18. Биологически активные производные холестерина.

К производным холестерина относятся стероидные гормоны и жёлчные кислоты.

Холестерин, который находится в организме человека, подвержен окислению. Так он преобразуется во всевозможные стероидные соединения. Примерно 70% имеющегося в организме свободного холестерина уходит на это процесс. Желчные кислоты синтезируются в печени, а затем хранятся и концентрируются в желчном пузыре. При необходимости они направляются в тонкий кишечник. Самой значимой в организме является холевая кислота. Еще есть дезоксихолевая, хенодезоксихолевая и литохолевая. Некоторые из них присутствуют в желчи в виде солей. Эти производные холестерина являются основными компонентами желчи. В них растворяются диетические липиды. Кроме того и сами они являются конечными продуктами распада этого вещества.

Производными холестерина являются 5 основных классов стероидных гормонов: прогестины, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены. Эти гормоны являются мощными веществами, регулирующими основные функции в организме. Прогестерон и прогестаген подготавливает матку к имплантации яйцеклетки. Для нормального протекания беременности необходим прогестерон. Андрогены определяют вторичные мужские половые признаки, а эстрогены – женские. Глюкокортикоиды участвуют в образовании гликогена, подавляют воспалительные реакции. Минералокортикоиды воздействуют на почки, что приводит к увеличению потока крови и артериального давления.

Холестерин является предшественником витамина D, который играет важную роль в контроле метаболизма кальция и фосфора.

Вопрос 21 Биологическая роль вторичных мессенджеров при передаче гормонального сигнала

Общим фундаментальным механизмом, посредством которого реализуются биологические эффекты «вторичных» мессенджеров внутри клетки, является процесс фосфорилирования – дефосфорилирования белков при участии широкого разнообразия протеинкиназ, катализирующих транспорт концевой группы от АТФ на ОН-группы серина итреонина, а в ряде случаев – тирозина белков-мишеней. Процесс фосфорилирования представляет собой важнейшую посттрансляционную химическую модификацию белковых молекул, коренным образом изменяющую как их структуру, так и функции. В частности, он вызывает изменение структурных свойств (ассоциацию или диссоциациюсоставляющих субъединиц), активирование или ингибирование их каталитических свойств, в конечном итоге определяя скорость химических реакций и в целом функциональную активность клеток.

22. Стероидные гормоны. Механизм и бла бла бла

В отличие от пептидных, стероидные гормоны легко проникают через плазматическую мембрану клеток и взаимодействуют со своими рецепторами в цитоплазме и/или ядре клетки-мишени. Некоторые рецепторы стероидных гормонов — онкопротеины (например, erbA). Все рецепторы стероидных гормонов имеют ДНК-связывающий участок. Другими словами, рецепторы стероидных гормонов — факторы транскрипции. Конечный эффект взаимодействия стероидного гормона и его рецептора состоит в изменении спектра транскрибируемых генов. Таким образом, результат действия стероидных гормонов на клетку-мишень — индукция синтеза конкретных белков, что фундаментально изменяет метаболизм как клетки-мишени, так и множества других клеток организма. Синтезируемые под влиянием стероидных гормонов белки могут и сами быть гормонами или другими важными для функционирования клетки молекулами, например ферментами. После высвобождения из эндокринной клетки стероидные гормоны попадают в кровь, где около 95% гормонов связывается со специфическими транспортными белками (транскортинами, связывающими тестостерон белками, различными альбуминами и глобулинами). Рецепторы стероидных гормонов причисляют к обширной группе ядерных рецепторов, куда также относят рецепторы ретиноидов, витамина D3, трийодтиронина. После поступления в клетки-мишени молекулы стероидного гормона могут вызвать ответ только в том случае, если в клетке есть специфические внутриклеточные рецепторы для этого гормона. Так, эстрогеновые рецепторы обнаруживают в клетках-мишенях матки, молочной железы и мозга. Клетки волосяных фолликулов кожи лица и эректильная ткань полового члена содержат андрогеновые рецепторы. Глюкокортикоидные рецепторы обнаруживают практически во всех клетках. В клетке-мишени каждый из основных классов половых стероидных гормонов (андрогены, эстрогены, прогестины) индуцирует развитие цепи событий, которая включает (I) связывание стероида с его рецептором; (И) аллостерические конформационные изменения структуры рецептора, переводящие рецептор из неактивной формы в активную; (III) связывание стероид-рецепторного комплекса с регуляторными элементами ДНК; (IV) транскрипцию и синтез новых молекул м-РНК; (V) трансляцию м-РНК и синтез новых белков. При транскрипции РНК-полимераза II присоединяется к промотору — специфическому сайту молекулы ДНК, с которого начинается синтез полимера. РНК-полимераза II раскручивает участок двойной спирали ДНК, обнажая матрицу для комплементарного спаривания оснований. Когда РНК-полимераза встречает сигнал терминации транскрипции, синтез полимера прекращается. Большинство фармакологических и физиологических знаний о механизме действия стероидных гормонов было получено на основании исследований стероидных рецепторов. Эффективность действия стероидных гормонов зависит от аффинности рецептора для гормона или его фармакологического аналога, а также от эффективности аллостерически активированного комплекса гормон—рецептор в регуляции транскрипции.

23. механизм действия белковых гормонов….

Механизмы действия пептидных, белковых гормонов и катехоламинов. Лиганд. Молекулу гормона обычно называют первичным посредником регуляторного эффекта, или лигандом. Молекулы большинства гормонов связываются со специфическими для них рецепторами плазматических мембран клеток мишеней, образуя лиганд-рецепторный комплекс. Для пептидных, белковых гормонов и катехоламинов его образование является основным начальным звеном механизма действия и приводит к активации мембранных ферментов и образованию различных вторичных посредников гормонального регуляторного эффекта, реализующих свое действие в цитоплазме, органоидах и ядре клетки. Среди ферментов, активируемых лиганд-рецептор-ным комплексом, описаны: аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипа-зы С, D и А2, тирозинкиназы, фосфаттирозинфосфатазы, фосфоинозитид-3-ОН-киназа, серинтреонин-киназа, синтаза N0 и др. Вторичными посредниками, образующимися под влиянием этих мембранных ферментов, являются: 1) циклический аденозинмонофосфат (цАМФ); 2) циклический гуано зинмонофосфат (цГМФ); 3) инозитол-3-фосфат (ИФЗ); 4) диацилглицерол; 5) олиго (А) (2,5-олигоизоаденилат); 6) Са2+ {ионизированный кальций); 7) фосфатидная кислота; 8) циклическая аденозиндифосфатрибоза; 9) N0 (оксид азота). Многие гормоны, образуя лиганд-рецепторные комплексы, вызывают активацию одновременно нескольких мембранных ферментов и, соответственно, вторичных посредников. Значительная часть гормонов и биологически активных веществ взаимодействуют с семейством рецепторов, связанных с G-белками плазматической мембраны (андреналин, норадреналин, аденозин, ангиотензин, эндотелии и др.).

Вопрос №26

Биохимическая роль нуклеотидов в метаболизме

Нуклеотиды — фосфорные эфиры нуклеозидов, нуклеозидфосфаты. Свободные нуклеотиды, в частности АТФ, цАМФ, АДФ, играют важную роль в энергетических и информационных внутриклеточных процессах, а также являются составляющими частями нуклеиновых кислот и многих коферментов. Биохимическая роль нуклеотидов:

1. Универсальный источник энергии (АТФ и его аналоги).

2. Являются активаторами и переносчиками мономеров в клетке(УДФ-глюкоза)

3. Выступают в роли коферментов (ФАД, ФМН, НАД+, НАДФ+)

4. Циклические мононуклеотиды являются вторичными посредниками при действии гормонов и других сигналов(цАМФ, цГМФ).

5. Аллостерические регуляторы активности ферментов.

6. Являются мономерами в составе нуклеиновых кислот, связанные 3'-5'- фосфодиэфирными связями.

Вопрос №27

Отличия и сходства строения ДНК и РНК

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) — макромолекула (одна из трёх основных, две другие — РНК и белки), обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов. ДНК содержит информацию о структуре различных видов РНК и белков.

С химической точки зрения ДНК — это длинная полимерная молекула, состоящая из повторяющихся блоков — нуклеотидов. Каждый нуклеотид состоит из азотистого основания, сахара (дезоксирибозы) и фосфатной группы. Связи между нуклеотидами в цепи образуются за счёт дезоксирибозы и фосфатной группы (фосфодиэфирные связи). В подавляющем большинстве случаев (кроме некоторых вирусов, содержащих одноцепочечную ДНК) макромолекула ДНК состоит из двух цепей, ориентированных азотистыми основаниями друг к другу. Эта двухцепочечная молекула спирализована. В целом структура молекулы ДНК получила название «двойной спирали».

В ДНК встречается четыре вида азотистых оснований (аденин, гуанин, тимин и цитозин). Азотистые основания одной из цепей соединены с азотистыми основаниями другой цепи водородными связями согласно принципу комплементарности: аденин соединяется только с тимином, гуанин — только с цитозином. Последовательность нуклеотидов позволяет «кодировать» информацию о различных типах РНК, наиболее важными из которых являются информационные, или матричные (мРНК), рибосомальные (рРНК) и транспортные (тРНК). Все эти типы РНК синтезируются на матрице ДНК за счёт копирования последовательности ДНК в последовательность РНК, синтезируемой в процессе транскрипции, и принимают участие в биосинтезе белков (процессе трансляции). Помимо кодирующих последовательностей, ДНК клеток содержит последовательности, выполняющие регуляторные и структурные функции.

Рибонуклеиновая кислота́ (РНК) — одна из трёх основных макромолекул (две другие — ДНК и белки), которые содержатся в клетках всех живых организмов.

Так же, как ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), РНК состоит из длинной цепи, в которой каждое звено называется нуклеотидом. Каждый нуклеотид состоит из азотистого основания, сахара рибозы и фосфатной группы. Последовательность нуклеотидов позволяет РНК кодировать генетическую информацию. Все клеточные организмы используют РНК (мРНК) для программирования синтеза белков.

Нуклеотиды РНК состоят из сахара — рибозы, к которой в положении 1' присоединено одно из оснований: аденин, гуанин, цитозин или урацил. Фосфатная группа соединяет рибозы в цепочку, образуя связи с 3' атомом углерода одной рибозы и в 5' положении другой. Фосфатные группы при физиологическом рН отрицательно заряжены, поэтому РНК — полианион. РНК транскрибируется как полимер четырёх оснований (аденина (A), гуанина (G), урацила (U) и цитозина (C), но в «зрелой» РНК есть много модифицированных оснований и сахаров). Всего в РНК насчитывается около 100 разных видов модифицированных нуклеотидов.

Азотистые основания в составе РНК могут образовывать водородные связи между цитозином и гуанином, аденином и урацилом, а также между гуанином и урацилом. Однако возможны и другие взаимодействия, например, несколько аденинов могут образовывать петлю, или петля, состоящая из четырёх нуклеотидов, в которой есть пара оснований аденин — гуанин.

Важная структурная особенность РНК, отличающая её от ДНК — наличие гидроксильной группы в 2' положении рибозы, которая позволяет молекуле РНК существовать в А, а не В-конформации, наиболее часто наблюдаемой у ДНК. У А-формы глубокая и узкая большая бороздка и неглубокая и широкая малая бороздка. Второе последствие наличия 2' гидроксильной группы состоит в том, что конформационно пластичные, то есть не принимающие участие в образовании двойной спирали, участки молекулы РНК могут химически атаковать другие фосфатные связи и их расщеплять.

«Рабочая» форма одноцепочечной молекулы РНК, как и у белков, часто обладает третичной структурой. Третичная структура образуется на основе элементов вторичной структуры, образуемой с помощью водородных связей внутри одной молекулы. Различают несколько типов элементов вторичной структуры — стебель-петли, петли и псевдоузлы.

Между ДНК и РНК есть три основных отличия:

1. ДНК содержит сахар дезоксирибозу, РНК — рибозу, у которой есть дополнительная, по сравнению с дезоксирибозой, гидроксильная группа. Эта группа увеличивает вероятность гидролиза молекулы, то есть уменьшает стабильность молекулы РНК.

2. Нуклеотид, комплементарный аденину, в РНК не тимин, как в ДНК, а урацил — неметилированная форма тимина.

3. ДНК существует в форме двойной спирали, состоящей из двух отдельных молекул. Молекулы РНК, в среднем, гораздо короче и преимущественно одноцепочечные.

Структурный анализ биологически активных молекул РНК, включая тРНК, рРНК, мяРНК и другие молекулы, которые не кодируют белков, показал, что они состоят не из одной длинной спирали, а из многочисленных коротких спиралей, расположенных близко друг к другу и образующих нечто, похожее на третичную структуру белка. В результате этого РНК может катализировать химические реакции, например, пептидил-трансферазный центр рибосомы, участвующий в образовании пептидной связи белков, полностью состоит из РНК.