Причины гипербилирубинемии

Гипербилибирубинемии могут быть обусловлены:

1. Усилением гемолиза эритроцитов (гемолитическая желтуха).

2. Нарушением функции гепатоцитов (паренхиматозная желтуха).

3. Задержкой оттока желчи (механическая или обтурационная желтуха).

4. Аномалии билирубинового обмена:

а) врождённая гипербилирубинемия, обусловленная шунтированием синтеза гемма на обмен билирубина.

б) болезнь Жильбера, обусловленная частичной недостаточностью глюкуронилтрансферазы.

в) синдром Дубина-Джонсона, обусловлен нарушением транспорта из гематоцита билирубина в желчь, что приводит к увеличению «прямого» билирубина в крови (слайд №6).

Лабораторные признаки желтух

При гемолитической желтухе увеличение общего билирубина крови идёт в основном за счёт «непрямого» билирубина, поскольку способность печени к образованию глюкуронидов ограничена, содержание «прямого» билирубина в пределах нормальных величин. При гемолитических состояниях, вызванных различными причинами (сепсис, лучевая болезнь, переливание несовместимых групп крови, отравление фенилгидразином, сульфаниламидами, фосфором), количество освобождающегося из эритроцитов гемоглобина может доходить до 45 г в сутки (при норме 7-9 г), что значительно увеличивает продукцию билирубина. Поступление больших количеств билирубина в кишечник ведёт к усиленному образованию стеркобилиногена за сутки (кал тёмного цвета). В моче «непрямой» билирубин отсутствовал, так как он не в состоянии проходить через почечную мембрану (слайд №7).

При паренхиматозной желтухе отмечаются деструктивные дистрофические изменения в паренхиматозных клетках и инфильтративные

изменения в строме, что сопровождается потерей способности гепатоцитов «улавливать» из крови мезобилиноген, а «прямой» билирубин переводить из клетки в желчь против градиента концентрации. Это приводит к увеличению содержания общего и «прямого» билирубина (главным образом моноглюкуронида) в крови, последний наравне с мезобилиногеном (уробилиногеном) появляется в моче.

Механическая (обтурационная) желтуха при полном нарушении поступлении желчи в кишечник характеризуется исчезновением стеркобилиногена из мочи (моча светлая) и из кала (кал обесцвечен), гипербилирубинемией за счёт «прямого» билирубина (диглюкуронида), который выводится с мочой (слайд №7).

Таким образом, количественный и качественный анализ желчных пигментов в моче и крови представляет большой клинический интерес.

2. Синтез хромопротеинов

Синтез гемсодержащих хромопротеидов рассмотрим на примере гемоглобина. Учитывая, что белковая часть молекулы гемоглобина (глобин), как и остальные, синтезируется как все белки, в лекции подробно рассмотрим биосинтез его простетической группы, т.е. синтез тетрапиррольного соединения – гемма.

Биосинтез гема

Изучение биосинтеза гемма было начато исследованиями Д. Шемина, П. Ритенберга и др. в 1948 году с применением аминокислот, меченных изотопами N¹⁵ и С¹⁴. К настоящему времени выяснены основные пути образования порфиринов и протопорфиринов, являющихся непосредственными предшественниками гемма и хлорофилла.

Причём предшественником порфиринов является порфобилиноген. Он синтезируется из δ-аминолевуленовой кислоты, образующейся при конденсации сукцинил-КоА с глицином, с одновременным

декарбоксилированием. Фермент, катализирующий эту реакцию, ингибируется протогемином IX (слайд №8).

Пирольное кольцо (порфобилиноген) образуется из двух молекул δ-аминолевуленовой кислоты, далее 4 молекулы порфибилиногена конденсируютяс, давая молекулу уропорфириногена III. Конденсация протекает в несколько стадий: сначала из 4 молекул порфибилиногена при помощи уропорфириногенсинтетазы образуется линейный тетрапиррол с выделением ионов аммония. При действии косинтетазы происходит отщепление иона аммония, одна пиррольная группа изомеризуется, и циклы замыкаются с образованием уропорфириногена III. На следующей стадии происходит декарбоксилирование ацетатных групп боковых цепей с превращением их в метильные группы. Таким образом, образуется копропорфириноген III, который является субстратом для последовательных процессов окисления и декарбоксилирования (декарбоксилирование остатков пропионовой кислоты), приводящее к образованию этильных групп, дегидрирование метиленовых мостиков между пирролами с образованием метиновых групп (-СН-), дегидрирование этих групп в винильные группы. В результате этого образуется протопорфирин IX.

Согласно одним взглядам, железо включается в молекулу только после завершения синтеза протопорфирина реакцией, катализируемой феррохелатазой, согласно другим, включение происходит перед полным замыканием протопорфиринового цикла и также катализируется этим ферментом, локализованным в митохондриях. Протопорфирин IX является предшественником миоглобина, гемоглобина, цитохромов и хлорофилла, каталазы и пероксидазы (слайд №9).

Помимо основного пути синтеза из порфириногена протопорфирин IX в клетках могут синтезироваться в небольших количествах и другие пофирины (уропрофириноген 1, опропорфириноген 1, копропорфирин 1 и др.), но количество их может увеличиваться при некоторых патологических состояниях, обусловленных нарушением основного пути – синтеза гемма.

Локализация синтеза гема

Ферменты, участвующие в биосинтезе гемма, были выделены из печени, костного мозга, слизистой кишечника, ядросодержащих эритроцитов и почек. Образование порфириногена из δ-аминолевуленовой кислоты, ведущие к копропорфириногенезу, протекаю в цитоплазме. Синтез δ-аминолевуленовой кислоты так же, как и окисление и декарбоксилирование копропорфириногена и включение железа в молекулу, протекает в митохондриях (слайд №10).

Обмен порфиринов в норме

Во всех органах и тканях человека и животных обнаружены продукты синтеза порфиринов в незначительных количествах. До стадии образования протопорфирина IX биосинтез во всех клетках одинаков. Затем в различных клетках в зависимости от их специализации образуются различные производные, которые, соединяясь с белками, формируют функционально активные молекулы ферментов. Функция свободных порфиринов в клетке неизвестна. Можно лишь предположить, что свободные порфирины могут связывать ионы металлов, переносить их и участвовать в окислительно-восстановительных процессах в клетке.

При гибели и старении клеток порфирины и их предшественники попадают в плазму крови, где они связываются альбумином, гемопексином или α-липопротеидом и переносятся в печень или почки. В норме в плазме крови обнаруживается только копропорфирин (до 1мг/л), остальные порфирины отсутствуют или обнаруживают их «следы». Через почки выделяется аминолевуленовая кислота (до 2,5 мг/сут), порфобилиноген (от 0 до 40 мг/сут). Порфирины с 2-мя и 4-мя карбоксильными группами, протопорфирин экскретируются с желчью (слайд №11).