опасней для детей раннего возраста нарушение усвоение моносахарида галактозы. У таких людей повышено содержание галактозы в крови хотя этот моносахарид выделяется с мочой (галактотурия). Причиной ! развития заболевания является врожденное нарушение синтеза одного из ферментов обмена галактозы.

При Швейцарском варианте галактоземии у ребенка нарушен синтез галактокиназы в результате галактоза не усваивается и часть ее восстанавливается в токсичный для клеток б атомный спирт галактитол.

При Африканском варианте галактоземии у ребенка нарушен синтез фермента гексозо-1-фосфат уридилтрансфераза. В результате в клетках накапливается галактоза и галактоза-1-фосфат. Их накопление оказывает токсичное влияние на клетки. Африканский вариант значительно тяжелее . Считают это связано с накоплением галактоза-1 -фосфата который не может выходить за пределы клеток, а значит выбрасываться с мочой

При галактоземии признаки заболевания появляются уже через несколько дней после начала кормления; появляется тошнота, рвота, обезвоживание, желтушность, поражение почек. Для больных характерно задержка умственного и физического развития, раннее появление каторакты - помутнение хрусталика. Лечение: перевод на диету не содержанию галактозу. Своевременная диагностика галактоэемки позволяет спасти ребенка поскольку замечено, что фермент галактоза-1 -фосфат уркдилтрансфераза к годовалому возрасту начинается синтезироваться или же утилизацка галактозы идет по обходному пути. Гликогенные болезни.

Связаны с наследственными нарушениями метаболических путей синтеза или распада гликогена. Причем может \ наблюдаться избыточное накопление гликогена в клетках - гликогеноз, или отсутствие гликогена в клетках -агликогеноз.

При гликогенозах в результате отсутствия одного из ферментов участвующих в расщеплении гликогена, гликоген накапливается в клетках причем его избыточное накопление сопровождается нарушением функции клеток и тканей. В некоторых случаях дефектом является один из ферментов синтеза гликогена - фермент ветвления. В результате в клетках накапливается гликоген с аномальной структурой который расщепляется медленно и поэтому накапливается.

Гликогенозы могут быть локальные - в этом случае гликоген накапливается в каком-либо одном органе. Могут быть делиризованными - в этом случае во многих органах.

Известны более 10 гликогенозов. Например гликогеноз 5-го типа - болезнь Маркаргля.

Дефектным ферментом у больных является фосфорилаза мышц. Для этих больных характерна мышечная слабость, боли в мышцах при умеренно физической работе. Гликоген накапливается только в миоцитах.

При агликогенозах содержание гликогена в клетках снижено. Самый характерный признак это выраженное снижение содержания глюкозы в крови натощак. Постоянный недостаток глюкозы для питания мозга обычно приводит к задержки умственного развития. Такие больные погибают в детском возрасте, хотя в принципе частое кормление может значительно ослабить проявление этой болезни.